Pregnancy Outcomes After Antepartum Tetanus, Diphtheria, and Acellular Pertussis Vaccination
百日咳是一种传染性极强且可能致命的疫苗可预防疾病，尽管美国儿童免疫接种率很高，但百日咳仍再次出现。6 个月以下的婴儿患病、住院和死亡的风险最高，占美国所有百日咳相关死亡病例的 90%以上。 1 2、4 和 6 个月龄时，婴儿因年龄太小而无法接种白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳（DTaP）疫苗，只能依靠母体被动抗体来抵御百日咳。然而，孕妇分娩时体内的百日咳抗体浓度极低，无法传递给新生儿。 2–4
为了保护婴幼儿，美国疾病控制与预防中心免疫实践咨询委员会 (ACIP) 于 2008 年首次建议产后妇女和婴儿密切接触者接种破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳 (Tdap) 疫苗 5–7 ，随后于 2011 年建议既往未接种过 Tdap 疫苗的孕妇接种 8 ，并于 2012 年建议所有孕妇在每次妊娠期间接种，无论其既往 Tdap 疫苗接种史如何。 9
在 ACIP 建议为孕妇接种 Tdap 疫苗之前启动的这项 1-2 期研究中，我们评估了在妊娠晚期给妇女接种 Tdap 疫苗的安全性和免疫原性，并测量了母体百日咳抗体通过胎盘转移到新生儿的情况、这些抗体在出生后头 2 个月的持续时间以及它们对婴儿对 DTaP 疫苗免疫反应的潜在影响。
方法
研究设计
这是一项在美国国立卫生研究院疫苗治疗评估中心（NIH VTEC）的三个研究中心（休斯顿、达勒姆和西雅图）开展的 1/2 期随机、双盲、安慰剂对照临床试验，时间从 2008 年 10 月至 2012 年 5 月。研究对象为 18 至 45 岁、健康且产科并发症风险低的孕妇，她们来自学术机构和私人妇产科诊所。符合以下条件的孕妇被邀请参与研究：无基础慢性疾病、单胎妊娠、产前评估预测妊娠过程顺利（孕早期或孕中期筛查结果正常）、孕 18 至 22 周时进行了详细的胎儿解剖超声检查。既往两年内接种过 Tdap 疫苗或任何含破伤风成分疫苗的孕妇被排除在外（完整的纳入/排除标准见补充材料中的电子附录）。根据申办方的要求，记录参与者自行定义的种族和民族信息。在获得书面知情同意后，符合条件的孕妇按 2:1 的比例随机分组，分别在妊娠 30 至 32 周接受 Tdap 疫苗或生理盐水安慰剂注射。妊娠期间接受生理盐水注射的妇女在产后出院前接受 Tdap 疫苗注射，而妊娠期间接受 Tdap 疫苗注射的妇女在产后接受生理盐水注射（交叉疫苗接种以确保研究人员和参与者的盲法）。
随机分组按研究中心分层，采用随机区组大小。每位参与者均被分配一个唯一的治疗编号，该编号与其治疗分配相对应。只有未设盲的疫苗接种者才能获知治疗分配情况。一组年龄匹配的健康非妊娠女性作为对照组，也接受了 Tdap 疫苗（开放标签）。这些非妊娠女性志愿者均来自各研究中心的社区，并在入组前签署了书面知情同意书。妊娠女性的访视时间为产前疫苗接种当日、接种后 4 周、分娩时以及产后 2 个月和 4 个月；非妊娠女性的访视时间为入组时、Tdap 疫苗接种后 4 周和 6 个月；婴儿的访视时间为出生时以及 2 个月、7 个月和 13 个月龄。该研究方案已获得各研究中心机构审查委员会和伦理委员会的批准。
研究疫苗
