肺炎球菌 21 价结合疫苗FDA批准函
我们的站点:BL 125814/0BLA批准和加速BLA批准
Merck Sharp & Dohme LLC
请注意:唐娜·扎考斯基2024年6月17日
邮政信箱1000 UG2D-68
亲爱的Zacholski女士:
请参阅您于2023年10月18日收到的生物制品许可申请(BLA ),该申请是根据《公共卫生服务法》( PHS法)第351(a)节针对肺炎球菌21价结合疫苗提交的。
批准
我们已批准您的肺炎球菌21价结合疫苗BLA，即日起生效。特此授权您根据美国卫生与公众服务部现有的许可证(编号0002)将肺炎球菌21价结合疫苗引入或交付给州际商业。肺炎球菌21价结合疫苗适用于主动免疫，以预防由以下原因引起的侵袭性疾病肺炎链球菌18岁及以上个体中的血清型3、6A、7F、8、9N、10A、11A、12F、15A、15B、15C、16F、17F、19A、20A、22F、23A、23B、24F、31、33F和35B。
自即日起，我们还根据《联邦食品、药品和化妆品法案》( FDCA)第506(c)节和《加速批准条例》( 21 CFR 601.41)批准了您的肺炎球菌21价结合疫苗BLA。Merck Sharp & Dohme LLC特此获得授权，根据其现有的美国卫生与公众服务部第0002号许可证，在州际商业中引入或交付肺炎球菌21价结合疫苗。肺炎球菌21价结合疫苗适用于主动免疫，以预防由以下原因引起的肺炎南肺炎18岁及以上个体中的血清型3、6A、7F、8、9N、10A、11A、12F、15A、15C、16F、17F、19A、20A、22F、23A、23B、24F、31、33F和35B。
您可以在产品上贴上专有名称CAPVAXIVE的标签，并在1.5毫升单剂量预灌装Luer Lock注射器中以0.5毫升剂量销售。疫苗将装在1或10支注射器的纸盒中。
该产品的审查与以下国家临床试验(NCT)编号相关:NCT04168190、NCT05425732、NCT05464420、NCT05526716和NCT05420961。
加速审批要求
根据加速审批的法定条款和法规，我们可以在充分且控制良好的研究基础上批准生物制品的上市，这些研究证明该生物制品对替代终点有影响，根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据，该替代终点有合理的可能性预测临床益处，或者根据对临床终点的影响而非存活率或不可逆发病率。该批准要求您进一步研究该生物制品，以验证和描述其临床益处，其中替代终点与临床益处的关系或观察到的临床益处与最终结果的关系存在不确定性。
根据这些法定条款和法规的批准，除其他事项外，还要求您进行充分和严格控制的研究，以验证和描述该产品的临床益处。临床益处由诸如预防由CAPVAXIVE中的血清型引起的肺炎球菌性肺炎的效果来证明。
加速审批需要研究
我们提醒您，您在2024年2月14日和2024年5月30日提交的文件中规定了上市后要求。
1.采用一级和二级数据收集进行观察性混合研究，采用试验阴性病例对照设计，目的是评估CAPVAXIVE在预防住院确诊的社区获得性肺炎(CAP，侵袭性和非侵袭性)方面的有效性，该肺炎由以下原因引起南肺炎年龄≥65岁的个体中的血清型3、6A、7F、8、9N、10A、11A、12F、15A、15C、16F、17F、19A、20A、22F、23A、23B、24F、31、33F和35B。临床方案(V116-011-00)的标题为“评估V116对老年人肺炎球菌肺炎的有效性的阴性病例对照研究”
血清特异性尿抗原检测(SSUAD)和肺炎球菌抗原检测(PAD)试验验证方案提交:2024年11月1日
SSUAD和PAD验证报告提交日期:2025年5月30日最终临床方案提交日期:2025年5月30日
最终研究实施准备验证提交:2025年6月16日研究开始:2025年6月30日
研究完成时间:2029年6月29日
最终报告提交日期:2029年12月31日
我们希望您在2024年2月9日、2024年2月14日和2024年5月30日的通信中描述的框架内完成这些研究的设计、实施准备情况验证、启动、累积、完成和报告。
请将临床方案、分析验证方案和验证报告提交至IND 19316，并附上与此BLA的交叉参考信，STN BL 125814，说明该信息已提交至IND。请参考每项研究的顺序号和本函中显示的提交号。
您必须尽职尽责地开展这项研究。如果所需的上市后研究未能证实肺炎球菌21价结合疫苗可带来临床益处，或未能尽职调查，包括在下述情况下，我们可能会撤销批准。
您必须在本BLA批准之日后的180天内，以及此后大约每隔180天(见FDCA第506B(a)(2)节)，向本BLA提交根据FDCA第506(c)节要求的上述各项研究的进度报告(以下简称“180天报告”)。
根据美国食品和药物管理局第506(c)节的要求，您需要为每项开放研究或临床试验每年提交两份180天的报告。初始报告将是独立提交的，后续报告将与FDA第506B(a)(1)节和21 CFR 601.70要求的上市后年度状态报告合并。独立的180天报告将在批准之日后180天到期。提交随后的180天报告以及申请的上市后年度状态报告。每年提交这两份180天报告，直到提交相应研究或临床试验的最终报告。
您的180天报告必须包括21 CFR 601.70(b)中列出的信息。FDA建议您使用FDA 3989 PMR/PMC药品和生物制品年度状况报告表格,提交您的180天报告。FDA表格3989以及填写该表格的说明可在FDA表格网页上获得，网址为https://www.fda.gov/about-fda/reports-manuals-forms/forms.
