疟疾疫苗：世卫组织的立场文件
介绍
根据其就卫生政策事项向会员国提供指导的任务授权，世卫组织发布了一系列定期更新的关于针对具有国际公共卫生影响的疾病的疫苗和疫苗组合的立场文件。这些论文主要涉及疫苗在大规模免疫规划中的使用。它们总结了有关疾病和疫苗的重要背景信息，并以当前世卫组织对全球疫苗使用的立场作为结论。
立场文件已由外部专家和世卫组织工作人员审查，并已由世卫组织免疫战略咨询专家小组审查和认可1。世卫组织疟疾政策咨询小组（MPAG）也审查并认可了该文件2。建议评估、发展和评价分级方法用于系统评估现有证据的质量。塞奇和MPAG的决策过程反映在“从证据到建议”的表格中。世卫组织网站上介绍了准备疫苗立场文件的过程3。世卫组织全球疟疾方案遵循世卫组织指导方针的制定过程4，和世卫组织疟疾指南5。立场文件主要供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。本文还旨在为国家疟疾规划提供信息。此外，国际资助机构、疫苗咨询小组、疫苗制造商、卫生专业人员、研究人员、科学媒体和公众可能会对疫苗立场文件感兴趣。
本立场文件取代2022年世卫组织疟疾疫苗立场文件6。它包括关于使用RTS、S/AS01和R21/Matrix-M疫苗降低流行地区儿童疟疾发病率和死亡率的最新世卫组织建议，优先考虑中度和高度疟疾传播地区。它还纳入了对世卫组织协调的疟疾疫苗实施方案（MVIP）的评价结果，通过该方案，RTS，S/AS01疫苗通过2019年至2023年在加纳、肯尼亚和马拉维开展的大型试点方案被引入常规免疫方案。
SAGE和MPAG在2023年9月的一次联席会议上讨论了关于使用疟疾疫苗的建议，随后得到了世卫组织的认可。在SAGE和MPAG会议上提出的证据可以在线访问7。
本立场文件包含标签外建议8。
背景
疟疾是一种媒介传播疾病，通过受感染的按蚊叮咬传播。在许多流行地区，疟疾传播全年都有发生，而且往往季节性增加。在季节性很强的疟疾地区，传播可能主要限于每年的几个月，主要受降雨模式的影响。传播的强度通常随着人群中寄生虫的流行以及蚊子媒介的进食习惯、效率、密度和存活率而变化。这些又受到温度和湿度、病媒物种构成和病媒控制措施的强烈影响。由于生态、气候和病媒控制因素的变化会影响病媒滋生地的丰富程度和蚊子的存活，疟疾传播在一个国家内通常是不同的。造成疟疾负担的重要因素包括病媒在人与人之间传播疟疾的效率、导致蚊虫叮咬风险增加的恶劣住房条件，以及获得优质预防和治疗服务有限的薄弱卫生系统。
流行病学
疟疾继续造成高发病率和高死亡率；据估计，2022年全球发生了2.49亿例病例和608 000例死亡9。然而，疟疾是可以预防和治疗的。全球优先事项是减少疾病和死亡负担，同时追求国家消灭疟疾并最终在全球消灭疟疾的长期愿景。
大约95%的疟疾病例和死亡发生在撒哈拉以南非洲，其余主要发生在东南亚和南美洲9。几乎所有的疟疾死亡都是由恶性疟原虫，大多数发生在5岁以下的非洲儿童中，3岁以下儿童的负担最重10。从小生活在疟疾高传播地区并一直居住在这些地区的成年人通常没有死于疟疾的风险，因为他们通常因童年反复感染而获得部分免疫力10。间日疟原虫是撒哈拉以南非洲以外疟疾发病率的一个重要原因9。
任何国家都可能存在中度和高度传播地区(疟疾是儿童死亡的主要原因)、可变传播地区(散发性流行病影响所有年龄组)和疟疾传播很少或没有传播的地区。目前的世卫组织指南对疟疾传播水平的定义如下:高疟疾传播环境是指年寄生虫发病率(API)大于每1000人450例恶性疟原虫在2-10岁儿童的患病率(PfPR2–10)大于35%；中度传播环境是指API介于每1000人250至450例或10%至35%之间的PfPR2–10；低传播环境是指每1000人中有100至250例或1%至10%的API PfPR2–1011。这些阈值是指示性的，不应被视为确定世卫组织建议是否适用于疟疾干预措施的绝对标准。
近几十年来，由于扩大了疟疾控制措施，非洲的疟疾负担已大幅减轻9。然而，自2014年以来，减少疟疾病例和疟疾死亡的进展速度放缓，在一些负担最重的国家，疟疾病例的年度数量有所增加9。进展停滞可能反映了在人口稳步增长、获得和使用建议的干预措施不理想以及杀虫剂和药物耐药性增加的情况下投资停滞不前。需要新的工具、战略和更好的解决问题的方法来进一步改善疟疾控制。
疟疾对经济的影响是巨大的。2001年进行的一项分析估计，疟疾流行国家的经济增长损失每年高达1.3%，或者估计非洲每年因疟疾而损失120亿美元的生产力12。最近的一项系统审查指出了现有数据的局限性，但证实社会和家庭经济负担仍然很高13。对2000年至2017年间180个国家数据的分析显示，疟疾发病率每降低10%，人均国内生产总值（GDP）平均上升0.3%，GDP增长更快。高负担和低收入国家的人均国内生产总值增长更为显著，在这些国家，疟疾发病率的同样下降与人均国内生产总值近2%的增长相关14。疟疾的经济影响对穷人的影响更大——一个严重疟疾病例的治疗费用可能会给一个家庭带来严重的经济挑战15。
病原体
五种疟原虫原生动物寄生虫可以感染人类-恶性疟原虫（P. falciparum）、间日疟原虫（P. vivax）、卵形疟原虫（P. ovale,）、三日疟原虫(P.malariae)和诺氏疟原虫(P.knowlesi)。人类是这些寄生虫物种的唯一已知宿主——除了诺氏疟原虫，它们的自然宿主是长尾和猪尾猕猴。雌性按蚊注射10至数百个疟疾子孢子后，人类感染疟疾。在接下来的5-8天内——或更长时间，这取决于寄生虫的种类——寄生虫在肝细胞中发育和繁殖，此后成千上万的寄生虫被释放到血液中，侵入红细胞。红细胞的进一步复制和破裂循环导致更多红细胞的感染和随后的破坏以及疟疾的临床表现。
疾病
非免疫人群的潜伏期从以下时间开始，恶性疟从感染到出现初始症状，通常需要8到14天。对于具有一定免疫力的人来说，潜伏期可能会更长。疟疾发作的频率和疾病的特征因疟疾传播的强度和季节性而异，这与遗传因素一起影响自然获得的免疫力的发展和维持以及随之而来的疾病年龄模式。在高传播地区，即使使用了目前最有效的疟疾控制工具，如驱虫蚊帐、诊断和治疗，幼儿每年仍会经历4-6次临床疟疾发作。恶性疟从轻度发热性疾病（临床上难以与其他未分化发热性疾病区分）到危及生命的疾病（伴有昏迷、呼吸窘迫、严重贫血或循环休克）不等。特别是在幼儿和非免疫成人中，临床情况可能会从表面上的轻微病情迅速转变为危及生命的疾病。
据估计，住院儿童重症疟疾的病死率为13-20%，如果儿童留在家中，病死率则超过90%17。严重疟疾可能表现为危及生命的贫血，这是由于红细胞破坏、感染和未感染红细胞的脾清除以及新红细胞生成减少所致。在年龄较大的儿童中，重症疟疾更常表现为脑型疟疾，由于受感染的红细胞被隔离在脑微血管中而导致意识改变和昏迷，并伴有呼吸窘迫和/或多种重要器官功能障碍，通常与代谢性酸中毒有关。其他表现可能包括低血糖、休克、肾衰竭和肺水肿。
那些从严重疟疾中幸存下来的人可能会有长期的后遗症。据报道，在多达25%的脑型疟疾儿童幸存者中，存在持续的神经后遗症(包括认知、运动技能和视觉协调受损)以及癫痫发作和注意力缺陷多动症18。严重的疟疾贫血也可能导致认知能力长期受损19。
由于常见的儿童疾病，如肺炎、腹泻和营养不良(即间接疟疾死亡率)，疟疾对儿童死亡率的增加贡献很大。此外，疟疾感染强烈地使儿童易患菌血症，并且在疟疾流行区可占所有菌血症病例的一半以上20。轻度至中度贫血在中度至高度贫血的社区很常见恶性疟疟疾传播21。在中度到高度传播的情况下，妊娠期疟疾是胎儿、新生儿和婴儿死亡的主要原因(自然流产、死产、早产和出生体重不足)。妊娠期疟疾还会导致产妇贫血。在低传播地区，未免疫的妇女可能遭受严重的恶性疟疟疾，导致流产和高孕产妇死亡率(~50%)22。
预防
2000年至2022年期间，由于扩大疟疾控制干预措施，估计全球避免了21亿疟疾病例和1170万疟疾死亡9。在大多数非洲国家，已经开展了大量的疟疾控制活动，包括:广泛部署驱虫蚊帐；在有限的环境中使用室内滞留喷洒杀虫剂；孕妇的化学预防；在季节性传播高发地区，针对儿童的季节性疟疾化学预防；使用有质量保证的快速诊断测试(RDT)或高质量显微镜进行快速诊断；和高效青蒿素综合疗法治疗，包括改善社区一级的可及性。虽然许多因素——如社会经济地位、营养、基础设施、住房和日益城市化的改善——可能有助于减少疟疾负担，但2000年至2014年间观察到的减少在很大程度上可能要归功于大规模部署预防措施和改善病例管理。
