为什么疫苗在一些老年人中效果不佳

衰老的一个重要方面是免疫系统如何随时间变化。这种变化会产生后果，并且会导致人口老龄化中出现严重感染和其他疾病（如癌症）的风险增加。杰克逊实验室（JAX）和康涅狄格大学健康中心的研究人员正在严格调查为什么疫苗在一些老年人中效果不佳。

肺炎链球菌是一种危险的细菌病原体，可引起肺炎、脑膜炎和败血症等疾病。婴儿和老年人感染肺炎球菌的风险最大，病死率随着年龄的增长而增加，原因尚不清楚。

幸运的是，针对肺炎链球菌表面发现的多糖开发的几种疫苗，包括PPSV23（Pneumovax），通常对老年人有效，但不如对年轻人具有保护作用。将多糖与蛋白质（例如白喉毒素的无毒变体）结合（结合）可以诱导额外的适应性免疫激活，从而获得更好的保护。

该策略被用于开发一类新的FDA批准的结合疫苗（例如PCV13，Prevnar）。尽管取得了这些进展，但对肺炎球菌疫苗的反应仍然随着年龄的增长而下降。此外，目前尚不清楚这两种疫苗中的哪一种在老年人亚群中更可取。

为了解决这些知识差距，由 JAX 副教授、康涅狄格大学健康教授兼康涅狄格大学老龄化中心主任 George Kuchel 医学博士、CM 和 Jacques Banchereau 博士（Immunoledge，新泽西州蒙特克莱尔）领导的团队招募并接种了 39 名未接种肺炎球菌疫苗的健康成年人，年龄均为 60 岁或以上，以彻底比较疫苗前后的免疫特征。

他们的研究结果发表在《自然免疫学》杂志上的“与老年人对共轭和非共轭肺炎球菌多糖疫苗的反应相关的不同基线免疫特征”中，确定了对两种不同疫苗的可变反应的生物学特征。重要的是，它们还揭示了不同的基线（即疫苗接种前）预测因子，这些预测因子有可能影响疫苗接种策略，并由于更具特异性而导致更有效的干预措施。

“了解谁将对哪种疫苗做出强烈反应，这将为我们提供机会，对人群进行分层，以提高人群水平的疫苗效力，以及了解我们是否可以在接种疫苗前调节个体的免疫特征，以改善个体水平的结果，”Ucar说。

从5月到初秋，所有参与者都接受了单剂量的PPSV23或PCV13。在接种疫苗前抽血，然后在接种后 1 天、10 天、28 天和 60 天抽血以提供纵向数据。接种疫苗后，研究人员制定了量化疫苗反应的措施，并根据队列中的反应性对捐赠者进行排名。虽然对两种疫苗的总体反应相当，但基线免疫表型存在明显差异，将强反应者和弱反应者区分开来。

Th1 和 Th17 两种特定 T 细胞类型的基线丰度在 PCV13 反应中起重要作用。Th1 细胞产生分子信号以激活对病原体的早期先天免疫反应，而 Th17 细胞也通过产生一组不同的炎症信号分子来促进防御反应。

对于PCV13疫苗反应，高水平的Th1细胞显示出正相关，而高水平的Th17细胞显示出负相关。因此，疫苗接种前的Th1/Th17比值可以预测PCV13的反应强度。有趣的是，与男性相比，女性的Th1 7细胞频率更高，Th1 7细胞的频率更低，对PCV13疫苗的反应更强烈。

从疫苗接种前的基因表达数据中，研究人员发现了一个基因模块，其中包括与PCV13反应减少相关的细胞毒性基因，称为CYTOX特征。单细胞分析将该基因表达特征与成熟的CD16+自然杀伤（NK）细胞联系起来。

血液中成熟CD16 + NK细胞的丰度与对PCV13的反应有关，其中弱反应者比强反应者具有更多的CD16 + NK细胞。然而，CYTOX特征与对替代PPSV23疫苗的反应无关 – 另一个不同的基因集预测了对PPSV23的反应。

“我们的研究提醒我们，’一刀切’的方法对老年患者效果不佳，”库切尔说。“此外，如果我们的研究结果可以在其他人群中复制，它们可能会为实施涉及精准老年学的老年人护理模式提供绝佳的机会，这些模式由于更精确而更有效，最终将个人与最适合他们的疫苗相匹配。

对疾病预防的启示

该研究的一个令人惊讶的方面是，尽管两种疫苗使用相同的细菌多糖来激发保护性免疫反应，但两种可用肺炎球菌疫苗的基线预测因子非常不同且相互独立。

然而，重要的是，这篇论文表明，可以根据特定的疫苗接种前特征预测老年人对这两种疫苗的反应，并且研究结果表明，可以根据哪种疫苗可能对他们最有效，可以很容易地对个人进行分层。例如，CYTOX/CD16+ NK 细胞水平低的老年人可能对 PCV13 疫苗反应良好，而 CYTOX 高的老年人更有可能从 PPSV23 疫苗中受益。

总体而言，这些结果对肺炎球菌疫苗的更精确的疫苗接种策略以及可能的其他疫苗具有重要意义，以更好地保护老年人免受感染和疾病。