Contents
- 1 亮点
- 2 摘要
- 3 关键词
- 4 缩写
- 5 1. 引言
- 6 2. 方法
- 7 3. 结果
- 7.1 3.1. Boostrix 美国妊娠登记处收集的妊娠报告
- 7.1.1 表 1. 自 2005 年 5 月 3 日至 2019 年 8 月 2 日， Boostrix 美国妊娠登记处收到的来自自发和上市后监测来源的妊娠报告汇总。
- 7.1.2 3.1.1. 预期报告
- 7.1.3 图 2. 美国 Boostrix 妊娠登记处收到的已知妊娠结局的前瞻性报告的分布情况（按孕妇年龄划分），数据来源包括自发报告和上市后监测报告 。
- 7.1.4 表 2. Boostrix 美国妊娠登记处前瞻性报告的病例的已知妊娠结局，这些病例来自自发和上市后监测来源。
- 7.1.5 3.1.2. 回顾性报告
- 7.1.6 表 3. Boostrix 美国妊娠登记处回顾性报告的病例的已知妊娠结局，这些病例来自自发和上市后监测来源。
- 7.2 3.2. 从美国以外国家收到的怀孕报告
- 7.2.1 表 4. 自 Boostrix 和 Boostrix-IPV 上市许可以来，截至 2019 年 8 月 2 日，从美国以外的国家/地区的自发和上市后监测来源收到的妊娠暴露报告汇总。
- 7.2.2 图 3. 美国以外国家/地区自发和上市后监测来源收到的 Boostrix 和 Boostrix-IPV 暴露妊娠报告的地理分布， IPV，灭活脊髓灰质炎病毒。
- 7.2.3 3.2.1. Boostrix
- 7.2.4 表 5. 来自美国以外国家/地区的自发和上市后监测来源的关于 Boostrix 和 Boostrix-IPV 暴露的前瞻性和回顾性报告的已知妊娠结局。
- 7.2.5 3.2.2. Boostrix-IPV
- 7.1 3.1. Boostrix 美国妊娠登记处收集的妊娠报告
- 8 4. 讨论
- 9 5. 结论
Fourteen years of the Pregnancy Registry on maternal immunisation with a reduced-antigen-content tetanus-diphtheria-acellular pertussis (Tdap) vaccine
亮点
摘要
背景
方法
结果
结论
关键词
缩写
| 缩写 | 英文全称 | 中文翻译 |
| BD | birth defects | 出生缺陷 |
| CDC | Centers for Disease Control and Prevention | 疾病控制与预防中心 |
| EDD | estimated date of delivery | 预产期 |
| HCP | healthcare professional | 医疗保健专业人员 |
| LMP | last menstrual period | 末次月经 |
| MACDP | Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program | 亚特兰大城市出生缺陷项目 |
| Tdap | reduced-antigen-content tetanus-diphtheria-acellular pertussis | 减量抗原破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳疫苗 |
| Tdap-IPV | reduced-antigen-content tetanus-diphtheria-acellular pertussis-inactivated poliovirus | 减量抗原破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳 – 灭活脊髓灰质炎联合疫苗 |
| US | United States | 美国 |
1. 引言
百日咳是一种急性细菌性呼吸道疾病 ，可能导致并发症、住院甚至死亡，尤其是在两个月龄以下的婴儿中 [1] [2] [3] 。2011 年，免疫实践咨询委员会建议孕妇接种百日咳疫苗，以保护其婴儿，因为婴儿在接受初次疫苗接种前易感 [4] 。孕期免疫接种可通过胎盘抗体转移为新生儿提供被动免疫 ，并通过帮助预防母体感染来限制潜在的暴露风险 [5] [6] 。在美国，无论孕妇在孕前是否接种过疫苗，每次妊娠期间接种一剂低抗原含量破伤风-白喉-无细胞百日咳（Tdap）疫苗的最佳推荐时间为妊娠 27 至 36 周 [7] [8] 。 目前，全球超过 40 个国家建议孕妇接种 Tdap 疫苗，例如阿根廷、澳大利亚、奥地利、比利时、巴西、加拿大、以色列、意大利、墨西哥、新西兰、西班牙、瑞典、瑞士和英国 [9] 、 [10] 、 [11] 。研究表明，孕妇接种 Tdap 疫苗可使新生儿出生时产生高浓度的百日咳抗体 [12] 、 [13] ，并且在预防 3 个月以下婴儿患病方面非常有效（69-93%） [14] 、 [15] 、 [16] 、 [17] 、 [18] 。