没有一种推荐的疟疾控制干预措施足以有效地作为独立的干预措施。各国利用当地数据和背景信息来确定在特定地区使用的干预措施的适当组合，以实现最佳效果，并利用现有资源挽救最多的生命。疟疾疫苗是高效疟疾干预措施之一。它可以大幅减少临床疟疾、重症疟疾和疟疾死亡人数，当纳入预防工具组合时，有助于最大限度地发挥影响。
驱虫蚊帐可降低发病率和死亡率23，估计对无并发症疟疾发作有45%的疗效，对严重疟疾发作有44%的疗效，对5岁以下儿童全因死亡率有17%的疗效(与无蚊帐相比)24。在过去20年里，对驱虫蚊帐部署的巨大投资导致驱虫蚊帐的拥有和使用大幅增加。2022年，撒哈拉以南非洲70%的家庭至少有一顶驱虫蚊帐，56%的5岁以下儿童睡在驱虫蚊帐中9。对拟除虫菊酯的新杀虫剂耐药性正在疟疾病媒中迅速传播，损害了以拟除虫菊酯为基础的驱虫蚊帐和室内滞留喷雾杀虫剂方案的有效性。在对拟除虫菊酯有高抗药性的地区，现在建议使用将拟除虫菊酯与其他成分混合的驱虫蚊帐25。
化学预防疗法包括SMC、常年疟疾化学预防(PMC)、学龄儿童疟疾间歇性预防治疗(IPTsc)26、出院后疟疾化学预防(PDMC)27和孕妇的化学预防。在季节性疟疾传播频繁的地区，建议使用SMC，它包括在疟疾季节向儿童间歇施用抗疟药物(目前为阿莫地喹加磺胺多辛乙胺嘧啶)的完整疗程。SMC每年连续服用3-5个月，通常持续到儿童年满5岁。在5岁以下的儿童中，大规模实施的SMC已经证明在治疗的28天内对临床疟疾具有88%的保护效力28, 29。2022年，在萨赫勒和撒哈拉以南非洲其他季节性传播高发地区的17个国家实施了SMC9。
PMC，原名婴儿疟疾间歇性预防治疗(IPTi)，是一种抗疟疾药物的全疗程给药，以预防生活在常年疟疾传播地区的儿童患病。30 临床试验表明，当给12个月以下的儿童施用含有磺胺多辛-乙胺嘧啶的PMC时，在生命的第一年中临床疟疾减少了22%31。尽管世卫组织从2009年就开始推荐PMC，但直到2024年，它才在塞拉里昂被广泛采用。PMC目前正在许多国家进行试点，包括贝宁、科特迪瓦、喀麦隆和莫桑比克32。
2022年，世卫组织指南进行了更新，纳入了针对IPTsc的建议33还有PDMC27。IPTsc包括定期服用抗疟药物的完整疗程，并已在5-15岁儿童中进行了评估。PDMC在患有严重贫血的住院儿童(这些儿童在出院后几个月内有患严重疟疾或死亡的高风险)出院后定期进行全面的抗疟疾治疗。评估PDMC的研究表明，在服用PDMC期间(出院后14周到3个月)，因严重疟疾导致的死亡率降低了77%，再入院率降低了68%34。
为了预防妊娠期疟疾，世卫组织建议在妊娠期间进行间歇性预防治疗(IPTp ),从妊娠中期开始，每月服用一次磺胺多辛-乙胺嘧啶，目的是确保至少服用3剂22。截至2023年，世卫组织非洲地区已有35个国家采用了IPTp。2022年，在33个报告国家中，42%的孕妇接受了世卫组织推荐的至少3剂IPTp9。
2021年，世卫组织推荐疟疾疫苗用于预防分娩期儿童疟疾。推荐使用两种疟疾疫苗。截至2024年初，疟疾疫苗已在8个国家引入，其他疟疾流行国家计划在未来几个月引入。
诊断
迅速、准确地诊断疟疾是有效病例管理的重要组成部分5。疟疾的诊断需要通过显微镜检查、RDTs或聚合酶链反应(PCR)来确认。在厚或薄的血液涂片上用显微镜检测疟原虫是高度敏感的，并且需要可靠的、高质量的显微镜检查，而这是很难得到的。在大多数环境和设施中，RDT通常用于检测手指穿刺毛细血管血样中的特定疟疾抗原。使用PCR检测血样或干血斑中的寄生虫的诊断主要用于研究环境。
处理
疟疾的治疗取决于疟疾的种类药膏莫迪姆疾病严重程度和当地抗疟药耐药模式。《世卫组织疟疾指南》提供了关于使用不同抗疟药物的建议35。治疗的主要目的是确保从血液中快速和完全消除疟原虫，以防止发展成严重疾病和死亡。世卫组织建议简单恶性疟疟疾可用青蒿素综合疗法治疗，重度疟疾可用静脉或肌肉注射青蒿琥酯，然后口服青蒿素综合疗法。东南亚大湄公河次区域出现了多药耐药性，导致某些青蒿素综合疗法治疗失败率高。然而，其他一些法案在这些国家仍然有效。截至2024年，已在4个非洲国家确认青蒿素部分耐药；迄今为止，在非洲没有证实对最常用的青蒿素综合疗法的伙伴药物本芴醇的耐药性9。
获得性免疫
对疟疾的天然免疫力是通过反复接触以下物质而逐渐获得的疟原虫感染。针对更严重形式的疾病，免疫力获得得更快。随着年龄的增长，对重症疟疾和死亡率的保护逐渐增强，然后是对无并发症疟疾的保护，在较小程度上是对无症状寄生虫血症的保护。在中高传播地区，疟疾死亡率在两岁左右开始下降，急性热性疟疾的发病率在儿童期后期下降36。
人们认为，从疟疾流行地区移出并在若干年内不再经常遭受疟疾感染的人，其自然获得的免疫力会大大减弱。此外，使用现有的预防干预措施可以延缓自然获得的免疫力的发展，导致疟疾反弹，这是在针对疟疾的限时保护后（即在化学预防、疫苗接种或病媒控制后）疟疾风险增加的时期。疟疾反弹很少发生，即使出现，其程度也没有超过疟疾干预措施的益处37。
疟疾疫苗
RTS、S/AS01和R21/Matrix-M两种疟疾疫苗已通过世卫组织的资格预审并被推荐使用。两者都是红细胞前疫苗，可以预防恶性疟儿童感染以及随后的疾病和死亡；它们不是为阻断疟疾传播而设计的。推荐的疟疾疫苗可以预防恶性疟疟疾，而且没有已知的交叉保护血浆厌恶物种。然而，在一些地区恶性疟和其他疟原虫物种，包括间日疟原虫（指引起疟疾的单细胞动物）是地方病，疫苗可以提供重要的保护恶性疟原虫疟疾。目前正在研究处于不同临床开发阶段的其他一些疟疾候选疫苗，包括针对红细胞前阶段的疫苗，正如目前推荐的疫苗一样38,39。最近，疫苗开发工作还针对血液阶段（红细胞阶段）40，用于预防人至蚊子疟疾传播的性阶段抗原41和其他疟疾物种，如间日疟38。新技术，如基于DNA和mRNA的疫苗42–44以及正在开发的佐剂45，正在探索用于疟疾疫苗。2014年，世卫组织发布了针对红细胞前和血液阶段的重组疟疾疫苗的质量、安全性和有效性指南恶性疟46。
疫苗的特性、含量、剂量、给药和储存
RTS，S/AS01和R21/Matrix-M是红细胞前疫苗，针对的是红细胞的中央重复氨基酸序列Asn-Ala-Asn-Pro（NANP）区域恶性疟原虫环子孢子蛋白。这两种疫苗都是重组蛋白病毒样颗粒，由包含CSP区域和乙型肝炎病毒表面抗原（hBsAg）纳米颗粒的融合蛋白形成。这种重组融合蛋白是通过在酵母（酵母酿酒酵母对于RTS、S和汉森酵母属多形性对于R21）。
RTS，S/AS01的配方包含25μg RTS，S和AS01佐剂系统。这种佐剂系统含有免疫调节分子3-O-去酰基-F4-单磷酰脂质A和一种来源于黄栌树皮的皂苷皂树树（QS21）和脂质体。RTS，S抗原是冻干的，在给药前需要用液体AS01佐剂悬浮液复溶。该疫苗生产为2剂RTS，S粉末，用2剂AS01佐剂悬浮液重新配制。复溶后总体积为1毫升（2剂0.5毫升）47。
R21/Matrix-M由5μg R21和50μg Matrix-M（一种皂苷衍生佐剂）组成，是一种全液体单管制剂。每个R21/Matrix-M剂量为0.5毫升，有单剂量和双剂量小瓶可供选择48。
这两种疫苗都不含防腐剂，因此小瓶应在疫苗接种结束时或开封后6小时内丢弃，以先到者为准。疫苗应储存在2–8℃下。RTS，S/AS01的保质期为3年，R21/Matrix-M的保质期为2年。RTS，S/AS01复溶瓶和R21/Matrix-M瓶盖上有疫苗瓶监控器（VVM 14型）47, 48。
制造商推荐的时间表
RTS，S/AS01的制造商建议为5个月至17个月的儿童接种第一剂疫苗。前3剂应间隔一个月给药，第4剂在第3剂后18个月给药。47R21/Matrix-M的制造商建议为5个月至36个月大的儿童接种第一剂疫苗。前3剂应间隔一个月给药，第4剂在第3剂后12个月给药48。
免疫原性
RTS、S/AS01和R21/Matrix-M具有高免疫原性，可诱导高滴度的环子孢子（CS）抗体和CS特异性CD4 T细胞。尚未发现可靠的疟疾保护相关性，关于抗-CS滴度与生活在疟疾流行环境中的儿童临床疟疾保护之间关系的数据也不一致。在RTS，S/AS01 3期试验中，疫苗接种后抗体滴度与6-12周婴儿的疟疾发病率较低有关，但与5-17个月儿童的疟疾预防无关49。在R21/Matrix-M 3期试验中，在接种第三剂疫苗后12个月，与接种后抗体滴度最低的三倍体相比，观察到临床疟疾发病率显著降低50。即使在已经观察到抗CS滴度和结果之间存在相关性的试验中，结果的显著差异仍然无法解释，尽管抗体滴度很高，但一些儿童仍患有疟疾。49 第三剂接种后一个月，测得的抗体几何平均滴度（GMT）最高；第四剂后的GMT低于第三剂后18个月提供的RTS，S/AS01峰值水平51。世卫组织已经建立了两种抗疟疾国际参考试剂（恶性疟原虫和疟原虫（指引起疟疾的单细胞动物））人血清（代码:10/198和19/198），以促进疟疾疫苗开发研究中免疫学数据的比较52,53。