您的180天报告，包括批准日期180天后提交的独立180天报告和随上市后年度状态报告一起提交的180天报告，必须明确指定为180天AA PMR进度报告。
除了在每年批准日期后180天提交报告外，FDA将考虑根据FDA第506B(a)(1)节和21 CFR 601.70提交您的上市后年度状态报告，以满足FDA第506B(a)(2)节的定期报告要求。您还需要提交与您的验证性研究相关的信息，作为FDA第506B(a)(1)节规定的年度上市后报告要求的一部分，直到FDA通知您。
以书面形式，机构同意研究要求已得到满足，或研究不再可行或不再提供有用的信息。
给你的年度报告贴上标签上市后年度状态报告要求/承诺并在本函周年日的60个日历日内每年将其提交给FDA，直到所有上市后要求和506B承诺得到满足或发布。
请提交最终研究报告作为本BLA的补充，编号BL 125814。
出于管理目的，所有与本上市后研究要求相关的提交材料必须明确指定为“子部分E上市后研究要求.”
加速审批宣传材料
请注意，关于促销材料的加速批准法规(21 CFR 601.45)规定，您希望在批准后的前120天内分发的所有广告和促销标签项目必须在批准日期之前被FDA收到。批准后，计划在批准后的第一个120天内分发的促销品必须在预期分发日期前至少30天提交给FDA。请将材料草案连同注明加速审批项目的附函以及随附的FDA 2253表格提交给广告和促销标签部门，地址如下:
食品与药物管理局
生物制品评估和研究中心
文件控制中心
新罕布什尔州大街10903号，WO71-G112
马里兰州银泉市，邮编:20993-0002
您必须在首次发布或出版时提交最终广告和促销标签的副本，并随附FDA 2253表格(21 CFR 601.12(f)(4))。
所有促销声明必须与批准的标签一致，而不是相反。除非您有充分的证据或丰富的临床经验来支持此类声明，否则您不应进行对比宣传或声称优于其他产品(21 CFR 202.1(e)(6))。
或者，您可以电子方式以eCTD格式提交加速审批产品的促销材料。有关以eCTD格式提交宣传材料的更多信息，请参见行业指南草案以电子和非电子格式提供法规提交材料—人类处方药的促销标签和广告材料在https://www.fda.gov/下载/药物/指南合规监管信息/指南/UCM443702。pdf。
制造地点
根据本许可证，您被批准在Merck Sharp and doh me LLC(b)(4)生产肺炎球菌21价结合疫苗原料药
(b) (4)
。成品贴上标签并包装在
药品在默克夏普和Dohme有限责任公司配制和灌装，(b)(4)；和Merck Sharp & Dohme LLC，(b) (4)。
顾问委员会
我们没有将您的申请提交给疫苗和相关生物制品咨询委员会，因为我们对您在BLA中提交的信息(包括临床研究设计和试验结果)进行了审查，并未提出本可从咨询委员会讨论中受益的担忧或争议问题。
货架期
21价肺炎球菌结合疫苗在2–8℃下储存时的有效期应为自生产之日起18个月。生产日期应定义为(b) (4)中的日期。最终无菌过滤后，未经管理局事先批准，不得进行再加工/返工。
可比性协议
根据21 CFR 601.12(e)的规定，可比性方案的批准可以证明特定变更的报告类别减少是合理的。
在您的年度报告(21 CFR 601.12(d))中，您应报告确认变更符合您批准的可比性方案中规定的要求的信息，以引入新的DP二级参考标准和二级参考标准的保质期延长，以及引入用于确定ds参考标准的(b) (4)和保质期延长的新原料药参考标准。包括21 CFR 601.12(d)(3)中描述的信息。
您应报告信息，确认变更符合您批准的用于引入新药产品主要参考标准的可比性方案中规定的要求补充–30天内生效的变更(21 CFR 601.12(c))。您应该在本补充材料中包含21 CFR 601.12 (b)(3)中描述的信息。虽然您可以在FDA收到补充材料后30天内分销使用该变更制成的产品，但继续分销使用该变更制成的产品将取决于我们对该补充材料的最终批准。
FDA批次放行