获批的 Tdap 疫苗（Adacel，赛诺菲巴斯德）以 0.5 mL 肌注剂的形式给药，该疫苗含有 5 Lf 破伤风类毒素、2 Lf 白喉类毒素、2.5 µg 脱毒百日咳毒素、5 µg 丝状血凝素、3 µg 百日咳杆菌素和 5 µg 2 型和 3 型菌毛，溶于吸附于磷酸铝上的无菌液体悬浮液中，装于单剂量小瓶中。生理盐水对照组（Hospira 公司）含有 2 mL 0.9%注射用氯化钠溶液。每瓶疫苗用于单次肌注 0.5 mL。婴儿在 2、4、6 和 12 个月大时，由儿科医生接种了含有与 Adacel 相同抗原（但数量不同）的 DTaP 疫苗（Pentacel，赛诺菲巴斯德），以及灭活脊髓灰质炎病毒和 b 型流感嗜血杆菌结合物（破伤风类毒素结合物）。
安全评估
安全性评估是主要终点。所有女性在每次注射后均接受 30 分钟的注射部位和全身反应观察，并填写为期 7 天的症状日记。在每次研究访视时，均记录孕妇从产前疫苗接种当天至产后 4 个月的不良事件和严重不良事件，非孕妇在接种百白破疫苗后 6 个月的不良事件和严重不良事件，以及婴儿从出生至约 13 个月龄的不良事件和严重不良事件。研究者根据事件发生的时间、生物学合理性以及对每起事件的其他病因的识别，判断不良事件是否归因于疫苗接种。通过查阅分娩记录，记录母亲和婴儿分娩时的妊娠结局。在婴儿 2、7 和 13 月龄的每次随访中，均评估其生长发育情况（体重、身长和额枕周长），并在最后一次随访时使用贝利婴幼儿发展量表第三版筛查测试（PsychCorp）评估其发育情况。在每次随访中，均记录母亲和婴儿是否出现持续超过 2 周的咳嗽症状，以此评估百日咳感染情况。
免疫原性评估
免疫原性评估为次要终点。分别于孕妇接种 Tdap 疫苗或安慰剂产前免疫前及接种后 4 周、分娩时以及产后接种 Tdap 疫苗或安慰剂后 2 个月采集血样；于婴儿出生时（脐带血）、约 2 月龄（接种第一剂 DTaP 疫苗前）、7 月龄（接种第三剂 DTaP 疫苗后 4 周）和 13 月龄（接种第四剂 DTaP 疫苗后 4 周）采集血样。非孕妇的血样采集于接种 Tdap 疫苗前及接种后 4 周。
抗体检测
血清抗体检测由位于宾夕法尼亚州斯威夫特沃特的赛诺菲巴斯德公司以盲法进行。采用百日咳 IgG 酶联免疫吸附试验（ELISA）定量检测百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳杆菌素以及 2 型和 3 型菌毛的抗体浓度，结果以 ELISA 单位/毫升（EU/mL）表示。 10 丝状血凝素的定量下限（LLOQ）为 3 EU/mL，百日咳毒素、百日咳杆菌素以及 2 型和 3 型菌毛的定量下限为 4 EU/mL。采用世界卫生组织破伤风免疫球蛋白国际标准品（人，批号 TE3）通过 IgG ELISA 检测破伤风类毒素抗体。该检测的定量下限为 0.01 国际单位/毫升（IU/mL）。采用世界卫生组织参考血清，通过检测受试血清保护 Vero 细胞免受白喉毒素攻击的能力来评估抗白喉抗体反应。检测下限为 0.005 IU/mL。
统计分析
这项 1/2 期探索性研究并未针对任何特定假设进行统计效能检验。主要终点（安全性）指标包括每次注射后 0 至 7 天内记录的注射部位和全身反应发生率、疫苗相关不良事件和严重不良事件的发生率、通过监测持续超过 2 周的咳嗽报告来评估百日咳发病率、婴儿生长发育指标以及婴儿贝利婴幼儿发展量表第三版（Bayley III）发育筛查。次要终点（免疫原性）指标包括针对疫苗抗原（百日咳毒素、百日咳杆菌素、丝状血凝素、2 型和 3 型菌毛、破伤风类毒素和白喉类毒素）的 IgG 抗体浓度。