疫苗效力
一项关键的3期试验评估了3或4剂RTS，S/AS01对8922名5-17个月大的儿童和6537名6-12周大的儿童在“基于年龄”的疫苗接种方法中接种第一剂时的疗效。在7个国家有11个试验点，涵盖广泛的传播环境，包括一个高度季节性的环境。在较大的儿童中，在接种前3剂疫苗后的12个月内，疫苗对临床疟疾（无并发症和重症）的有效性为51%（95%置信区间47–55），对重症疟疾的有效性为45%（95%置信区间22–60）。在第三剂疫苗接种后46个月的中位随访中，在第三剂疫苗接种18个月后接种第四剂疫苗的5-17个月儿童中，针对临床疟疾的疫苗有效率为39%（95%置信区间34-43），针对严重疟疾的疫苗有效率为29%（95%置信区间6-46）（根据方案分析）16。在同一时期，疫苗将严重疟疾贫血减少了61%（95%置信区间27-81），并将输血需求减少了29%在4年随访期内，疫苗对疟疾相关住院的有效率为37%（95% CI 24-49）51。在随机接受3剂疫苗接种的5-17个月大的儿童中，疫苗在46个月随访期内对临床疟疾的有效率为28%（95% CI 23-33），对重症疟疾的有效率为1。1 %（95% CI-23-21）（根据方案分析）16, 51。在4年随访期内，接种4剂疫苗的儿童每1000人中避免的临床疟疾病例数为1774例（95% CI 1387–2186），接种3剂疫苗的儿童每1000人中避免的临床疟疾病例数为1363例（95% CI 995–1797）16。每1000名疫苗接种者中避免的病例数最多的是疾病负担最重的地点，每1000名接种4剂疫苗的儿童中避免的病例数超过6500例16。在一个多变量模型中研究了疫苗效力的决定因素；无论是使用ITN【事件发生率比率1.07（95%可信区间0.96–1.19）】还是使用IRR【IRR 0.98（95%可信区间0.74–1.29）】都不会影响疫苗的有效性49。
在一项开放标签扩展研究中，对11个RTS，S/AS01 3期试验地点中的3个地点的首次接种疫苗的5-17个月儿童子集（共1739人）进行了额外3年（共7年）的随访54。三个地点的传播强度从低传播（肯尼亚基利菲）到高常年传播和高季节性传播（分别为肯尼亚孔贝瓦和布基纳法索纳米罗）不等。尽管在额外的3年中对严重疟疾没有显著疗效，但随着年龄的增长，严重疟疾风险的自然下降意味着在随访的前4年中记录的益处在7年结束时仍然明显（4剂组在整个7年期间对严重疟疾的疫苗效力为37%（95% CI 15–53；P=0.0028），而三剂量组为10%（95%可信区间为18至32；P=0.44）。在同一7年期间，4剂量组疫苗对临床疟疾的疗效为24%（95%CI16-31，P<0.0001），3剂量组的有效性为19%（95%CI11-27；P<0.0001）。因此，接受3或4剂RTS、S/AS01的儿童在接种疫苗后至少7年内受益，并且没有患临床或严重疟疾的额外风险。
在纳诺罗，布基纳法索，（11个3期试验点之一，也是疟疾传播的高发区），RTS、S/AS01受试者在3年的长期随访期内观察到的临床疟疾病例多于对照组（4剂疫苗有效率–30%（95% CI–60至–6）。P= 0.011;3剂疫苗效力–26%（95%置信区间–56至–20，P=0.034).然而，对于接种4剂疫苗的儿童来说，在整个7年随访期内接种疫苗仍有总体益处；疫苗的有效性为14%（95%可信区间为3–23；P=0.012）在接受4剂疫苗的儿童中，7%（95%可信区间为4至18；P=0.21）注射3剂54。
RTS，S/AS01的另一项试验利用该疫苗的高初始效力保护了布基纳法索和马里的儿童，那里的疟疾传播季节长达4-5个月。最初招募了6861名儿童来评估总共多达7剂疫苗的“季节性”疫苗接种方法；在5年的随访期内，在高传播季节之前，每月间隔接种3剂疫苗，随后每年接种单剂疫苗（最多4剂），接种时使用或不使用口服避孕药55, 56。该疫苗不劣于SMC【RTS，S/AS01与SMC的风险比为0.92（95% CI 0.84–1.01），排除了预先指定的1.20的非劣效性界限】。此外，疫苗与复方新诺明联用的保护效力明显优于单独使用复方新诺明，在1年的随访期内预防了72%（95% CI 64–78）的临床疟疾病例。在3年的随访期内（共5剂），与单独使用SMC相比，使用SMC的疫苗对临床疟疾的保护效力为63%（95% CI 58–67），对因严重疟疾住院的保护效力为71%（95% CI 42–85），对疟疾死亡的保护效力为73%（95% CI 3–92）55。5年随访期间结果相似（共7剂）；对临床疟疾的保护效力为58%（95%置信区间53-62），对因严重疟疾入院的保护效力为67%（95%置信区间40-81），对疟疾死亡的保护效力为67%（95%置信区间3-89）56。
在一项多中心3期试验中评估了4剂次R21/Matrix-M方案在4878名5-36个月儿童首次接种中的疗效50。该试验在东非和西非的5个研究点进行。在疟疾传播高度季节性的两个研究地点（马里的布古尼和布基纳法索的纳诺罗）采用季节性方法接种疫苗，在疟疾传播季节之前每月接种3剂疫苗，在第3剂疫苗接种12个月后，在下一个高传播季节之前接种第4剂疫苗。在运输高峰季节，政府根据国家指导方针，通过挨家挨户的宣传来管理最低工资。在3个地点使用基于年龄的方法提供疫苗，在登记时每月接种3剂，在接种第3剂后12个月接种第4剂。其中两个地点位于东非，有低度至中度疟疾传播（坦桑尼亚联合共和国的巴加莫约和肯尼亚的基利菲），第三个地点位于西非，有高度季节性中度传播（布基纳法索的丹代）。在丹代，SMC是根据国家指导方针提供的50。
当使用季节性方法接种疫苗时，R21/Matrix-M在接种3剂疫苗后的12个月内预防了75%（95% CI 71–78）的临床疟疾病例。当在低到中度疟疾传播地区使用基于年龄的方法时，R21/Matrix-M在第三剂后的12个月内将临床疟疾病例减少了66%（95% CI 56–73）（根据方案分析）57。
R21/Matrix-M临床试验中出现了少量严重疾病事件，该试验未能针对严重疟疾、住院疟疾或死亡率的次要终点得出疫苗疗效结论。57R21/Matrix-M 3期试验不包括常年疟疾高传播环境，也没有评估3剂方案的疗效。
保护期限
当在一系列疟疾流行中以基于年龄的方法提供RTS、S/AS01时，在第三剂疫苗接种18个月后接种第四剂疫苗，在完成最初三剂疫苗接种后的前6个月内，疫苗效力为68%，效力随着时间的推移而减弱49, 58。在第四剂接种后的6个月内，疫苗有效率为43%；因此，尽管第四剂延长了保护期，但它并没有将疗效恢复到前三剂后的水平。在48个月的随访期间和7年的长期随访期间，接受3剂或4剂疫苗的儿童对临床疟疾的疫苗效力保持阳性，而接受4剂方案的儿童对严重疟疾的效力保持阳性，但接受3剂方案的儿童则没有54。应当指出，在中度和高度传播地区，重症疟疾的最高风险期是在出生后的头几年，此时疫苗提供的保护最大。
当R21/Matrix-M以基于年龄的方法提供时，第四剂在第3剂后12个月给予，疫苗效力在第三剂后1-3个月期间和4-6个月期间分别为77%和68%（根据方案分析进行修改）。在随后的6个月中，出现了最小的额外下降。第四剂后6个月期间的疫苗效力为56%（根据方案分析）57。
有效性
关于RTS，S/AS01有效性的数据是通过评估2019年至2023年期间在加纳、肯尼亚和马拉维部分地区通过常规免疫系统进行的大规模试点分阶段引入而产生的。在每个国家，试点地区每年约有120 000名儿童出生。在为期46个月的试点实施期间，3个国家的汇总数据显示，疫苗可使全因死亡率（不包括伤害）降低13%（95%可信区间3–22%），重症疟疾住院率降低22%（95%可信区间3–36%），适龄接种疫苗的儿童疟疾寄生虫血症或抗原血症住院率降低17%（95%可信区间5–27%）。这些影响测量发生在疫苗推广期间，当时大约63–75%的适龄儿童至少接种了3剂疫苗，33–54%的儿童接种了4剂疫苗59。
在试点地区进行的家庭调查显示，RTS，S/AS01疫苗接种在性别和社会经济地位方面是公平的，对其他儿童疫苗接种、使用驱虫蚊帐或发热疾病的求医行为没有负面影响。RTS，S/AS01的推出扩大了疟疾预防工具的覆盖范围；在这3个国家中，超过三分之二据报道没有睡在驱虫蚊帐中的儿童至少接受了第一剂RTS，S/ AS01。总体而言，疫苗的引入使获得一种或多种疟疾预防工具（ITN或RTS，S/AS01）的儿童比例提高到90%以上59。
