乙型肝炎病毒(HBV)感染仍然是一个重大的全球健康挑战，尽管有效的疫苗已存在40多年，抗病毒药物也存在近30年。世界卫生组织估计，全球有超过2.54亿人患有慢性HBV感染；2022年新增感染120万人。¹尽管乙型肝炎疫苗的引入极大地降低了新HBV感染的发生率，但一些障碍，如有限的获取途径、较低的疫苗接种量以及特定人群(如老年人、糖尿病患者、肥胖症患者或当前吸烟者以及免疫功能低下者(如艾滋病毒携带者或慢性肾病患者))中的次优疫苗效力，导致了新感染的持续发生。这些挑战要求公共卫生部门努力提高乙型肝炎疫苗接种的可及性和使用率，并开展研究以增强疫苗的免疫原性。

为了提高对乙型肝炎疫苗的应答率，已经探索了几种策略，包括使用双剂量疫苗(推荐用于接受透析的患者)、施用额外剂量或皮内施用疫苗。皮内接种刺激真皮朗格汉斯细胞和树突状细胞，促进局部淋巴结对疫苗抗原的摄取，从而刺激T细胞和B细胞反应。几项研究表明，皮内乙型肝炎疫苗接种可以增强艾滋病毒感染者和接受透析患者的免疫反应。^2,3然而，皮内注射需要专门的训练，在临床实践中很少采用。

在先前乙肝疫苗接种后未获得血清保护的个体中(定义为最后一次给药后4周抗乙肝表面抗原[HBsAg]的抗体滴度水平< 10 mIU/mL)，重复相同的疫苗接种过程导致60%至70%的病例有反应。⁴近年来，已经开发了几种结合了更有效的佐剂或附加HBsAgs的新型乙型肝炎疫苗，以增加免疫原性。这些疫苗已被证明能提高对常规乙肝疫苗无应答者的血清保护率。

这些新疫苗中的一种是具有胞嘧啶磷酸鸟嘌呤佐剂的乙型肝炎疫苗(HepB-CpG疫苗；使用胞苷-磷酸-鸟苷寡脱氧核苷酸1018，其为toll样受体9激动剂)。两个3期试验^5,6显示在第0周和第4周施用的2剂HepB-CpG疫苗与具有单一HBsAg和氢氧化铝佐剂的3剂乙型肝炎疫苗(HepB-明矾疫苗；Engerix-B)在第0、4和24周给药。在包括8374名18至70岁参与者的试验中，⁵在第28周，HepB-CpG疫苗的血清保护率总体上高于HepB-明矾疫苗(分别为95.4%和81.3%)，并且对于所有具有与乙型肝炎疫苗应答不良相关因素的亚组都是如此。在第二次审查中，⁶HepB-CpG疫苗和HepB-明矾疫苗之间的血清保护率差异在18至55岁的健康成人早期最为显著，其中HepB-CpG疫苗第8周的血清保护率为88.5%，而HepB-明矾疫苗为26.4%。这些试验的结果^5,6导致HepB-CpG疫苗(商品名为Heplisav-B)在美国和欧盟获得批准，在免疫功能正常的成人中使用2剂。

在本期的JAMA、马克斯和同事⁷报告BEe-HIVe研究的结果，该研究是一项随机临床试验，在561名接受抗逆转录病毒治疗且既往对乙肝疫苗接种无反应的HIV感染者中，比较了2剂HepB-CpG疫苗、3剂HepB-CpG疫苗和3剂HepB-明矾疫苗的免疫原性和安全性。与接受3剂HepB明矾疫苗组的80.6%的血清保护率相比，HepB-CpG疫苗显示出2剂组(93.1%)和3剂组(99.4%)的血清保护率显著更高。

与2剂HepB-CpG疫苗组的26.4%和3剂HepB-明矾疫苗组的35.2%相比，在评估血清保护反应的主要结果的时间点(疫苗系列后4周)，3剂HepB-CpG疫苗组中有更高百分比的参与者(78.1%)达到了大于1000 mIU/mL的抗HBsAg抗体滴度水平。HepB-CpG疫苗组的血清保护作用实现得更早(第8周分别为89%和91%,而HepB-明矾疫苗组为64%),这对于HBV感染风险增加的HIV感染者来说是一个重要特征。