安全性结局指标采用频数、比例和双侧精确 95%置信区间（CI）进行描述。所有至少接受过 1 次注射的受试者均纳入安全性总结。计算每个时间点和研究组的百日咳抗体几何平均浓度（GMC）及其 95% CI。评估分娩时抗体的胎盘转移（脐血 GMC 与母体 GMC 的比值）和婴儿体内抗体衰减（2 月龄 GMC 与脐血 GMC 的比值）。采用 Spearman 等级相关分析来检测浓度之间单调递增或递减的相关性，并避免异常值的影响。将接种 3 剂 DTaP 疫苗后百日咳抗体的 GMC 与婴儿脐血水平进行相关性分析。计算 GMC 和胎盘转移时，低于定量下限（LLOQ）的结果赋值为 LLOQ 的一半。计算了破伤风和白喉抗体浓度为 0.1 IU/mL 或更高以及 1.0 IU/mL 或更高的参与者比例及其 95% 置信区间。
免疫原性的主要分析纳入了接受两次注射（一次疫苗和一次生理盐水安慰剂）并提供接种前后血样进行检测且结果有效的受试者。一名母亲和四名婴儿因以下原因被排除在免疫原性分析之外：婴儿免疫接种过程中出现错误（3名婴儿）、分娩血样缺失（1名婴儿）以及一名母亲产后接种疫苗的时间晚了两个多月。
采用双侧 Fisher 精确检验（两两比较）和 Freeman-Halton 扩展检验（三两比较）比较频率。采用双侧 t 检验比较组间 GMC 值。统计学显著性水平α设为 0.05。未对缺失数据进行插补。
使用 SAS 9.3 版（SAS Institute Inc）和 R 2.15.2 版（2012-10-26）（R 统计计算项目， http://www.r-project.org/ ）进行分析。
结果
本研究纳入了 48 名健康孕妇及其婴儿和 32 名健康非孕妇。33 名孕妇在孕期接种了百白破疫苗，15 名孕妇接种了安慰剂（ 图 ）。从百白破疫苗接种到分娩的平均间隔时间为 52.1 天（标准差，10.5 [95% 置信区间，48.4-55.8]），中位数为 54 天（范围，32-68 天）。研究参与者的基本人口统计学和临床特征见表 1 。
图. 联合流程图
Tdap 表示破伤风类毒素、减量白喉类毒素和无细胞百日咳毒素。
a 未满足超过 1 项资格标准的参与者，按其满足的第一项标准进行分类。
b 接种了药房提供的疫苗，而非研究用疫苗；已纳入分析。
表1. 研究参与者的基本人口统计学和临床特征
| 特征 | 女性受试者 | ||
| 妊娠状态 | 妊娠期 产前接种 Tdap / 产后安慰剂 （n=33） | 非妊娠期 产前安慰剂 / 产后接种 Tdap （n=15） | 非妊娠期 单纯接种 Tdap （n=32） |
| 族裔，例数（%） | |||
| 非西班牙裔 | 23（69.7） | 12（80.0） | 18（56.3） |
| 西班牙裔 | 10（30.3） | 3（20.0） | 14（43.8） |
| 种族，例数（%） | |||
| 亚裔 | 5（15.2） | 1（6.7） | 0 |
| 黑人 / 非裔美国人 | 12（36.4） | 7（46.7） | 7（21.9） |
| 白人 | 13（39.4） | 7（46.7） | 21（65.6） |
| 多种族 | 1（3.0） | 0 | 1（3.1） |
| 其他 / 未知 | 2（6.1） | 0 | 3（9.4） |
| 年龄，岁 | |||
| 平均值（标准差） | 28.1（6.7） | 27.8（6.7） | 28.9（6.0） |
| 中位数（范围） | 30.5（18~43） | 27.0（18~38） | 28.5（20~40） |
| 产次 | |||
| 平均值（标准差） | 1.9（1.1） | 1.8（0.8） | 未统计 |
| 中位数（范围） | 2（0~5） | 2（0~3） | — |
| 分娩方式，例数（%） | 未统计 | ||
| 顺产 | 24（72.7） | 6（40.0） | — |
| 剖宫产 | 9（27.3） | 9（60.0） | — |
| 分娩孕周，例数（%） | 未统计 | ||
| ≥37 周 | 30（90.9） | 14（93.3） | — |