疫苗安全
根据临床试验数据和试点评估，与RTS、S/ AS01和R21/Matrix-M相关的最严重不良反应是疫苗接种后7天内（但主要在2-3天内）的高热惊厥，归因风险为每1000剂RTS、S/AS01给药2.5次16,60每2800剂R21/ Matrix-M注射1次57。癫痫发作得到缓解，未造成长期后果51, 57。最常报告的不良反应是发烧（RTS、S/ AS01为27%，R21/Matrix-M为38%），其次是过敏和注射部位反应，如疼痛和肿胀51, 57。
在RTS，S/AS01 pivotal 3期试验中发现了三个安全信号61。作为加纳、肯尼亚和马拉维试点评估的一部分，对这些安全信号进行了严格的前瞻性监测。没有发现安全信号与疫苗接种有关，这支持了它们是偶然发现的结论62。在R21/Matrix-M 3期试验中观察到无统计学意义的死亡失衡；没有死亡被评估为与疫苗接种有关57。
禁忌症
使用RTS、S/AS01或R21/Matrix M疫苗的唯一禁忌症是对先前剂量的疟疾疫苗或乙肝疫苗或任何疫苗成分过敏47,48。
替代方案，分剂量或减量时间表
迄今为止，在5个高传播季节期间，共7次季节性目标剂量的RTS，S/AS01的疗效已得到证实，在随后的4个高传播季节之前，先给予3次月剂量，然后再给予年度剂量55, 56。在两个高传播季节中，4个季节性目标剂量的R21/Matrix-M的疗效也得到了证明50。
一项临床试验探索了RTS，S/AS01的替代疫苗方案，包括使用第三剂和第四剂疫苗以提高疫苗效力或节省剂量63, 64。该试验并未显示分剂量方案优于全剂量方案，尽管与对比组（狂犬病疫苗）相比，所有方案均显示出具有统计学意义的临床疟疾疫苗效力63, 64。
作为加纳、肯尼亚和马拉维试点评估的一部分，正在通过RTS，S/AS01和一项正在进行的病例对照研究（NCT05041556）进一步评估第四剂的价值65。结果将于2024年底公布。
共同接种
RTS，S/AS01与常规儿童疫苗联合接种已经在几项试验中进行了评估66,67。与RTS、S/AS01同时接种的所有单价和组合疫苗均符合非劣效性标准，包括白喉、破伤风、全细胞百日咳、无细胞百日咳、乙型肝炎、b型流感嗜血杆菌、口服脊髓灰质炎病毒、麻疹、风疹、黄热病、轮状病毒和肺炎球菌结合疫苗47。目前正在进行一项研究，以评估R21/Matrix-M与黄热病和麻疹-风疹疫苗以及五价疫苗（白喉、破伤风、百日咳、b型流感嗜血杆菌流感和乙型肝炎疫苗）联合施用的安全性和免疫原性）、轮状病毒、肺炎球菌和口服脊髓灰质炎疫苗（NCT05155579）68。
脆弱人群
RTS，S/AS01已在有早产史（小于37周妊娠）和/或低出生体重的婴儿、暴露于艾滋病毒或感染艾滋病毒的婴儿和儿童以及营养不良的婴儿和儿童中进行了评估。研究发现，该疫苗在所有组别中都具有良好的耐受性和免疫原性16。感染艾滋病毒的儿童的抗体滴度低于艾滋病毒状况不明或呈阴性的儿童69。目前正在进行一项研究，以评估R21/Matrix-M在5-36个月的HIV阳性（世卫组织HIV 1期或2期疾病）儿童中的安全性和免疫原性（NCT05385510）70。
预计影响和成本-有效性
由两个独立研究小组进行的数学建模分析检查了RTS，S/AS01疫苗对现有疟疾控制干预和治疗的补充作用，这些分析提供了15年期间避免的病例、疟疾死亡和残疾调整寿命年（DALYs）的估计值51。这两个模型之前由世卫组织审查过，并用于分析RTS，S/AS01.51，71的公共卫生影响和成本效益模型，假设前三剂的覆盖率为80%，其中80%的人接受了第四剂（总覆盖率为64%），所有模型都预测，与没有疫苗相比，在2-10岁儿童寄生虫流行的情况下，公共卫生影响会显著增加（PfPR2–10）介于10%和50%之间。在这些大致相当于中度至高度疟疾传播地区的环境中，两个模型【开放式疟疾模型（分别来自瑞士热带和公共卫生研究所/Telethon Kids研究所）和帝国理工学院的疟疾模型】对4剂次基于年龄的方案的估计中值分别为每10万名完全接种疫苗的儿童（定义为至少接种了3剂疫苗）避免417和448例疟疾死亡，5岁以下儿童避免9.2%和18.6%的疟疾死亡。传播水平越高，公共卫生影响和成本效益往往越大。而低传播率下的公共卫生影响估计为3-10% PfPR2–10为阳性，在低于10%的设置中，两种模型的结果不同PfPR2–10，因此，模型估计在这些传播水平上不确定51。
假设疫苗价格为每剂5美元，PfPR2–10范围为10-50%，两个模型【分别为开放疟疾模型和帝国理工学院疟疾模型】预测了中位增量成本效益比（ICER），与无疫苗相比，4剂方案避免的每个临床病例分别为59美元和28美元，避免的每个DALY分别为97美元和103美元。在类似情况下，假设疫苗价格为每剂10美元，则每个避免的临床病例的ICER分别为105美元和52美元，每个DALY的ICER分别为175美元和187美元PfPR2–10级。在PfPR2–10低于10%，RTS，S/AS01的成本效益估计大大降低，因为在疫苗计划的总成本相同的情况下，可以避免更少的病例和死亡。然而，根据数学模型，预测RTS，S/AS01每DALY避免的成本大体上是积极的，与其他新疫苗相当51。与无疫苗相比，在中等基线水平上最低PfPR2–10，每次干预的每病例增量成本和每DALY成本交付方法（假设每剂成本为5美元）。71帝国理工学院的疟疾模型还估算了不同疫苗接种方法的成本效益。ICERs通常每避免一个DALY不到100美元，每避免一个病例不到20美元PfPR2–10超过所有疫苗接种方法的20%。总体而言，该模型估计，尽管提供的总剂量数量较高，但季节性疫苗接种方法的ICERs仅略低（即更具成本效益）51。
针对R21/Matrix-M的公共卫生影响和成本效益的数学建模已经在疫苗交付方法（基于年龄的方法、季节性方法和两种方法的混合方法72）、传播环境（常年或季节性）和一系列传播强度方面进行73。R21/Matrix-M的4剂方案，采用基于年龄、季节性或混合给药方法，PfPR2-10范围为3-65%。据估计，每10万名完全接种疫苗的儿童中，可避免32324–398726例临床疟疾病例和216733例疟疾死亡57。假设疫苗价格为每剂3美元和20% PfPR2–10（范围65–3%），模型估计4剂基于年龄的方案的ICER中位数为7美元（4–48美元），常年环境中避免的临床病例数为6美元（3–63美元）。在常年环境中，4剂基于年龄的方案避免的每DALY增量成本为34美元（29-139英镑），在季节性环境中为30美元（22-172英镑）。4剂季节性疫苗接种计划的估计值相似，ICER中位数为20% PfPR2–10（范围65-3%）避免了每个临床病例9美元（5-78英镑）和每个DALY 48美元（45-221英镑）的损失。在所有实施和剂量方案中，传播强度越高，成本效益越高。在季节性环境中，使用基于年龄的、季节性或混合疫苗接种计划的成本效益相似73。
建议在比较不同方法评估的不同干预措施的成本效益估计值时要谨慎，这些方法具有不同的结果衡量标准和时间间隔，并且在不同情况下（例如，具有不同的并发健康干预措施和护理标准）。
世卫组织的立场
世卫组织建议使用疟疾疫苗预防疟疾恶性疟生活在疟疾流行地区的儿童中的疟疾，优先考虑中度和高度传播地区74。但是，各国也可以考虑在低传播环境中提供疫苗。应在国家一级根据总体疟疾控制战略、可负担性、成本效益和方案考虑因素（如纳入这些地区是否会简化提供服务）考虑将疟疾疫苗接种扩大到低传播环境的决定。
疟疾疫苗在其他预防措施中的作用
疟疾疫苗应作为全面疟疾控制战略的一部分提供。包括疫苗在内的所有疟疾控制干预措施都提供部分保护；当综合使用各种干预措施时，效果最大。干预措施的适当组合（驱虫蚊帐、预防性化疗、疫苗等）。应针对不同的国家以下一级环境加以确定。这些混合由国家疟疾规划根据当地疟疾流行病学（例如传播强度、严重疾病的年龄模式、病媒物种和病媒行为、杀虫剂和药物耐药性模式）和背景因素（例如卫生保健系统的结构和功能）来确定。
接种疟疾疫苗所需的额外访问是提供其他综合疟疾控制和预防保健服务的机会。应努力利用这些访问来弥补错过的疫苗接种，服用维生素A，进行驱虫，提供驱虫蚊帐和其他预防干预措施，并提醒父母和/或护理人员继续每晚使用驱虫蚊帐的重要性，使用建议的其他疟疾预防措施，并及时诊断和治疗发热。
日程安排
疟疾疫苗应从5个月大的儿童开始分4剂接种，以减少疟疾疾病和负担。各国可基于操作考虑，选择在5月龄之前接种第一剂疫苗，以提高覆盖率或影响75。任何剂量之间的最小间隔为4周；然而，为了实现延长的保护，第四剂应在第三剂后6-18个月进行。