马克斯及其同事的这项研究⁷显示，接受抗逆转录病毒治疗且对之前的乙肝疫苗接种无反应的HIV感染者，接种2或3剂HepB-CpG疫苗可获得更高的血清保护率，其安全性与再次接种HepB-明矾疫苗相当。三次剂量的HepB-CpG疫苗提供了额外的优点，即在完成接种后，更快速的免疫原性反应和更高水平的抗HBsAg抗体滴度。这些优势转化为更早和更持久的保护。马克斯及其同事的这项研究⁷非常重要，包括稳健的设计、大样本量和具有重要临床意义的明确结果。

Marks等人先前发表的结果⁸报道称，在接受抗逆转录病毒治疗且既往无HBV感染或乙型肝炎疫苗接种的艾滋病毒携带者中，68名接受3剂HepB-CpG疫苗的受试者中100%获得了血清保护(83.8%的受试者在疫苗系列后4周的抗HBsAg抗体滴度水平> 1000 mIU/mL)，98.5%的受试者在2剂HepB-CpG疫苗后获得了血清保护(27.9%的受试者抗HBsAg抗体滴度水平> 1000 mIU/mL)。此外，在患有慢性肾病的患者中，以3剂施用的HepB-CpG疫苗也显示出优于4倍剂量的HepB-明矾疫苗。⁹

在一项对既往乙肝疫苗接种无应答者的研究中¹⁰(包括艾滋病毒感染者)，在欧盟发现，使用AS04(一种toll样受体4激动剂)和氢氧化铝作为佐剂的新疫苗(以Fendrix销售)比双倍剂量的HepB-明矾疫苗(Engerix-B)具有更高的血清保护率。第三种新疫苗(以PreHevbrio上市)已在加拿大、欧盟、英国、美国和其他几个国家获得批准，它是一种三抗原乙型肝炎疫苗(包括在哺乳动物细胞中产生的S1前抗原、S2前抗原和S抗原)结合明矾佐剂。在2个三期试验中^11,12包括以前没有接种过乙型肝炎疫苗的个体，并将这种3-抗原疫苗与传统的1-抗原疫苗进行比较，HepB-明矾疫苗(Engerix-B)显示，在总体人群和具有与对HepB-明矾疫苗反应较低相关因素的亚组中，3-抗原疫苗的血清保护率显著较高。在接受透析的患者中，与不使用咪喹莫特的皮内或肌内给药相比，皮内给药这种3-抗原疫苗和局部toll样受体7激动剂(咪喹莫特)导致更高的血清保护率。¹³

尽管乙型肝炎疫苗接种是消除HBV的关键，但10%至30%完成常规疫苗疗程的成年人没有获得血清保护。HepB-CpG疫苗等免疫原性更强的疫苗的出现，是在提高获得血清保护的个体比例和提供更早、更持久的保护方面向前迈出的一步。马克斯及其同事的研究结果⁷在其他研究的背景下，新的更具免疫原性的疫苗(如HepB-CpG疫苗)应该成为HIV感染者、其他免疫缺陷患者、具有与常规乙肝疫苗应答不良相关因素的个体的一线乙肝疫苗，并作为无应答者再次接种的首选疫苗。

需要长期随访数据来证实这些个体中3剂与2剂HepB-CpG的益处，以及接种后监测抗体反应的必要性。尽管HepB-CpG疫苗和其他新疫苗的免疫原性明显更强，但一小部分免疫功能低下和对先前疫苗接种无反应的患者仍不能获得血清保护。对于这些个体，应继续努力探索其他策略，包括替代给药途径(如皮内或鼻内)，以及新佐剂与多种HBV表面抗原的组合。

即使免疫原性疫苗达到了100%的血清保护，消除新的HBV病毒感染仍需要确保获得和提高摄取的策略。这可能包括社区外展项目、疫苗接种重要性的教育，以及解决卫生保健获取和疫苗犹豫等障碍。

通讯作者:安娜·s·洛克(Anna S. Lok)医学博士，密歇根大学胃肠病学和肝病学部，密歇根州安阿伯市东医学中心1500号，邮编:48109(aslok@med.umich.edu).

在线发布:2024年12月1日。doi:10.1001/牙买加

利益冲突披露:Lok博士报告从雅培、Chroma、Grifols、葛兰素史克、Enochian、辉瑞、Moderna、Virion、诺和诺德、Precision、Zenas Biopharma和罗氏收取个人费用，并接受益普生生物制药和阿斯利康的资助。没有其他披露的报道。