| ＜37 周ᵃ | 3（9.1） | 1（6.7） | — |
| 新生儿出生体重，千克 | |||
| 平均值（标准差） | 3.2（0.5） | 3.5（0.7） | 未统计 |
| 中位数（范围） | 3.2（2~4） | 3.3（2~4） | — |
| 新生儿 1 分钟、5 分钟阿氏评分 | |||
| 平均值（标准差） | 8（1.4）、8.9（0.2） | 7.9（1.1）、8.9（0.4） | 未统计 |
| 中位数（范围） | 8（1\9）、9（8\9） | 8（5\9）、9（8\9） | — |
| 新生儿初次体检，例数（%） | 未统计 | ||
| 正常 | 30（90.9） | 12（80.0） | — |
| 异常 | 3（9.1）ᵇ | 3 例ᶜ | — |
| 先天畸形，例数（%） | 1 例ᵈ | 2（13.3）ᵉ | 未统计 |
| 新生儿并发症，例数（%） | 4（12.1）ᶠ | 5（33.3）ᵍ | 未统计 |
安全
接种百白破疫苗后，各组受试者报告注射部位反应的比例无显著差异：孕妇组为 78.8%（95% CI，61.1%-91.0%），产后妇女组为 80.0%（95% CI，51.9%-95.7%），非孕妇组为 78.1%（95% CI，60.0%-90.7%）（ P < 0.99）（ 表 2 ）。安慰剂组孕妇（20.0% [95% CI，4.3%-48.1%]）和产后妇女（18.2% [95% CI，7.0%-35.5%]）报告注射部位反应的比例均较低。接种百白破疫苗后最常见的症状是注射部位疼痛，孕妇、产后妇女和非孕妇的发生率分别为 75.8%（95% CI，57.7%-88.9%）、73.3%（95% CI，44.9%-92.2%）和 78.1%（95% CI，60.0%-90.7%）（ P ≥ .35）；肿胀和红斑则不常见。大多数症状较轻，并在 72 小时内消退（见补充材料中的 eTable 1）。
表 2. 按研究组划分的 Tdap 疫苗或生理盐水安慰剂给药后出现注射部位和全身反应的受试者比例
| 女性，例数（%）[95% 置信区间] | ||||
| 不良反应类型 | 产前 Tdap / 产后安慰剂 (n=33) | 产前安慰剂 / 产后 Tdap (n=15) | 未妊娠女性 （单独 Tdap，n=32） | P值 |
| 接种部位反应 | ||||
| 疼痛 | 25 (75.8)[57.7-88.9] | 2 (13.3)[1.7-40.5] | 25 (78.1)[60.0-90.7] | .94 |
| 红斑 / 发红 | 3 (9.1)[1.9-24.3] | 1 (6.7)[0.2-31.9] | 2 (6.3)[0.8-20.8] | .84 |
| 硬结 / 肿胀 | 3 (9.1)[1.9-24.3] | 0 [0.0-21.8] | 1 (3.1)[0.1-16.2] | .36 |
| 任意接种部位症状 | 26 (78.8)[61.1-91.0] | 3 (20.0)[4.3-48.1] | 25 (78.1)[60.0-90.7] | >.99 |
| 全身反应 | ||||
| 发热（口温≥38℃） | 1 (3.0)[0.1-15.8] | 0 [0.0-21.8] | 3 (9.4)[2.0-25.0] | .044 |
| 头痛 | 11 (33.3)[18.0-51.8] | 3 (20.0)[4.3-48.1] | 11 (34.4)[18.6-53.2] | .65 |
| 乏力不适 | 4 (12.1)[3.4-28.2] | 2 (13.3)[1.7-40.5] | 6 (18.8)[7.2-36.4] | .73 |