为了提高覆盖率，可以灵活安排第四剂疫苗的接种时间，包括与出生后第二年接种的疫苗保持一致。或者，由于疫苗效力在接种后的头几个月最高，因此可以在疟疾传播的季节性高峰之前接种第四剂疫苗，以优化疫苗效力。
在接种第四剂疫苗一年后，可在季节性传播高发地区接种第五剂疫苗，也可考虑在儿童仍面临重大疟疾风险的其他地区接种第五剂疫苗——这取决于当地对可行性和成本效益的评估。
在季节性疟疾传播高发或常年疟疾传播出现季节性高峰的地区，各国可考虑采用基于年龄或季节性的方法提供疫苗。或者，各国可以考虑混合使用这些方法，通过基于年龄的给药方式接种前3剂疫苗，随后按季节接种年度疫苗。
在疫苗推出时，可考虑在5岁以下儿童中进行补种接种，但需符合当地流行病学和高风险年龄、可行性、可负担性和疫苗供应情况。
产品选择
选择在一个国家使用的产品应基于产品特性和方案考虑，以及疫苗供应和长期可负担性。
互换性
在可行的情况下，每个儿童的疟疾疫苗接种系列应使用相同的产品。但是，如果先前剂量使用的产品不可用或未知，则应使用世卫组织推荐的可用疟疾疫苗中的任一种来完成该系列。不建议重启疫苗系列。
共同接种
疟疾疫苗可以与其他儿童疫苗同时接种。
疫苗安全
这两种疫苗都被认为是安全且耐受性良好的。接种疫苗后7天内(主要是2-3天内)有小的热性惊厥风险。与任何疫苗引进一样，应事先对员工进行适当的规划和培训，以进行适当的药物警戒。
禁忌症
任何人在之前接种乙肝疫苗或疟疾疫苗剂量或疫苗成分后出现严重过敏反应，都不应接种疟疾疫苗。
特殊人群疫苗接种
营养不良的儿童可能特别容易感染疟疾，可以接种任何一种疫苗。RTS，S/AS01可用于感染HIV的儿童。R21/Matrix-M在艾滋病毒阳性婴儿中的试验正在进行中，数据尚不可用；因此，在这些儿童中，R21/MatrixM的疗效仍有可能受损。
应向迁移到中度或高度传播地区的婴幼儿提供疟疾疫苗，包括在紧急情况下。鼓励各国考虑采取战略，提高对疟疾负担和疾病高需求和高风险人群的覆盖率，包括接种不足的儿童、难以接触到的或边缘化的人群、冲突或紧急情况地区的人、流离失所者或其他难以获得保健服务地区的人。这些人群中的一部分可能会从运动中受益。
不建议成人(包括卫生工作者和孕妇)使用这些疫苗。该疫苗不适用于旅行者，旅行者在旅行到疟疾流行地区时应使用化学预防和病媒控制方法来预防疟疾。
监督
至于其他疫苗，应进行监测，以监测疟疾疫苗的安全性。对任何潜在相关的严重不良事件进行迅速和严格的调查也有助于保持对免疫规划的信心。
研究重点
对于所有世卫组织推荐的疟疾疫苗，需要进行操作研究，特别是与季节性交付方法有关的研究。该研究应包括通过基于年龄的接种给予3剂疫苗后的年度传播前季节剂量，以及如何最好地提供SMC和季节性疟疾疫苗接种的组合。
鼓励各国记录并评估其引入疟疾疫苗的经验——特别是疫苗的季节性部署、扩大的年龄范围或5剂计划，为指南的未来更新提供额外的投入，包括疫苗的有效性、可行性和免疫接种后不良事件的发生。不要求对混合疫苗使用的免疫原性和反应原性进行监测和评估，但在可行的情况下应予以记录。
已经为R21/Matrix M确定了一些研究重点。但是，在这些研究完成之前，不应推迟引入。这些优先研究课题包括:与儿童疫苗联合给药；高常年传播环境中疫苗有效性的许可后研究:对严重疟疾和死亡率的影响；婴儿和幼儿的安全监测；和互换性研究，以评估在同一时间表中接受不同疟疾疫苗的儿童的安全性和有效性。
世卫组织还鼓励国际和国家资助者支持相关的学习机会。
| RTS、S和R21疟疾疫苗如何发挥作用低价疟疾疫苗将于5月开始在非洲推广疫苗概况：疟疾有助于消除疟疾的五项创新两种新的疟疾疫苗正在非洲各地推广：它们的作用和承诺由…供电有助于消除疟疾的五项创新雅普 世卫组织的立场文件脸谱网 推特拼趣商务化人际关系网文章导航疫苗在50年中挽救了1.54亿人的生命相关文章
|
世卫组织关于传染病的网站
Adolescent health
https://www.who.int/health-topics/adolescent-health#tab=tab_1
Santé des adolescents
Avian influenza
https://www.who.int/health-topics/influenza-avian-and-other
zoonotic#tab=tab_1
Grippe aviaire
Buruli ulcer
https://www.who.int/health-topics/buruli-ulcer#tab=tab_1
Ulcère de Buruli
Child health
https://www.who.int/health-topics/child-health#tab=tab_1
Santé des enfants
Cholera
https://www.who.int/health-topics/cholera#tab=tab_1
Choléra
COVID-19
https://www.who.int/health-topics/coronavirus#tab=tab_1
Maladie à coronavirus 2019 (COVID-19)
Dengue
https://www.who.int/health-topics/dengue-and-severe
dengue#tab=tab_1
Dengue
Ebola virus disease
https://www.who.int/health-topics/ebola#tab=tab_1
Maladie à virus Ebola
Emergencies
https://www.who.int/emergencies/situations
Situations d’urgence sanitaire
Emergencies dashboard
https://extranet.who.int/publicemergency
Tableau de bord des urgences sanitaires
Foodborne diseases
https://www.who.int/health-topics/foodborne-diseases#tab=tab_1 Maladies d’origine alimentaire
Global Health Observatory (GHO) data
https://www.who.int/data/gho
Données de l’Observatoire de la santé
mondiale
Global Influenza Surveillance and Response
System (GISRS)
https://www.who.int/initiatives/global-influenza-surveillance-and
response-system
Système mondial de surveillance et
d’intervention
Global Outbreak Alert and Response Network
(GOARN)
https://extranet.who.int/goarn/
Réseau mondial d’alerte et d’action en cas
d’épidémie (GOARN)
Health topics
https://www.who.int/health-topics/
La santé de A à Z
Human African trypanosomiasis
https://www.who.int/health-topics/human-african
trypanosomiasis#tab=tab_1
Trypanosomiase humaine africaine
Immunization, Vaccines and Biologicals
https://www.who.int/health-topics/vaccines-and
immunization#tab=tab_1
Vaccination, Vaccins et Biologiques
Influenza
https://www.who.int/health-topics/influenza-seasonal#tab=tab_1
Grippe
International Health Regulations
https://www.who.int/health-topics/international-health
