mRNA COVID vaccines make ‘unintended proteins’—researchers discover how to fix this problem
by James Thaventhiran and Anne Willis, The Conversation
翻译1-甲基ψ修饰的mRNA产生+1移码多肽。信用:自然(2023).DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3
mRNA是一种遗传物质，为细胞提供制造蛋白质所需的指令，过去这个术语主要由科学家使用。但是自从冠状病毒肺炎到来后，由于基于mRNA的疫苗，我们许多人现在都很熟悉它。
使基于mRNA的疫苗和治疗成为可能的发现背后的人在今年早些时候被授予诺贝尔奖。这项工作表明，为了使这项技术可行，组成其字母表的一些mRNA化学字母需要被替换为合成的等价物。
然而，这些人为的版本正在导致“非预期蛋白质”从而对这些蛋白质产生免疫反应。现在的问题是:我们能防止这种情况吗？答案是肯定的，我们可以。这是一个简单的解决方法。
使用全天然mRNA的疫苗不起作用。我们的免疫系统将它们视为身体的外来物，并做出反应将其清除，就像对待任何入侵的细菌一样。
Katalin Karikó和Drew Weissman获得诺贝尔奖的工作基本上给了注射的mRNA一个隐形斗篷—合成的“字母”——防止它被我们的免疫系统发现和破坏。这使得mRNA可以安全地传递到细胞中去完成它的工作。
在冠状病毒肺炎疫苗的情况下，我们的细胞产生刺突蛋白，我们的免疫系统产生抗体，保护我们免受严重疾病的影响。
称为核糖体的微型蛋白质工厂读取mRNA指令来制造蛋白质。他们一次阅读三个化学字母的代码。每个三联体编码一个氨基酸——蛋白质的一个组成部分。
mRNA是如何工作的。
核糖体移动到接下来的三个字母，并识别哪个氨基酸是下一个要添加到生长中的蛋白质中的。如此重复，直到到达mRNA指令的末尾。
那么“非预期蛋白质”从何而来？它们以同样的方式产生，但是如果核糖体到达mRNA中的一串合成化学字母，就会发生错误。
核糖体可以滑动，基本上失去了它所阅读的位置。例如，与其读猫吃了肥鼠，不如读TET·HEF ATR AT的猫的信息，从而产生不同的蛋白质.
在一个最新研究，发表于自然我和我的同事发现，在参与这项研究并接种了辉瑞公司mRNA疫苗的21人中，有三分之一的人产生了这些非预期的蛋白质疫苗。同样，这些人产生了一个免疫响应对抗这些蛋白质。
除了来自最初临床试验的数据之外，通过观察数百万疫苗接受者，辉瑞疫苗的安全性已经得到重新确立，对于那些仍然被建议接受疫苗的人来说，益处仍然大于风险。所以我们最新的研究不应该影响现有mRNA冠状病毒肺炎疫苗的安全性评估。
没有伤害的证据
数据很清楚:没有证据表明非预期的蛋白质和免疫反应与伤害有关。
值得注意的是，人类经常会遇到非预期的蛋白质，并产生无害的免疫反应，正如我们从食物或无害的肠道细菌中产生的蛋白质一样。这些免疫反应经常发生在我们所有人身上，由我们的免疫系统控制，以防止它们对我们的身体造成损害。
mRNA疫苗产生的这些非预期蛋白质不是随机的。我们知道在mRNA编码中哪里会出现错误，并可以修复它们以防止未来基于mRNA的治疗中出现问题。
幸运的是，大自然提供了一个我们可以利用的自动防故障装置。只有20种不同的氨基酸，而是三个化学字母的64种可能组合，一个以上的三联体编码一个给定的氨基酸。在设计新的mRNA疗法时，可以使用简单的算法识别出容易出错的三联体，并用相同代码的替代拼写来替换——类似于“mum”和“mom”。
mRNA疗法将改变医学界的游戏规则。它们易于制造，可以快速生产，并且易于修改。最令人兴奋的是，这项技术可以用于治疗多种疾病，包括癌症。
免疫疗法彻底改变了癌症治疗——它利用病人的免疫系统来对抗癌症，但是它的效果各不相同。使免疫疗法更成功的主要希望在于设计基于mRNA的癌症疫苗，使其对患者个性化。
这一发现提出了一种新的可能性，即任何mRNA疗法都可能产生非预期的蛋白质。此外，也不可能确定，在癌症治疗，非预期的蛋白质和它们引发的免疫反应将是无害的。然而，这一发现为这些非预期的蛋白质是如何产生的提供了新的见解，最重要的是，如何进行修饰以防止这些蛋白质的产生。
更多信息:Thomas E. Mulroney et al, N1-methylpseudouridylation of mRNA causes +1 ribosomal frameshifting, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06800-3