第一章：免疫的原理

免疫的原理Principles of Vaccination

免疫学和疫苗-可预防的疾病

免疫学是一门复杂的学科，对它的详细讨论超出了本文的范围。然而，了解免疫系统的基本功能有助于了解疫苗的工作原理和使用建议的依据。下面的描述是简化版。许多优秀的免疫学教科书都可以提供额外的细节。

免疫力是人体容忍身体固有物质（“自我”）存在并消除外来物质（“非自我”）的能力。这种辨别能力提供了对传染病的保护，因为大多数微生物被免疫系统识别为外来的。对微生物的免疫力通常是由对该微生物的抗体的存在来表示的。免疫力通常是针对单一生物或一组密切相关的生物。获得免疫力有两种基本机制，主动和被动。

主动免疫是由人自身的免疫系统产生的保护。这种免疫通常持续多年，通常是一生。

被动免疫是由动物或人产生并转移给另一个人的产品提供的保护，通常是通过注射。被动免疫通常提供有效的保护，但这种保护随着时间的推移而减弱（消失），通常在几周或几个月内。

免疫系统是一个相互作用细胞的复杂系统，其主要目的是识别被称为抗原的外来（“非自身”）物质。抗原可以是活的（如病毒和细菌），也可以是灭活的。免疫系统对抗原形成防御，这种防御被称为免疫反应，通常涉及B淋巴细胞产生蛋白质分子，称为抗体（或免疫球蛋白），以及特定细胞，包括T淋巴细胞（也称为细胞介导的免疫），其目的是促进外来物质的清除。

最有效的免疫反应通常是针对活抗原产生的。然而，抗原不一定要像病毒或细菌感染时那样是活的，才能产生免疫反应。一些蛋白质，如乙肝表面抗原，很容易被免疫系统识别。其他物质，如多糖（构成某些细菌细胞壁的长链糖分子）是较低效的抗原，免疫反应可能无法提供良好的保护。

免疫力

• 自我VS非自我
• 预防传染病
• 通常由抗体的存在来指示
• 通常只针对单一生物

主动免疫

• 由人体自身免疫系统产生的保护
• 往往持续一生

被动免疫

• 从另一个动物或人类转移的保护
• 有效保护随着时间流逝而衰落

抗原

• 活的（例如病毒和细菌）或能够产生免疫反应的灭活物质

抗体

• 由B淋巴细胞产生的蛋白质分子（免疫球蛋白），有助于消除抗原。

被动免疫

• 将一个人或其他动物产生的抗体转移给另一个人或动物
• 临时保护
• 婴儿时期经胎盘是最重要的来源

被动免疫的来源

• 许多类型的血液或血制产品
• 同源混合人类抗体（免疫球白）
• 同源人

高度免疫球蛋白

• 异源超免疫血清（抗毒素）

被动免疫

被动免疫是将一个人或其他动物产生的抗体转移到另一个人或动物身上。被动免疫为某些感染提供保护，但这种保护是暂时的。抗体将在几周到几个月的时间内降解，受体将不再受到保护。

最常见的被动免疫形式是婴儿从母亲那里获得的免疫。抗体在妊娠的最后1-2个月通过胎盘转运。因此，一个足月的婴儿会有和母亲一样的抗体。这些抗体将在长达一年的时间里保护婴儿免受某些疾病的侵害。对某些疾病（例如，麻疹、风疹、破伤风）比其他疾病（例如，脊髓灰质炎、百日咳）的保护更好。

许多类型的血液制品都含有抗体。一些产品（例如，洗涤或重建的红细胞）含有相对少量的抗体，并且一些（例如，静脉注射免疫球蛋白和血浆制品）含有大量抗体。

除了用于输血的血液制品（例如，全血、红细胞和血小板）在人类医学中有三种主要的抗体来源。它们是同源的混合人类抗体、同源的人类超免疫球蛋白和异源超免疫血清。

同源的混合人类抗体也被称为免疫球蛋白。它是通过汇集来自美国成千上万成年捐赠者的IgG抗体部分而产生的。因为它来自许多不同的供体，它含有针对许多不同抗原的抗体。它主要用于甲型肝炎和麻疹的暴露后预防和某些先天性免疫球蛋白缺乏症的治疗。同源人类超免疫球蛋白是抗体产物，含有高滴度的特异性抗体。这些产品是由人体捐献的血浆制成的，其中含有高水平的目标抗体。然而，由于超免疫球蛋白来自人类，它们也含有少量的其他抗体。高免疫球蛋白用于几种疾病的暴露后预防，包括乙型肝炎、狂犬病、破伤风和水痘。