regulations#tab=tab_1
Règlement sanitaire international
International travel and health
https://www.who.int/health-topics/travel-and-health#tab=tab_1
Voyages internationaux et santé
Leishmaniasis
https://www.who.int/health-topics/leishmaniasis#tab=tab_1
Leishmaniose
Leprosy
https://www.who.int/health-topics/leprosy#tab=tab_1
Lèpre
Lymphatic filariasis
https://www.who.int/health-topics/lymphatic-filariasis#tab=tab_1 Filiariose lymphatique
Malaria
https://www.who.int/health-topics/malaria#tab=tab_1
Paludisme
Middle East respiratory syndrome coronavirus
(MERS-CoV)
https://www.who.int/health-topics/middle-east-respiratory-syn
drome-coronavirus-mers#tab=tab_1
Coronavirus du syndrome respiratoire du
Moyen-Orient (MERS-CoV)
Neglected tropical diseases
https://www.who.int/health-topics/neglected-tropical
diseases#tab=tab_1
Maladies tropicales négligées
Onchocerciasis
https://www.who.int/health-topics/onchocerciasis#tab=tab_1
Onchocercose
OpenWHO
https://openwho.org/
OpenWHO
Outbreak news
https://www.who.int/emergencies/disease-outbreak-news
Flambées d’épidémies
Poliomyelitis
https://www.who.int/health-topics/poliomyelitis#tab=tab_1
Poliomyélite
Rabies
https://www.who.int/health-topics/rabies#tab=tab_1
Rage
Schistosomiasis
https://www.who.int/health-topics/schistosomiasis#tab=tab_1
Schistosomiase
Smallpox
https://www.who.int/health-topics/smallpox#tab=tab_1
Variole
Soil-transmitted helminthiases
https://www.who.int/health-topics/soil-transmitted
helminthiases#tab=tab_1
Géohelminthiases
Trachoma
https://www.who.int/health-topics/trachoma#tab=tab_1
Trachome
Tropical disease research
https://tdr.who.int/
Recherche sur les maladies tropicales
Tuberculosis
https://www.who.int/health-topics/tuberculosis#tab=tab_1
Tuberculose
Weekly Epidemiological Record
http://www.who.int/wer
Relevé épidémiologique hebdomadaire
WHO Lyon Office for National Epidemic
Preparedness and Response
https://www.who.int/about/structure/lyon-office
Bureau OMS de Lyon pour la préparation et la
réponse des pays aux épidémies
Yellow fever
https://www.who.int/health-topics/yellow-fever#tab=tab_1
Fièvre jaune
Zika virus disease
https://www.who.int/health-topics/zika-virus-disease#tab=tab_1
Maladie à virus Zika
1Seehttps://www.who.int/groups/strategic-advisory-group-of–experts-on-immunization/.
2 See https://www.who.int/groups/malaria-policy-advisory–group.
3 See https://www.who.int/teams/immunization-vaccines-and–biologicals/policies/position-papers.
4See https://www.who.int/publications/i/item/9789241548960.
5See https://www.who.int/teams/global-malaria-programme/guidelines-for-malariaandhttps://app.magicapp.org/#/guide–line/7663.
6Malaria vaccine:WHO position paper – March 2022 (https://iris.who.int/handle/10665/352337).
7See https://www.who.int/news-room/events/detail/2023/09/25/default-calendar/sage_meeting_september_2023.
8The recommendations contained in this document are based on independent expert advice after consideration of the best available evidence, a risk-benefit analysis and other factors, as appropriate. This document may include recommendations on the use of medicinal products for an indication, in a dosage form, dose regimen, population or other use parameters that are not included in the approved labelling. Relevant stakeholders should familiarize themselves with the applicable national legal and ethical requirements. WHO does not accept any liability for the procurement, distribution and/or use of any product for any use.
9World malaria report2023.Geneva:World Health Organization;2023 (https://www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report-2023,ac-cessedFebruary 2024).