| 肌痛 | 5 (15.2)[5.1-31.9] | 0 [0.0-21.8] | 6 (18.8)[7.2-36.4] | .86 |
| 任意全身症状 | 12 (36.4)[20.4-54.9] | 3 (20.0)[4.3-48.1] | 17 (53.1)[34.7-70.9] | .055 |
| 任意不良反应 | 26 (78.8)[61.1-91.0] | 5 (33.3)[11.8-61.6] | 27 (84.4)[67.2-94.7] | .53 |
妊娠期接种疫苗的女性中，出现任何全身症状的比例为 36.4%（95% CI，20.4%-54.9%）；产后接种百白破疫苗的女性中，该比例为 73.3%（95% CI，44.9%-92.2%）；非妊娠女性中，该比例为 53.1%（95% CI，34.7%-70.9%）（ P = .055）（ 表 2 ）。三组人群中头痛、肌痛和不适的发生率无显著差异（ P ≥ .35），其中头痛的发生率高于肌痛和不适。接种 Tdap 疫苗后发热的发生率在三组人群中存在显著差异，孕妇（3.0% [95% CI, 0.1%-15.8%]）和非孕妇（9.4% [95% CI, 2.0%-25.0%]）的发热发生率均低于产后妇女（26.7% [95% CI, 7.8%-55.1%]）（ P = .04）。然而，产后接种 Tdap 疫苗的妇女发热发生率（26.7% [95% CI, 7.8%-55.1%]）与产后安慰剂组（15.2% [95% CI, 5.1%-31.9%]）无显著差异（ P = .43）。此外，孕期接种 Tdap 疫苗的妇女与非孕妇的发热发生率也无显著差异（ P = .36）。大多数全身症状较轻且可自行缓解（见补充材料中的 eTable 1）。
共有 22 名参与者报告了严重不良事件，其中包括 7 名（21.2% [95% CI，8.9%-38.9%]）孕期接种 Tdap 疫苗的女性及其 6 名（18.1% [95% CI，7.0%-35.5%]）婴儿；2 名（13.3% [95% CI，1.7%-40.5%]）产后接种 Tdap 疫苗的女性及其 6 名（40% [95% CI，16.3%-67.7%]）婴儿；以及 1 名（3.1% [95% CI，0.1%-16.2%]）非孕期女性（ 表 3 ）。所有不良事件均被认为与 Tdap 疫苗无关。妊娠期接种 Tdap 疫苗的女性中，63.6%（95% CI，45.1%-79.6%）出现非严重不良事件；产后接种 Tdap 疫苗的女性中，73.3%（95% CI，45.0%-92.2%）出现非严重不良事件；非妊娠女性中，28.1%（95% CI，13.7%-46.7%）出现非严重不良事件。此外，产前接种 Tdap 疫苗的女性所生婴儿中，84.8%（95% CI，68.1%-94.9%）出现非严重不良事件；产后接种 Tdap 疫苗的女性所生婴儿中，93.3%（95% CI，68.1%-99.8%）出现非严重不良事件。所有不良事件均已消退，无后遗症。
表 3. 接受 Tdap 疫苗的研究参与者中发生的严重不良事件，按研究组和严重程度分类
| 指标 | 产前妊娠女性（n=33） | 产前妊娠女性子代婴儿（n=33） | 产后妊娠女性（n=15） | 产后妊娠女性子代婴儿（n=15） | 非妊娠女性（n=32） |
| 严重不良事件发生例数，例（%）[95% 置信区间] | 7（21.2）[8.9~38.9] | 6（18.2）[7.0~35.5] | 2（13.3）[1.7~40.5] | 6（40.0）[16.3~67.7] | 1（3.1）[＜0.1~16.2] |
| 严重不良事件总次数 | 7 | 7 | 2 | 10 | 1 |