异源超免疫血清也称为抗毒素。该产品在动物体内生产，通常是马，并且只含有一种抗原的抗体。在美国，抗毒素可用于治疗肉毒中毒和白喉。这种产品的一个问题是血清病，一种对马蛋白的免疫反应。

人类来源的免疫球蛋白是多克隆的；它包含许多不同种类的抗体。20世纪70年代，人们开发了分离和“永生化”（导致无限生长）单个B细胞的技术，这导致了单克隆抗体产品的开发。单克隆抗体是由B细胞的单个克隆产生的，因此这些产物只含有针对一种抗原或一组密切相关的抗原的抗体。单克隆抗体产品有许多应用，包括诊断某些类型的癌症（结肠直肠癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌）、治疗癌症（B细胞慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤）、预防移植排斥、治疗自身免疫性疾病（克罗恩病、类风湿性关节炎）和感染性疾病。

一种单克隆抗体产品可用于预防呼吸道合胞病毒感染。它被称为帕利珠单抗（Synagis）。帕利珠单抗是一种对呼吸道合胞病毒有特异性的人源化单克隆抗体。虽然某些抗体产品如免疫球蛋白会干扰活疫苗，但针对一种非疫苗微生物的单克隆抗体产品不会干扰活疫苗。由于帕利珠单抗除RSV抗体外不含任何其他抗体，它不会干扰对活病毒疫苗的反应。

主动免疫

主动免疫是刺激免疫系统产生抗原特异性体液（抗体）和细胞免疫。与被动免疫不同，被动免疫是暂时的，主动免疫通常持续多年，往往是终生的。

获得主动免疫的一种方法是在感染致病微生物后存活下来。虽然存在例外（如疟疾），但一般来说，一旦人们从传染病中康复，他们将对该疾病拥有终身免疫力。感染后多年的持续保护被称为免疫记忆。免疫系统暴露于抗原后，某些细胞（记忆B细胞）继续在血液中循环（也存在于骨髓中）多年。当再次暴露于抗原时，这些记忆细胞开始复制并非常迅速地产生抗体以重建保护。

另一种产生主动免疫的方法是接种疫苗。疫苗与免疫系统相互作用，通常产生类似于自然感染产生的免疫反应，但它们不会使受体遭受疾病及其潜在并发症。许多疫苗还产生免疫记忆，类似于自然疾病获得的免疫记忆。

单克隆抗体

• 来源于单一类型或克隆的抗体产生细胞（B细胞）
• 抗体对单一抗原或密切相关的一组抗原具有特异性
• 用于诊断和治疗某些癌症、自身免疫性疾病和传染病，以及预防移植排斥

预防呼吸道合胞病毒的抗体

●帕利珠单抗（Synagis）

■单克隆

■仅含有呼吸道合胞病毒抗体

■不会干扰对活病毒疫苗的反应

主动免疫

• 免疫系统产生抗原特异性体液和细胞免疫
• 持续多年，通常是一生
• 来源

■感染致病形式的生物体

■疫苗接种

接种疫苗

• 疫苗产生的主动免疫
• 免疫和免疫记忆与自然感染相似，但没有疾病风险

疫苗的分类

●减毒活疫苗

■病毒

■细菌

●灭活

灭活疫苗

●整个

■病毒

■细菌

●片段

■基于蛋白质

-类毒素

-亚单位

■多糖

• • 单纯多糖
  • 蛋白偶联多糖

减毒活疫苗

• “野生”病毒或细菌的减毒（减弱）形式
• 必须复制以产生免疫反应
• 免疫反应几乎等同于自然感染
• 通常用一剂就能产生免疫力*
• 可能出现严重反应
• 循环抗体干扰
• 易失效–必须小心储存和处理
• 病毒性:麻疹、腮腺炎、风疹、痘苗、水痘、带状疱疹、黄热病、轮状病毒、鼻内流感，口服脊髓灰质炎**
• 细菌:卡介苗**，口服伤寒

*口服药物除外

* *美国不提供

许多因素可能影响机体对疫苗接种的免疫反应。这些包括母体抗体的存在、抗原的性质和剂量、给药途径以及佐剂的存在（例如，添加铝佐剂以提高疫苗的免疫原性）。宿主因素，如年龄、营养因素、遗传和共存疾病，也可能影响反应。