10World malaria report2021.Geneva:World Health Organization;2021 (https://www.who.int/teams/global-malaria-programme/reports/world-malaria-report-2021,ac-cessedFebruary 2024).
11WHO guidelines for malaria, 16 October 2023. Geneva:WorldHealthOrganization;2023 (WHO/UCN/GMP/ 2023.01 Rev.1, https://iris.who.int/bitstream/handle/10665/373339/WHO-UCN-GMP-2023.01-Rev.1-eng.pdf,accessed April2024).
12Samba E.The malaria burden andAfrica..Am JTrop Med Hyg. 2001;64(1–2 Suppl):ii.
13AndradeMVetal.Theeconomicburdenofmalaria:asystematicreview.MalarJ.2022;21:283.
14SarmaNetal.Theeconomicburdenofmalaria:revisitingtheevidence. AmJ TropMedHyg. 2019;101(6):1405–15.
15Malaria eradication: benefits,future scenarios and feasibility. Geneva:World HealthOrganization;April2020(https://www.who.int/publications/i/item/9789240003675,accessedNovember 2021).
16 RTS,SClinical TrialsPartnership.EfficacyandsafetyofRTS,S/AS01malariavaccinewith or without abooster doseininfantsandchildrenin Africa: finalresultsofa phase 3, individually randomised, controlledtrial. Lancet. 2015;386(9988):31–45.
17ThwingJetal.Protectiveefficacyofmalariacasemanagementandintermittentpreventivetreatmentforpreventingmalariamortalityinchildren:asystematicreview for theLives Saved Tool. BMCPublicHealth. 2011;11(Suppl 3):S14.
18Schiess Net al. Pathophysiology and neurologic sequelae of cerebral malaria. MalarJ. 2020;19(1):266.
19Bangirana Petal. Severe malarial anemia is associated with long-term neurocogni-tiveimpairment. ClinInfectDis. 2014;59(3):336–44.
20ScottJAetal.RelationbetweenfalciparummalariaandbacteraemiainKenyanchildren:apopulation-based,case-controlstudyandalongitudinalstudy.Lancet.2011;378(9799):1316–23.
21WhiteNJ.Anaemia andmalaria. Malar J. 2018;17:371.
22WHOguidelinesformalaria,16October2023.Section4.2.1:Intermittentpreven-tivetreatmentofmalariainpregnancy.Geneva: WorldHealthOrganization; 2023(WHO-UCN-GMP-2023.01-Rev.1,accessed April 2024).
23PryceJetal.Insecticide-treatednetsforpreventingmalaria.CochraneDatabaseSystRev. 2018;11:CD000363.
24LengelerCetal.Insecticide-treatedbednetsandcurtainsforpreventingmalaria.CochraneDatabaseSystRev. 2004;2:CD000363.
25WHOguidelines formalaria,16October2023. Section4.1.1:Vectorcontrol:inter-ventionsrecommended forlarge-scaledeployment. Geneva:WorldHealthOrgani-zation; 2023(WHO/UCN/GMP/ 2023.01Rev.1,accessed April 2024).
26WHOguidelinesformalaria,16October2023. Section4.2.4:Intermittentpreven-tivetreatmentofmalariainschool-agedchildren(IPTsc).Geneva: World HealthOrganization; 2023(WHO/UCN/GMP/ 2023.01-Rev.1,accessedApril 2024).
27WHOguidelines for malaria,16 October 2023.Section4.2.5:Post-discharge malariachemoprevention(PDMC).Geneva:WorldHealthOrganization;2023(WHO/UCN/GMP/ 2023.01-Rev.1,accessedApril 2024).
28CairnsMetal.Effectivenessofseasonalmalariachemoprevention(SMC)treat-mentswhen SMC is implemented at scale: Case–controlstudies in 5 countries. PLOSMedicine. 2021;18(9):e1003727.
29WHO guidelines for malaria, 16 October 2023. Section 4.2.3: Seasonal malaria che-moprevention. Geneva:World Health Organization; 2023(WHO/UCN/GMP/2023.01-Rev.1,accessedApril 2024).
30WHOguidelinesformalaria,16October2023.Section4.2.2.Perennialmalariachemoprevention (PMC) – formerly intermittent prevention treatment of malaria ininfants (IPTi). Geneva:World Health Organization; 2023 (WHO/UCN/GMP/2023.01-Rev.1,accessedApril 2024).
31EsuEBetal.Intermittentpreventiontreatmentformalariaininfants.CochraneDatabaseofSystematicReviews.17July2021.(https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD011525.pub3/full, accessedApril 2024).
32ThePlusProject:reducingmorbidityandmortalityduetomalariaandanemiainchildren under 2.Washington (DC): Population ServicesInternational(https://www.psi.org/project/plusproject/, accessedMarch 2024).
33WHOguidelinesformalaria,16October2023.Section4.2.4.Intermittentpreven-tivetreatmentofmalariainschool-agedchildren(IPTsc).Geneva: World HealthOrganization; 2023(WHO/UCN/GMP/ 2023.01-Rev.1,accessedApril 2024).
34Phiri K al. Post-discharge malaria chemoprevention in children admitted with severeanaemiainmalaria-endemic settingsin Africa: a systematicreview andmeta-ana-lysis.18May2022.Reportconsideredbythe WHO/GMPGuidelinesDevelopmentGroup on Malaria Chemoprevention for “Section 4.2.5. Post-discharge malaria che-moprevention(PDMC)”ofthe WHOGuidelinesformalaria,3June2022(https://zenodo.org/records/6559926, accessedApril 2024).
35WHO guidelines for malaria, 16October 2023. Section5.2:Treatingmalaria. Geneva:WorldHealthOrganization; 2023(WHO/UCN/GMP/2023.01Rev.1,accessed April20234).
36Paton RS etal.Malariainfectionandseverediseaserisksin Africa. Science.2021:373(6557):926–31.
37Technicalconsultationonthemalariareboundphenomenon:reportonavirtualmeeting, 22–23March 2022. Geneva:WorldHealth Organization; 2022.
38WHOreview of malaria vaccineclinical development. Geneva:WorldHealthOrganiza- tion;2024(https://www.who.int/observatories/global-observatory-on-health-research–and-development/monitoring/who-review-of-malaria-vaccine-clinical-development,accessedFebruary 2024).
39GoodMF.Ourimpasseindevelopingamalaria vaccine. CellMolLifeSci.2011;68(7):1105–13.
40MinassianAMetal. Reduced blood-stage malaria growth and immune correlates inhumansfollowing RH5 vaccination. Med. 2021;2(6):701–19.e19. doi:10.1016/j.medj.2021.03.014.
41SafetyandimmunogenicityofPfs25M-EPA/AS01andPfs230D1M-EPA/AS01vac-cines,transmissionblockingvaccinesagainstPlasmodiumfalciparum,atfullandfractionaldosinginadultsinMali.Bethesda(MD):NationalInstitutesofHealthClinical Center(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02942277, accessedNovem-ber 2021).
42DraperSJetal.Recentadvancesinrecombinantprotein-basedmalariavaccines.Vaccine. 2015;33(52):7433-43.
43Safety andimmune responses after vaccination with aninvestigationalRNA-basedvaccine against malaria. Mainz: BioNTech SE (https://clinicaltrials.gov/study/NCT05581641, accessedMarch 2024).
44A clinical trial to evaluate the safety, efficacy, andimmune responses after vaccina-tionwithaninvestigationalRNA-basedvaccineagainstmalaria.Mainz:BioNTechSE(https://clinicaltrials.gov/study/NCT06069544, accessedMarch 2024)
45Adjuvantdevelopmentforvaccinesandforautoimmuneandallergicdiseases.Washington(DC):SmallBusinessInnovationResearch(SBIR)andSmallBusinessTechnologyTransfer(STTR);2020(https://www.sbir.gov/node/1710229,accessedNovember 2021).
46Guidelineson thequality, safetyandefficacyofrecombinantmalaria vaccinestar-getingthepre-erythrocyticandbloodstagesofPlasmodiumfalciparum.In: WHOExpertCommitteeonBiologicalStandardization, sixty-thirdreport. Geneva:WorldHealthOrganization; 2014:Annex 3(WHO TechnicalReportSeries, No.980; https://www.who.int/publications/m/item/recombinant-malaria-vaccine-annex-3-trs-980,accessedApril 2024).
47PrequalificationofMedicalProducts:Mosquirix.Geneva: WorldHealthOrganiza-tion (https://extranet.who.int/prequal/vaccines/p/mosquirix, accessedApril 2024).