| 按严重程度划分事件例数 | |||||
| 轻度 | 0 | 0 | 0 | 2 | 0 |
| 中度 | 3 | 2 | 1 | 5 | 0 |
| 重度 | 3 | 5 | 1 | 0 | 1 |
| 危及生命 | 1 | 0 | 0 | 3 | 0 |
| 按严重程度划分事件详情 | |||||
| 轻度 | — | — | — | 房间隔及室间隔缺损双室肥厚型心肌病 | — |
| 中度 | 接种疫苗后 48 天高血压接种疫苗后 33 天早产宫缩剖宫产术后伤口血肿 | 需住院治疗的胃肠炎出生时呼吸窘迫 | 安慰剂注射后 44 天呕吐并需住院治疗 | 需住院治疗的毛细支气管炎呼吸窘迫 / 呼吸急促贫血低血糖胃食管反流致喂养困难 | — |
| 重度 | 接种疫苗后 30 天妊娠期高血压分娩后 3 个月胰腺炎分娩后 19 天急性阑尾炎 | 喂养呛咳需长期住院热性惊厥单纯疱疹病毒感染致脱水并需住院治疗毛细支气管炎 | 安慰剂注射后 18 天早产临产并需住院治疗 | 车祸所致骨盆骨折 | — |
| 危及生命 | 接种疫苗后 55 天胎儿窘迫，紧急剖宫产 | — | — | 胎儿窘迫并紧急剖宫产（2 例）双侧气胸 | — |
所有婴儿均为活产，大部分为足月经阴道分娩（ 表 1 ）。婴儿的胎龄、出生体重、Apgar 评分、新生儿检查或并发症均无显著差异。婴儿的生长发育也无差异（见补充材料中的 eTable 2 和 eTable 3），且母亲和婴儿均未发生百日咳病例。
基线时，各研究组对每种疫苗抗原的抗体浓度均较低且相近。孕妇对 Tdap 疫苗的抗体反应与非孕妇和产后接种疫苗的妇女无显著差异（ 表 4 ， 补充材料中的 e 图 1）。孕期接种 Tdap 疫苗的妇女在分娩时对所有疫苗抗原的抗体浓度显著高于产后接种疫苗的妇女（ 表 4 ， 补充材料中的 e 图 2）。孕期接种 Tdap 疫苗的母亲所生的婴儿在出生时和 2 月龄时百日咳抗体浓度显著高于其他婴儿（ 表 4 ）。分娩时脐带血中百日咳抗体浓度高于母体血清，且母婴抗体浓度呈线性相关（ 表 5 ， 补充材料中的 e 图 3）。 表 5 显示了婴儿 2 月龄时体内 Tdap 抗原抗体浓度的比值。
表 4. 按研究组和样本采集时间划分的母婴和非妊娠妇女血清中 Tdap 疫苗抗原抗体的几何平均浓度
| 抗原 / 研究分组 | 几何平均浓度（95% 置信区间） | |||||||
| 妊娠 / 非妊娠女性 | 婴儿 | |||||||
| 接种前 | 产前 Tdap / 安慰剂后 4 周 | 分娩时 | 分娩后 2 月 | 出生（脐带血） | 2 月龄 | 7 月龄 | 13 月龄 | |
| ### 百日咳毒素（EU/mL） | ||||||||
| 产前接种组ᶜ | 7.9(4.9-12.6) | 56.5(40.0-79.9) | 51.0(37.1-70.1)ᶠ | 53.1(39.4-71.7)ᶠ | 68.8(52.1-90.8)ᶠ | 20.6(14.4-29.6)ᶠ | 64.9(53.8-78.3) | 80.1(57.3-112.1) |
| 产后接种组ᵈ | 9.6(5.2-17.6) | 10.2(5.6-18.7) | 9.1(4.6-17.8) | 66.4(42.2-104.8) | 14.0(7.3-26.9) | 5.3(3.0-9.4) | 96.6(56.7-164.6) | 83.9(50.0-140.8) |
表 5. 抗体的胎盘转移（婴儿脐带血抗体与母体抗体的比值）和 2 月龄婴儿抗体浓度与出生时浓度的比较（婴儿 2 月龄抗体与脐带血抗体的比值）
比值（95%CI）
| ||||
| 产前接种 Tdap 疫苗 / 产后使用安慰剂（样本量n=31）