作为强化药物警戒计划的一部分， 葛兰素史克 （GSK）于 2005 年在美国启动了百白破疫苗 Boostrix （ GSK ）的妊娠登记项目，该疫苗同时在美国获得批准。Boostrix 美国妊娠登记项目是一项前瞻性、自愿性观察项目，旨在收集来自美国的妊娠报告。该登记项目的目的是检测和描述在妊娠期间或预产期前 28 天内有意或无意接种 Boostrix 疫苗的女性的妊娠结局。本文分析了 Boostrix 美国妊娠登记项目 14 年来收集的数据。为确保数据的完整性，本文还评估了来自世界其他地区、在妊娠期间或妊娠前接种 Boostrix /Tdap 或 Boostrix -IPV（GSK）/Tdap-IPV 疫苗的女性的妊娠结局报告，这些报告已提交至 GSK 的全球安全数据库。
图 1. 简明语言摘要。
2. 方法
2.1 目标
2.2. 登记和后续跟进
Boostrix 美国妊娠登记库是葛兰素史克 （GSK）在美国获得监管部门批准后，为加强药物警戒而建立的 。因此，该登记库完全由 GSK 管理。本研究收集了 2005 年 5 月 3 日至 2019 年 8 月 2 日期间， Boostrix 美国妊娠登记库收到的所有来自自发和上市后监测来源的自愿妊娠报告。病例报告分为前瞻性报告（即报告时妊娠结局未知 ） 和回顾性报告（即报告时妊娠结局已知）。Boostrix 美国妊娠登记库主要关注前瞻性报告；然而，回顾性报告（其中一些已发表在文献 [19] 、 [20] 、 [21] 、 [22] 中）也被收集、分析，并在此与前瞻性报告分开呈现。在得知妊娠结局之前对正在进行的妊娠进行前瞻性报告，可以减少偏倚，并允许估计出生缺陷（BD）和其他不良妊娠结局的发生率。由于正常妊娠结局的报告率低于异常妊娠结局，因此正常妊娠结局的随访失访率可能更高，这可能会人为地提高异常妊娠结局的报告率。 另一方面，回顾性报告可能更倾向于报告罕见、严重和不良的妊娠结局，因此不太可能代表一般人群的情况。所以，将回顾性报告纳入不良妊娠结局发生率的估计是不合适的 [23] [24] ，这些结局需要单独进行描述。总结回顾性报告的目的是为了帮助发现已报告结局中可能存在的任何异常模式。
对于来自美国的前瞻性报告妊娠病例，通过电话访谈或登记表从报告者处获得的登记数据被收集到 Boostrix 美国妊娠登记库中。符合登记条件的妊娠报告需包含以下内容：(1) 证明在预估受孕日期前 28 天至妊娠结束期间使用过 Boostrix ；(2) 确认前瞻性报告；(3) 确认孕妇为美国居民；(4) 医疗保健专业人员 (HCP) 的身份信息；以及 (5) 孕妇的身份识别信息，以便确定妊娠结局。
在预产期（EDD）后两个月内，通过标准化问卷对预期病例进行随访，以确定妊娠结局。对于所有活产儿，在预产期后 6 个月和 12 个月进行额外随访，以确定是否存在在首次妊娠结局报告时未诊断出的出生缺陷（BDs）。此项随访仅在孕妇同意随访且可获得负责照护婴儿的医护人员联系方式的情况下进行。如果两次随访尝试后仍未获得最低限度的信息，或者报告的医护人员无法再联系到该妇女，则该妇女被视为失访。数据锁定点时仍在妊娠中的病例以及被视为失访的病例的报告也进行了汇总。
2.3 结果分类
2.4 分析
本文所有分析均为描述性分析。孕周根据末次月经日期（LMP）计算或通过超声检查估算。若末次月经日期未知或未报告，则根据超声检查结果计算预产期（EDD）减去 280 天。受孕日期估算为末次月经日期加 14 天。妊娠结局按暴露孕期三个阶段进行分层（第一孕期[0-13 周]、第二孕期[14-27 周]和第三孕期[≥28 周]），并额外分层为孕前暴露但妊娠期间未再次接种疫苗的情况。妊娠期间多次暴露（即多次接种含 Tdap 疫苗）的报告按最早暴露孕期三个阶段进行分类。若疫苗在受孕前后均接种，则按受孕后接种的剂量进行分类。对于未明确指出 Tdap 或 Tdap-IPV 疫苗品牌名称的病例报告，我们保守地将其纳入分析范围，并分别将其视为接触过 Boostrix 或 Boostrix-IPV 的妊娠报告。
仅根据美国的前瞻性报告估算了活产婴儿中 BD 的百分比，计算方法是将患有 BD 的婴儿数量除以患有和未患有明显 BD 的婴儿总数。
3. 结果
3.1. Boostrix 美国妊娠登记处收集的妊娠报告
表 1. 自 2005 年 5 月 3 日至 2019 年 8 月 2 日， Boostrix 美国妊娠登记处收到的来自自发和上市后监测来源的妊娠报告汇总。
| Boostrix | 全部的 | |||
|---|---|---|---|---|
| 预期 | 回顾 | |||