48Prequalification of Medical Products: R21 Malaria. Geneva:WorldHealth Organiza-tion;2023 (1-dosevialpresentationhttps://extranet.who.int/prequal/vaccines/p/r21-malariaand 2-dose vialpresentation https://extranet.who.int/prequal/vaccines/p/r21-malaria-0, accessedApril 2024).
49RTS,SClinical TrialsPartnership.Efficacyandsafetyof theRTS,S/AS01malaria vac-cineduring18monthsafter vaccination: aphase3randomized, controlled trialinchildren and younginfants at11African sites. PLoSMed. 2014;11:e1001685.
50DatooMSetal. Safetyandefficacyofmalaria vaccinecandidateR21/Matrix-MinAfricanchildren:amulticentre,double-blind,randomised,phase3trial.Lancet.2024;403(10426):533–44.
51 Full evidence report onthe RTS,S/AS01 malaria vaccine. Geneva:World Health Orga-nization(https://zenodo.org/records/6394605, accessedApril 2024).
52 Bryan D et al. International collaborative study to evaluate and establish the1stWHOReferenceReagentforanti-malaria(Plasmodiumfalciparum)humanserum. DocumentWHO/BS/2014.2235,submittedtotheWHO Expert Committee onBiologicalStandardization,25October2014.Geneva:WorldHealthOrganization;2014 (https://www.who.int/publications/m/item/WHO-BS-2014.2235, accessedApril 2024).
53OlomuCal. Collaborativestudy toevaluate theproposed WorldHealthOrganiza-tionReferenceReagent forAnti-Malaria(Plasmodium vivax)human plasma. Docu-ment WHO/BS/2020.2382, submittedtothe WHOExpertCommitteeonBiologicalStandardization, 24–28 August2020. Geneva: WorldHealthOrganization(https://cdn.who.int/media/docs/default-source/biologicals/ecbs/reference-materials/2020/bs-2020-2382-first-who–ref-reagent-for-anti-malaria-(plasmodium-vivax)-plasma.pdf?sfvrsn=accb4d2c_4, accessedApril 2024).
54TintoH etal. Long-termincidence of severemalaria followingRTS,S/AS01 vaccina-tioninchildrenandinfantsinAfrica:anopen-label3-yearextensionstudyofaphase 3randomised controlled trial. LancetInfectDis. 2019;19(8):821–32.
55ChandramohanDetal.Seasonalmalariavaccinationwithorwithoutseasonalmalaria chemoprevention. NEngl JMed. 2021;385(11):1005–17.
56DickoADetal.SeasonalvaccinationwithRTS,S/AS01Evaccinewithorwithoutseasonalmalariachemopreventioninchildrenup to theageof5 yearsinBurkinaFaso and Mali: adouble-blind,randomized, controlled,phase3trial.Lancet.2023;24(1):75–86.
57 FullevidencereportontheR21/Matrix-Mmalariavaccine.Geneva:WorldHealthOrganization(https://zenodo.org/records/10908560, accessedApril 2024).
58 Vandoolaeghe Petal.TheRTS,S/AS01 malaria vaccine in children 5 to 17 monthsofage at first vaccination. ExpertRevVaccines. 2016;15:1481–93.
59MilliganP,Fogelson A.StatisticalreportontheresultsoftheRTS,S/AS01MalariaVaccinePilotEvaluation46monthsafterthevaccinewasintroduced(4February2024).Geneva: WorldHealthOrganization(https://zenodo.org/records/10992015,accessedApril 2024).
60GuerraMendozaY et al. Safety profile of theRTS,S/AS01malaria vaccineininfantsandchildren:additionaldatafromaphaseIIIrandomizedcontrolledtrialinsub-SaharanAfrica. Hum VaccinImmunother. 2019;15(10):2386–98.
61Background paper on theRTS,S/AS01 malaria vaccine. Prepared by the JointTechni-calExpertGrouponMalaria Vaccines(JTEG)andthe WHOSecretariat, September2015. (https://terrance.who.int/mediacentre/data/sage/SAGE_Docs_Ppt_Oct2015/7_session_malaria/Oct2015_session7_malaria%20vaccines.pdf,accessedApril 2024).
62AsanteKPetal.Feasibility, safety, andimpactof theRTS,S/AS01Emalariavaccinewhen implemented through national immunisation programmes: evaluation ofcluster-randomisedintroductionofthevaccineinGhana,Kenya,and Malawi.Lancet. 4April 2024. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(24)00004-7.
63 SamuelsAMetal.Efficacy ofRTS,S/AS01Emalaria vaccine administered accordingtodifferentfull, fractional,anddelayedthirdorfourthdoseregimensinchildrenaged5–17months inGhanaand Kenya:anopen-label,phase2b,randomizedcontrolled trial. LancetInfectDis. 2022;22(9):1329–42.
64WestercampNetal. Couldlessbemore? Accounting for fractional-doseregimensanddifferentnumberof vaccinesdoseswhenmeasuringtheimpactof theRTS,S/AS01Emalaria vaccine. JID,4March 2024. https://doi.org/10.1093/infdis/jiae075.
65StrengtheningtheevidenceforpolicyontheRTS,S/AS01malariavaccine(MVPE-CC).KintampoHealthResearchCentre,Ghana(https://www.clinicaltrials.gov/stu–dy/NCT05041556, accessedMarch 2024).
66AsanteKPetal. Safetyandefficacyof theRTS,S/AS01Ecandidatemalaria vaccinegivenwithexpanded-programme-on-immunisationvaccines:19monthfollow-upof arandomised, open-label, phase 2trial. LancetInfectDis. 2011;11(10):741–9.
67Agnandji ST etal. Evaluation of the safety andimmunogenicityof theRTS,S/AS01Emalaria candidate vaccinewhen integrated in the expanded program of immuniza-tion.JInfectDis. 2010;202(7):1076–87.
68Assessment of safety andimmunogenicity of asingle vialpresentationofR21/Ma-trix-Mandco-administrationwithEPIvaccines.UniversityofOxford(https://clini–caltrials.gov/study/NCT05155579, accessedMarch 2024).
69OtienoL etal. Safety andimmunogenicity ofRTS,S/AS01malaria vaccineininfantsandchildrenwithWHOstage 1or2 HIV disease:a randomised,double-blind,controlled trial. LancetInfectDis. 2016;16(10):1134–44.
70 AssessmentofsafetyandimmunogenicityofR21/Matrix-MinAfricanchildrenliving withHIV.UniversityofOxford(https://clinicaltrials.gov/study/NCT05385510,accessedMarch 2024).
71 Penny MAetal.Public health impact andcost-effectivenessofthe RTS,S/AS01malariavaccine:asystematiccomparisonofpredictionsfromfourmathematicalmodels. Lancet. 2016; 387(10016): 367-375.
72Ahybridvaccinedeliveryapproachinvolvesgivingthefirst3dosesthroughage-based administration and subsequent annual dosesseasonally.
73Schmit Net al.The public health impact and cost-effectiveness of the R21/Matrix-Mmalaria vaccine: amathematicalmodelling study. Lancet. 8February 2024. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(23)00816-2.
74ModerateandhightransmissionsettingsaredefinedasareaswithP.falciparumparasiteprevalencegreaterthan10%PfPR2-10oranannualparasiteincidencegreaterthan250per1000. Thesethresholdsareindicativeandshouldnotberegardedasabsolutesfordeterminingtheapplicabilityofthemalariavaccinerecommendation.
See:WHOguidelines formalaria, 14March2023. Geneva:WorldHealthOrganiza-tion;2023(WHO/UCN/GMP/2023.01Rev.1);https://www.mmv.org/sites/default/files/content/document/WHO-UCN-GMP-2023.01-eng.pdf, accessedApril 2024).
75AlthoughtheWHO prequalification issued forRTS,S/AS01 andR21/Matrix-M malariavaccinespermitschildrentoreceivethefirstdosefrom5monthsofage,theRTS,S/AS01manufacturer’slicensurespecifiesfrom6weeksto17monthsofage.Studies withRTS,S/AS01indicatedlower efficacyif the first dose was given around6 weeks of age. However, the efficacyofRTS,S/AS01andR21/Matrix-Mvaccinesisunlikelytobereducedsubstantiallyifthefirstdoseisgivenat4,ratherthan5,months ofage.