| 产前安慰剂 / 产后 Tdap 组（n=14） | |||
| 疫苗抗原 | 分娩时婴儿脐血抗体 / 母体抗体比值 | 婴儿 2 月龄抗体 / 脐血抗体比值 | 分娩时婴儿脐血抗体 / 母体抗体比值 | 婴儿 2 月龄抗体 / 脐血抗体比值 |
| 百日咳毒素 | 1.23（1.03~1.47）a | 0.34（0.29~0.41） | 1.54（1.15~2.05） | 0.40（0.29~0.56）b |
| 丝状血凝素 | 1.27（1.13~1.42） | 0.42（0.36~0.49） | 1.15（0.74~1.76） | 0.32（0.19~0.53）c |
| 百日咳粘附素 | 1.19（0.93~1.52） | 0.31（0.25~0.39） | 1.19（0.98~1.44） | 0.42（0.29~0.60）b |
| 菌毛 2/3 型 | 1.26（1.02~1.55） | 0.26（0.20~0.32） | 1.49（1.27~1.73） | 0.25（0.19~0.33）b |
| 破伤风 | 1.36（1.14~1.62） | 0.27（0.22~0.31）d | 1.19（1.02~1.40） | 0.38（0.26~0.57）c,d |
| 白喉 | 1.26（0.91~1.75） | 0.28（0.22~0.36） | 1.28（0.91~1.79） | 0.28（0.22~0.36）c |
7 月龄时，接种 3 剂 DTaP 疫苗后，孕期接种 Tdap 疫苗的母亲所生婴儿体内针对百日咳杆菌素、百日咳毒素和 2 型、3 型菌毛的抗体浓度与孕期接种安慰剂的母亲所生婴儿相当，而针对丝状血凝素的抗体浓度则显著低于后者（分别为 40.6 EU/mL [95% CI, 30.6-54.0] 和 78.6 EU/mL [95% CI, 52.9-116.7]； P < 0.01）（ 表 4 ）。然而，在 13 月龄时，即接种第四剂 DTaP 疫苗 1 个月后，两组婴儿的百日咳抗体浓度无统计学差异（ 表 4 ）。在孕期接种 Tdap 疫苗的母亲所生的婴儿中，未观察到脐带血抗体水平与第三次 DTaP 疫苗接种后达到的抗体浓度之间存在相关性。在产后接种 Tdap 疫苗的妇女所生的婴儿中，出生时丝状血凝素抗体水平较高的婴儿，在 7 月龄时抗体浓度较低（Spearman 相关系数为 0.55； P = .042）（ 表 4 ）。两组婴儿在接种第三剂和第四剂 DTaP 疫苗后，破伤风和白喉抗体反应及保护水平总体上无统计学显著差异（ 表 4 和补充材料中的 eTable 4）。
讨论
2012 年，美国经历了半个多世纪以来最严重的百日咳疫情，报告病例近 42000 例。 12 百日咳及其并发症的高发人群仍然是婴幼儿。 12,13 大多数百日咳相关死亡病例发生在尚未接种疫苗的婴幼儿（2 个月龄）或未完成疫苗接种的婴幼儿（6 个月龄）。 1,12,13 2008 年，建议对产妇及其所有密切接触者（12 个月龄）进行产后百日咳疫苗（Tdap）接种，以建立保护性“屏障”，预防该人群感染百日咳。 7 然而，事实证明，这一策略难以实施，仅靠产妇产后接种疫苗并不能有效降低婴幼儿疾病负担。 14,15 如果母亲近期未接种含百日咳成分的疫苗，新生儿出生时不太可能具有保护性百日咳抗体水平。 2–4 接种过 Tdap 疫苗的成人和产后妇女体内百日咳抗体水平迅速下降的证据、婴儿疾病负担持续存在以及美国百日咳疫情日益严重，促使美国免疫实践咨询委员会 (ACIP) 于 2012 年建议所有孕妇在每次怀孕期间接种 Tdap 疫苗。 9