请提交最终容器中产品的最终容器样品，以及显示所有适用测试结果的协议。在收到生物制品评估和研究中心(CBER)主任的放行通知之前，您不得分发任何批次的产品。
生物制品偏差
您必须根据21 CFR 600.14提交生物制品偏差报告。您应该及时识别和调查所有制造偏差，包括与加工、测试、包装、标签、储存、持有和分销相关的偏差。如果偏差涉及分销产品，可能影响产品的安全性、纯度或效力，并且符合法规中的其他标准，您必须使用表格FDA 3486向合规和生物制品质量办公室主任提交报告，以电子方式通过eBPDR网络应用程序或以下地址提交。关于填写电子表格(eBPDR)说明的链接可在CBER的网站上找到https://www . FDA . gov/vaccines-blood-biologics/report-problem-center–生物制品-评估-研究/生物制品-偏差:
食品与药物管理局
生物制品评估和研究中心
文件控制中心
新罕布什尔州大街10903号，WO71-G112
马里兰州银泉市，邮编:20993-0002
制造变更
根据21 CFR 601.12，您必须向您的BLA提交信息，以供我们审查和书面批准肺炎球菌21价结合疫苗的制造、测试、包装或标签或制造设施的任何变更，包括但不限于此。
标记
根据21 CFR 201.57(c)(18)，必须在第17节患者咨询信息中引用患者标签。患者标签必须可用，并且可以在包装插页的完整处方信息之后立即重印，或者与处方产品标签一起提供。
我们特此批准根据2024年6月12日第37号修正案提交的标签内容草案，包括包装插页和患者包装插页，以及根据2024年4月11日第23号修正案提交的包装和容器标签草案。
标签内容
请尽快，但不迟于本信函日期后14天，通过FDA自动药品注册和上市系统(eLIST)以结构化产品标签(SPL)格式提交最终标签内容(21 CFR 601.14)，如所述http://www . FDA . gov/for industry/data standards/structured product labeling/default.htm。标签内容必须与2024年6月12日提交的包装说明书和患者包装说明书相同。关于使用eLIST提交SPL文件的信息可以在行业指南中找到SPL技术质量和安全标签内容标准在http://www . FDA . gov/downloads/Drugs/guidance compliance regulatory information/大圭nces/UCM072392.pdf
可通过公开的标签库访问SPL。
包装和容器标签
根据行业指南，请以电子方式提交与2024年4月11日提交的包装和容器标签相同的最终印刷包装和容器标签提供电子格式的监管提交文件—某些人类药品应用和使用eCTD规范的相关提交文件在https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecompliance regulatory information/guidances/UCM 333969 . pdf
所有最终标签应在使用时作为产品对应文件提交给本BLA，STN BL 125814，并包括FDA表格356h上的实施信息。
广告和促销标签
您可以使用FDA 2253表格向广告和促销标签部门提交两份建议的介绍性广告和促销标签草案，地址如下:
食品与药物管理局
生物制品评估和研究中心
文件控制中心
新罕布什尔州大街10903号，WO71-G112
马里兰州银泉市，邮编:20993-0002
您必须在首次发布或出版时提交最终广告和促销标签的副本，并随附FDA 2253表格(21 CFR 601.12(f)(4))。
所有促销声明必须与批准的标签一致，而不是相反。除非您有充分的证据或丰富的临床经验来支持此类声明，否则您不应进行对比宣传或声称优于其他产品(21 CFR 202.1(e)(6))。
不良事件报告