疫苗的分类

疫苗有两种基本类型:减毒活疫苗和灭活疫苗。活疫苗和灭活疫苗的特点是不同的，这些特点决定了疫苗的使用方式。

减毒活疫苗是通过在实验室中改造致病病毒或细菌而生产的。由此产生的疫苗生物体保留了复制（生长）和产生免疫力的能力，但通常不会导致疾病。美国现有的大多数减毒活疫苗都含有活病毒。然而，美国有两种减毒活疫苗（Ty21a和卡介苗）。卡介苗不是用作疫苗，而是用于治疗膀胱癌。

灭活疫苗可以由完整的病毒或细菌组成，也可以由其中的一部分组成。部分疫苗要么是基于蛋白质的，要么是基于多糖的。基于蛋白质的疫苗包括类毒素（灭活细菌毒素）和亚单位或亚单位产品。大多数多糖疫苗由细菌的纯细胞壁多糖组成。多糖结合疫苗含有与蛋白质化学连接的多糖。这种联系使多糖成为一种更有效的疫苗。

一般规则:疫苗越是类似于生物体的致病形式，对疫苗的免疫反应越好

减毒活疫苗

活疫苗来源于“野生”或致病病毒或细菌。这些野生病毒或细菌通常通过反复培养在实验室中被减毒或削弱。例如，今天用作疫苗的麻疹病毒是在1954年从一名患麻疹的儿童身上分离出来的。将野生病毒转化为减毒疫苗病毒需要使用组织培养基连续传代近10年。

为了产生免疫反应，减毒活疫苗必须在接种者体内复制（生长）。接种相对少量的病毒或细菌，它们在体内复制，并产生足够的生物体来刺激免疫反应。任何损坏小瓶中活生物体的东西（例如，热、光）或干扰生物体在体内的复制（循环抗体）会导致疫苗无效。

尽管减毒活疫苗具有复制性，但它们通常不会导致疾病，如“野生”形式的生物体可能出现的疾病。当减毒活疫苗确实引起“疾病”时，它通常比自然疾病轻得多，被称为不良反应。

对减毒活疫苗的免疫反应实际上与自然感染产生的免疫反应相同。免疫系统不能区分弱疫苗病毒感染和野生病毒感染。减毒活疫苗在大多数接种者体内只需一剂即可产生免疫力，口服疫苗除外。然而，一小部分接受者对第一剂注射的活疫苗（如MMR或水痘）没有反应，建议接种第二剂疫苗，以便在人群中产生非常高水平的免疫。

由于疫苗病毒不受控制的复制（生长），减毒活疫苗可能导致严重或致命的反应。这仅发生在免疫缺陷患者中（例如，白血病、某些药物的治疗或人类免疫缺陷病毒感染）。

减毒活疫苗病毒理论上可以恢复到其最初的致病形式。众所周知，这种情况只发生在活（口服）脊髓灰质炎疫苗上。

由于循环抗体对疫苗病毒的干扰，减毒活疫苗的主动免疫可能不会产生。来自任何来源的抗体（例如，经胎盘、输血）会干扰疫苗机体的复制，导致对疫苗反应不佳或无反应（也称为疫苗失效）。减毒活疫苗易失效，可被热和光损坏或破坏。它们必须小心处理和储存。

目前可用的减毒活疫苗有麻疹、腮腺炎、风疹、痘苗、水痘、带状疱疹（含有与水痘疫苗相同的病毒，但含量高得多）、黄热病、轮状病毒和流感（鼻内）。口服脊髓灰质炎疫苗是一种活病毒疫苗，但在美国不再提供。减毒活细菌疫苗是卡介苗和口服伤寒疫苗。

灭活疫苗

• 无法复制
• 受循环抗体的影响比活疫苗小
• 总是需要多剂量
• 免疫反应主要是体液性的
• 抗体滴度随时间降低
• 可能需要定期补充加强剂量
• 全细胞疫苗

■病毒性:脊髓灰质炎、甲型肝炎、狂犬病、流感*

■细菌:百日咳*、伤寒*、霍乱*、鼠疫*

• 部分疫苗
• 亚单位:乙肝、流感、无细胞百日咳、人乳头瘤病毒、炭疽
• 类毒素:白喉、破伤风

*美国不提供

灭活疫苗

灭活疫苗是通过在培养基中培养细菌或病毒，然后用热和/或化学物质（通常是福尔马林）灭活它来生产的。在部分疫苗的情况下，进一步处理生物体以仅纯化疫苗中有效的那些成分（例如，肺炎球菌多糖）。

灭活疫苗没有生命，不能复制。抗原的全部剂量在注射时给药。这些疫苗不会因感染而导致疾病，即使是在免疫缺陷人群中。灭活的抗原受循环抗体的影响比活疫苗小，因此当抗体存在于血液中时（例如，婴儿期或接受含抗体的血液制品后）。