据我们所知，这是首次在一项随机对照试验中报告，妊娠晚期孕妇接种百白破疫苗耐受性良好，且产生的免疫反应与非妊娠女性接种疫苗产生的免疫反应相似。在主要结局指标中，孕妇的注射部位和全身反应发生率与产后女性或非妊娠女性相比无显著差异，且未观察到与百白破疫苗相关的不良事件或不良妊娠结局。美国疾病控制与预防中心疫苗不良事件报告系统（CDC-AVERS）的被动监测审查以及 Adacel 疫苗妊娠登记处 6 年报告也证实了妊娠期接种百白破疫苗的安全性。 16,17
次要结局评估显示，妊娠 30 至 32 周接种 Tdap 疫苗可使分娩时母体血清中百日咳抗体浓度较高，且该浓度可持续至产后 2 个月，这可能为母亲在孕期和产后提供保护。我们的研究结果表明，妊娠晚期接种 Tdap 疫苗可使百日咳抗体有效地通过胎盘转移至胎儿，并使婴儿脐带血中的抗体浓度高于分娩时母体血清中的抗体浓度。 2–4,18
本研究的一项重要发现是，孕期接种 Tdap 疫苗的母亲所生婴儿，其血清中疫苗诱导的百日咳抗体浓度在出生时和 2 月龄时均显著高于产后接种疫苗的母亲所生婴儿。这表明，婴儿可能在百日咳相关死亡率和发病率最高的时期获得保护。尽管与保护作用相关的百日咳抗体血清浓度尚不明确，但已知高浓度的百日咳毒素、丝状血凝素、百日咳杆菌素以及 2 型和 3 型菌毛抗体具有保护作用。 19,20 考虑到越来越多的证据表明 Tdap 疫苗的保护效力会迅速减弱，大多数育龄妇女对百日咳的易感性可能与我们的研究参与者相似。 11,21
值得注意的是，虽然孕期接种过 Tdap 疫苗的母亲所生的婴儿在接种第三剂 DTaP 疫苗后，其针对丝状血凝素的百日咳抗体浓度有所降低，但降低幅度不大（48.3%），且在接种第四剂 DTaP 疫苗后消失，这表明初始免疫和记忆免疫反应并未改变。尽管母体抗体的存在可能导致婴儿对主动免疫的反应降低，但 22 目前尚未发现母体百日咳抗体干扰婴幼儿接种无细胞百日咳疫苗的效果。 4,23 一项近期针对 16 名接种过 Tdap 疫苗的孕妇的观察性研究也发现，婴儿在接种第三剂 DTaP 疫苗后，其百日咳抗体水平仅有轻微下降。 24
我们的研究存在一些潜在的局限性。首先，参与者人数较少可能限制了我们发现罕见疫苗相关不良事件的能力，而这些不良事件可能只有在大规模人群研究中才能发现。同样，样本量小也限制了我们检测婴儿抗体反应差异的统计效力，尤其是在接种第三剂百白破疫苗后。然而，婴儿对第四剂百白破疫苗的免疫反应强劲，与良好的回忆性免疫反应一致。虽然更大规模的研究可能会发现，在孕期接种疫苗的女性所生婴儿对百白破疫苗基础免疫系列的总体反应较低，但其生物学意义尚不明确，必须权衡其与出生后头两个月内百日咳抗体浓度显著升高所带来的潜在救命保护作用之间的利弊。其次，我们没有测量婴儿接种第一剂百白破疫苗后的抗体浓度，但考虑到出生时和 2 个月大时抗体浓度较高，我们预计高浓度抗体在出生后第二个月后仍会持续存在。最后，本研究并非旨在评估孕妇接种 Tdap 疫苗对预防百日咳的有效性，但我们的临床监测并未在研究参与者中发现任何百日咳病例。需要开展大型前瞻性研究来确定孕期接种 Tdap 疫苗预防婴幼儿百日咳的有效性。在获得确凿证据之前，我们的研究结果支持 ACIP 目前关于孕期为孕妇接种 Tdap 疫苗以保护婴儿免受百日咳感染的建议。
结论
初步评估未发现妊娠 30 至 32 周接种 Tdap 疫苗的妇女及其婴儿发生不良事件（主要结局）的风险增加。次要结局评估显示，母亲接种 Tdap 疫苗可显著提高婴儿从出生到 2 月龄开始接种 DTaP 疫苗期间体内所有疫苗抗原的抗体浓度，且未显著改变婴儿对 DTaP 疫苗的免疫应答。需要进一步研究以提供妊娠期接种 Tdap 疫苗安全性和有效性的确凿证据。
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