| 已收到 | 1455 | 62 | 1517 | |
| 正在进行中 | 17 | 0 | 17 | |
| 失访 | 1188 | 7 | 1195 | |
| 已知结果 | 250 | 55 | 305 | |
3.1.1. 预期报告
图 2. 美国 Boostrix 妊娠登记处收到的已知妊娠结局的前瞻性报告的分布情况（按孕妇年龄划分），数据来源包括自发报告和上市后监测报告 。
表 2. Boostrix 美国妊娠登记处前瞻性报告的病例的已知妊娠结局，这些病例来自自发和上市后监测来源。
| 结果 | 暴露时间 | 全部的 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 妊娠早期 | 妊娠中期 | 妊娠晚期 | 未知 | |||
| 活婴，无明显出生缺陷 | 16 | 26 | 192 | 10 | 244 | |
| 患有 BD 的活婴儿 | – | 2 | 1 | – | 3 | |
| 选择性终止妊娠，无明显出生缺陷 | – | – | – | – | – | |
| 选择性终止妊娠（BD） | – | – | – | – | – | |
| 自然流产，无明显性交史 | 3 | – | NA | – | 3 | |
| BD 引起的自然流产 | – | – | NA | – | – | |
| 无明显分娩记录的死产 | – | – | – | – | – | |
| 死产伴 BD | – | – | – | – | – | |
| 全部的 | 19 | 28 | 193 | 10 | 250 | |
3.1.2. 回顾性报告
表 3. Boostrix 美国妊娠登记处回顾性报告的病例的已知妊娠结局，这些病例来自自发和上市后监测来源。
| 结果 | 暴露时间 | 合计 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 妊娠早期 | 妊娠中期 | 妊娠晚期 | 未知 | |||
| 活婴，无明显出生缺陷 | 2 | 7 | 10 | 14 | 33 | |
| 患有 BD 的活婴儿 | 5 | 1 | 4 | 6 | 16 | |
| 选择性终止妊娠，无明显出生缺陷 | – | – | – | – | – | |
| 选择性终止妊娠（BD） | – | – | – | – | – | |
| 自然流产，无明显性交史 | 1 | – | NA | – | 1 | |
| BD 引起的自然流产 | – | – | NA | – | – | |
| 无明显分娩记录的死产 | 1 | 1 | 2 | – | 4 | |
| 死产伴 BD | – | – | 1 | – | 1 | |
| 全部的 | 9 | 9 | 17 | 20 | 55 | |
3.2. 从美国以外国家收到的怀孕报告
表 4. 自 Boostrix 和 Boostrix-IPV 上市许可以来，截至 2019 年 8 月 2 日，从美国以外的国家/地区的自发和上市后监测来源收到的妊娠暴露报告汇总。
| Boostrix | Boostrix-IPV | 全部的 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 预期 | 回顾 | 全部的 | 预期 | 回顾 | 全部的 | ||||
| 已收到 | 473 | 533 | 1006 | 276 | 39 | 315 | 1321 | ||
| 正在进行中 | 15 | 0 | 15 | 11 | 0 | 11 | 26 | ||
| 失访 | 369 | 16 | 385 | 191 | 5 | 196 | 581 | ||
| 已知结果 | 89 | 517 | 606 | 74 | 34 | 108 | 714 | ||
| IPV，灭活脊髓灰质炎病毒。 | |||||||||
图 3. 美国以外国家/地区自发和上市后监测来源收到的 Boostrix 和 Boostrix-IPV 暴露妊娠报告的地理分布， IPV，灭活脊髓灰质炎病毒。
3.2.1. Boostrix
3.2.1.1. 前瞻性报告
表 5. 来自美国以外国家/地区的自发和上市后监测来源的关于 Boostrix 和 Boostrix-IPV 暴露的前瞻性和回顾性报告的已知妊娠结局。
| Boostrix | Boostrix-IPV | 全部的 | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 预期 | 回顾 | 全部的 | 预期 | 回顾 | 全部的 | ||||
| 活婴，无明显出生缺陷 | 84 | 480 | 564 | 65 | 23 | 88 | 652 | ||
| 患有 BD 的活婴儿 | 1 | 17 | 18 | 2 | 1 | 3 | 21 | ||