灭活疫苗总是需要多剂量。一般来说，第一剂不会产生保护性免疫，而是“激发”免疫系统。第二次或第三次给药后会产生保护性免疫反应。与活疫苗相比，活疫苗的免疫反应与自然感染非常相似，对灭活疫苗的免疫反应主要是体液免疫，很少或没有细胞免疫。针对灭活抗原的抗体滴度随时间而降低。因此，一些灭活疫苗可能需要定期补充剂量来增加或“提高”抗体滴度。

目前可用的全细胞灭活疫苗仅限于灭活全病毒疫苗（脊髓灰质炎、甲型肝炎和狂犬病）。灭活全病毒流感疫苗和灭活全细菌疫苗（百日咳、伤寒、霍乱和鼠疫）在美国不再可用。部分疫苗包括亚单位（乙肝、流感、无细胞百日咳、人乳头瘤病毒、炭疽）和类毒素（白喉、破伤风）。美国不再有莱姆病亚单位疫苗。

多糖疫苗

多糖疫苗是一种独特类型的灭活亚单位疫苗，由构成某些细菌表面包膜的长链糖分子组成。纯多糖疫苗可用于三种疾病:肺炎球菌疾病、脑膜炎球菌疾病和伤寒沙门氏菌。针对b型流感嗜血杆菌（Hib）的纯多糖疫苗在美国已不再提供。

对纯多糖疫苗的免疫反应通常是T细胞独立的，这意味着这些疫苗能够在没有T辅助细胞的帮助下刺激B细胞。T细胞非依赖性抗原，包括多糖疫苗，在2岁以下的儿童中并不总是具有免疫原性。幼儿对多糖抗原没有一致的反应，可能是因为免疫系统不成熟。

大多数灭活蛋白质疫苗的重复剂量会导致抗体滴度逐渐升高，或“加强”。多糖抗原不会出现这种情况；多糖疫苗的重复剂量通常不会引起增强反应。多糖疫苗诱导的抗体比蛋白质抗原诱导的抗体功能活性低。这是因为大多数多糖疫苗产生的主要抗体是IgM，而产生的IgG很少。

在20世纪80年代后期，人们发现上述问题可以通过一种叫做偶联的过程来克服，在偶联过程中，多糖与蛋白质分子发生化学结合。偶联将免疫反应从T细胞非依赖性改变为T细胞依赖性，导致婴儿免疫原性增加和对多剂量疫苗的抗体增强反应。

第一个多糖蛋白结合疫苗是针对Hib的。肺炎球菌疾病的结合疫苗于2000年获得许可。脑膜炎球菌结合疫苗于2005年获得许可。

重组疫苗

疫苗抗原也可以通过基因工程技术生产。这些产品有时被称为重组疫苗。美国目前有五种基因工程疫苗。乙型肝炎、人乳头瘤病毒（HPV）和流感（一种品牌）疫苗是通过将各自病毒基因的片段插入酵母细胞或病毒的基因中来生产的。修饰的酵母细胞或病毒生长时产生纯的乙肝表面抗原、HPV衣壳蛋白或流感血凝素。伤寒活疫苗（Ty21a）是经过基因改造不会致病的伤寒沙门氏菌。流感减毒活疫苗已经被设计成在鼻咽粘膜中有效复制，但在肺中不复制。

多糖疫苗

纯化多糖

• 肺炎球菌
• 脑膜炎球菌
• 伤寒沙门氏菌（Vi）

结合多糖

• b型流感嗜血杆菌（Hib）
• 肺炎球菌
• 脑膜炎球菌

纯多糖疫苗

• 在小于2岁的儿童中通常免疫原性不一致
• 没有加强免疫反应
• 功能活性较低的抗体
• 通过偶联载体蛋白提高免疫原性

重组疫苗

• 基因工程技术
• 病毒性:乙肝、人乳头瘤病毒、流感（一个品牌）、减毒活疫苗
• 细菌:伤寒沙门氏菌（Ty21a）

引用

Siegrist C-A. Vaccine immunology. In Plotkin SA, Orenstein WA, Offit PA. Vaccines, 5th ed. China: Saunders,

2008:17–36.

Plotkin S. Vaccines, vaccination, and vaccinology. J. Infect Dis 2003; 187:1347–59.

Plotkin S. Correlates of vaccine-induced immunity. Clin Infect Dis 2008; 47:401–9.

https://www.cdc.gov/vaccines/pubs/pinkbook/prinvac.html