您必须根据已获许可的生物制品的不良经历报告要求(21 CFR 600.80)提交不良经历报告。您必须提交21 CFR 600.81中所述的分销报告。有关不良经历报告的信息，请参考行业指南以电子格式提交—疫苗上市后安全性报告在https://www . FDA . gov/regulatory-information/search-FDA-guidance-documents/proving–提交-电子格式-上市后-安全性-报告-疫苗。有关分销报告的信息，请参考行业指南批次分配报告的电子提交在http://www . FDA . gov/BiologicsBloodVaccines/guidancecomplianceregulatory information/后市场活动/LotReleases/ucm061966.htm
有关21 CFR 4，B子部分中描述的组合产品上市后安全性报告要求的信息，以及组合产品申请人必须遵守这些要求的日期，请参考组合产品上市后安全性报告网页，网址为https://www . FDA . gov/combination-products/guidance-regulatory–信息/上市后-安全性-报告-组合-产品。
儿科需求
根据《儿科研究公平法案》(PREA) (21 U.S.C. 355c)，所有新活性成分、新适应症、新剂型、新给药方案或新给药途径的申请都必须包含对产品在儿科患者中声称适应症的安全性和有效性的评估，除非该要求被免除、推迟或不适用。
我们放弃了肺炎适应症的儿科研究要求，因为必要的研究是不可能的或非常不可行的。的日常使用婴儿肺炎球菌结合疫苗(PCVs)降低了儿童肺炎球菌疾病(PD)的发病率。活性对照比较临床疗效试验需要的样本量被认为非常大。此外，目前没有可靠的方法来检测儿童的疫苗型非细菌性肺炎。
我们放弃了针对0至< 2岁儿童的侵袭性肺炎球菌疾病(IPD)适应症的儿科研究要求，因为该产品对该年龄组的儿科患者而言并不代表比现有疗法有意义的治疗益处和不太可能用于该组的大量儿科患者。目前批准在儿科人群中使用的pcv是为了预防前疫苗时代婴儿疾病中流行的血清型。此外，在5岁以下儿童中，由CAPVAXIVE血清型引起的疾病发病率仅占极少数病例。此外，由于新生儿免疫反应的局限性，在0至< 6周龄时使用CAPVAXIVE开始接种疫苗并不会比在6周龄时使用其他许可的pcv开始接种疫苗提供有意义的治疗益处。
我们推迟提交您的2岁至< 18岁儿童IPD适应症的儿科研究，因为该产品已准备好批准用于成人，且儿科研究尚未完成。
根据联邦食品、药品和化妆品法案(FDCA)第505B(a)节的要求，您的延期儿科研究是一项必需的上市后研究。必须根据21 CFR 601.28和FDCA第505B(a)(4)(C)节报告该上市后研究的状态。此外，FDCA第506B节和21 CFR 601.70要求您每年报告任何上市后承诺或所需研究或临床试验的状态。
将你的年度报告标记为“上市后研究的年度状态报告要求/承诺并在本信函周年日之后的60个日历日内每年将其提交给FDA，直到符合FDA第506B节规定的报告要求的所有要求和承诺均已发布或履行。以下列出了这项必需的研究:
2.PREA的延期儿科研究，用于评估CAPVAXIVE在2岁至< 18岁儿童患者中的安全性和免疫原性。
最终方案提交日期:2024年7月31日研究完成日期:2026年6月30日
最终报告提交日期:2026年12月31日
将方案提交给IND 19316，并附上一封与此BLA的交叉参考信，STN BL 125814，说明该方案已提交给IND。
将最终研究报告提交至BLA站BL125814。要使您的PREA PMR被视为已完成，您必须提交并获得功效或标签补充的批准。出于管理目的，所有与该必需的儿科上市后研究相关的提交材料必须明确指定为:
- 批准后反馈会议所需的儿科评估
新生物制品有资格参加批准后反馈会议。此类会议用于讨论申请的质量，并评估药物开发和上市申请审查期间的沟通过程。目的是从审查过程的成功方面吸取经验，并确定可以从改进中受益的领域。如果您希望与我们举行这样的会议，请联系此应用的监管项目经理。
真诚地
David C. Kaslow，医学博士主任
疫苗研究和审查办公室
生物制品评估和研究中心