| 选择性终止妊娠，无明显出生缺陷 | – | – | – | 3 | – | 3 | 3 | ||
| 选择性终止妊娠（BD） | – | – | – | – | – | – | – | ||
| 自然流产，无明显性交史 | 2 | 3 | 5 | 4 | 2 | 6 | 11 | ||
| BD 引起的自然流产 | – | – | – | – | – | – | – | ||
| 无明显分娩记录的死产 | 2 | 15 | 17 | – | 8 | 8 | 25 | ||
| 死产伴 BD | – | 2 | 2 | – | – | – | 2 | ||
| 全部的 | 89 | 517 | 606 | 74 | 34 | 108 | 714 | ||
3.2.1.2. 回顾性报告
3.2.2. Boostrix-IPV
3.2.2.1. 前瞻性报告
共有 74 例妊娠结局已知的预期性报告（ 表 4 ），其中 65 例妊娠分娩出无明显结构缺陷的活婴，2 例分娩出有结构缺陷的活婴，3 例选择性终止妊娠且无明显结构缺陷，4 例自然流产且无明显结构缺陷（ 表 5 ）。报告的结构缺陷包括 1 例主要结构缺陷和 1 例次要结构缺陷（ 补充表 2 ）。
接触 Boostrix-IPV 的情况包括：怀孕前（n = 6）、怀孕第一孕期（n = 40）、第二孕期（n = 9）、第三孕期（n = 16）或怀孕第三孕期（n = 3）。
3.2.2.2. 回顾性报告
4. 讨论
这项探索性研究在美国进行，旨在评估孕妇在怀孕期间或在预计受孕日期前 28 天内接种 Boostrix 疫苗后的妊娠结局和出生日期。
2005 年 5 月 3 日至 2019 年 8 月 2 日期间， Boostrix 美国妊娠登记处共收到 1517 例妊娠报告（1455 例前瞻性报告和 62 例回顾性报告），这些报告来自自发性妊娠和上市后监测。在前瞻性报告中，250 例已知妊娠结局。大多数孕妇（77.2%） 在妊娠晚期接触了 Boostrix ，这符合美国疾病控制与预防中心（CDC）的建议 [7] 。最常见的妊娠结局是无明显出生缺陷的活婴（n = 244；97.6%），与美国人群的总体观察率（15-20%） [27] 相比，自然流产率较低（n = 3；1.2%）。然而，需要注意的是，由于 Boostrix 美国妊娠登记处报告的妊娠大多发生在妊娠晚期，因此计算出的总体自然流产率不能与一般人群的报告率进行比较 。此外，妊娠早期发生的流产可能未被识别和/或报告。在 Boostrix 美国妊娠登记处收到的前瞻性病例中，未报告死产。报告了 3 例（1.2%）胎儿畸形，但均未被归类为重大结构缺陷。胎儿畸形似乎并非局限于单一器官。 这些结果与一般新生儿人群中报告的 BD 背景发生率一致，其中 14-40% 的正常新生儿出现轻微异常和发育变异 [28] ，约 3% 的新生儿出现出生时明显的严重异常 [29] ， [30] 。
从美国回顾性报告以及美国以外国家的前瞻性和回顾性报告中获得的有关 Boostrix /Tdap 和 Boostrix-IPV /Tdap-IPV 暴露情况的结果，与从 Boostrix 美国妊娠登记处前瞻性报告分析中观察到的结果基本一致。
总的来说，我们的结果与文献一致；与未接种疫苗的孕妇相比，已发表的数据并未表明在妊娠期间接种无细胞百日咳疫苗会增加不良妊娠结局（如自发性流产、死产或早产 ）的风险，或增加与婴儿妊娠相关的不良事件 [5] 、 [6] 、 [12] 、 [13] 、 [19] 、 [31] 、 [32] 、 [33] 、 [34] 、 [35] 、 [36] 、 [37] 、 [38] 、 [39] 、 [40] 。
妊娠登记存在固有的局限性。样本量不足以及无法涵盖所有暴露妊娠，限制了我们得出关于孕妇接种 Boostrix 疫苗风险或胎儿宫内暴露于 Boostrix 疫苗风险的可靠且明确的结论。Boostrix 美国妊娠登记中收集的大多数妊娠报告均失访（ 表 1 ）。考虑到异常妊娠结局的报告频率高于正常妊娠结局，正常妊娠结局的失访病例可能更多，这可能会人为地夸大异常妊娠结局的比例。如果存在这种偏差，目前尚不清楚这些结局会对 Boostrix 美国妊娠登记中观察到的妊娠结局率产生何种影响。此外，该登记并未用于收集对照组数据，因此应谨慎使用已发表文章中报道的生物制剂不良事件发生率，因为不同研究在病例定义、人群抽样和确定方法方面存在差异。为了帮助发现 Boostrix 美国妊娠登记处前瞻性报告的妊娠结局中可能存在的异常模式，我们也评估了回顾性报告的结局，其中一些报告来自文献资料。然而，回顾性报告可能存在偏倚，倾向于报告更罕见、更严重和更不良的结局 ，因此不太可能代表一般人群的情况。
5. 结论
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