流感抗病毒药物:临床医生总结

具有抗流感病毒活性的抗病毒药物是流感疫苗控制流感的重要辅助手段。

• 流感抗病毒处方药可用于款待流感，有些可以用来预防流感。
• 六种处方流感抗病毒药物在美国获得批准。
  • 美国美国食品药品监督管理局(FDA)批准的四种流感抗病毒药物被推荐在美国使用。
  • 三种药物是化学上相关的抗病毒药物，称为神经氨酸酶抑制剂，可以阻断病毒神经氨酸酶，对甲型和乙型流感病毒都有活性:口服奥司他韦 磷酸盐(可作为普通版本或商标名为达菲)，吸入扎那米韦(商品名Relenza)和静脉注射帕拉米韦(商品名Rapivab)。
  • 第四种药物是口服的巴洛沙韦马博西(商品名Xofluza)，对甲型和乙型流感病毒都有活性，但其作用机制不同于神经氨酸酶抑制剂。巴洛沙韦是一种cap依赖性核酸内切酶抑制剂，可干扰病毒RNA转录并阻断病毒复制。
  • 有关四种推荐抗病毒药物的更多信息，请访问:表1.
• FDA批准的另外两种流感抗病毒药物(金刚烷胺和金刚乙胺)不推荐用于抗病毒治疗或化学预防，因为在流通的甲型流感病毒中存在高水平的耐药性。
• 临床试验和观察数据表明，早期抗病毒治疗可以缩短发热和疾病症状的持续时间，并可能降低一些风险流感并发症(例如幼儿中耳炎、肺炎和呼吸衰竭)。
  • 在…里住院成人在一些观察性研究中，对于流感，早期使用奥司他韦治疗可减少院内死亡和住院时间。
  • 在…里住院儿童在一些观察性研究中，早期奥司他韦抗病毒治疗可缩短住院时间。
  • 早期进行抗病毒治疗，尤其是在流感发病48小时内，临床获益最大。

• 对于确诊或疑似流感的患者，建议尽早进行抗病毒治疗:
  • 正在住院；*
  • 患有严重、复杂或进行性疾病；*或者
  • 患流感并发症的风险更高。

*口服或肠道给药的奥司他韦是未住院的严重、复杂或进行性疾病患者和住院流感患者的推荐抗病毒药物。对于因怀疑或已知胃停滞、吸收不良或消化道出血而无法耐受或吸收口服或肠道给药奥司他韦的住院患者，可考虑静脉注射帕拉米韦(Lee，2017；德容，2014；Ison，2014；Ison，2013)。没有足够的数据支持在患有严重流感疾病的患者中普遍使用吸入扎那米韦和静脉注射帕拉米韦。尚无关于未住院的重症流感患者使用巴洛沙韦治疗的临床试验数据。

* *对于流感并发症风险较高的患者，口服奥司他韦和口服巴洛沙韦是可用的治疗选择，具体取决于他们的基础疾病和年龄(表1)。关于高危门诊流感患者使用帕拉米韦或扎那米韦的数据非常有限。

• 口服奥司他韦是治疗孕妇的首选药物(拉斯姆森, 2011).建议孕妇接受与非孕妇相同的抗病毒剂量。多项研究报告了在妊娠期间安全使用神经氨酸酶抑制剂(邓斯坦，2014年; 谢，2013; 斋藤，2013; Wollenhaupt，2014; 博，2014; 斯文森，2011年; 格里尔，2010年; 格拉纳，2017); 埃伦斯蒂安，2018; 钱伯斯，2019年; Bennekom，2019; 2018年ACOG委员会).看见产科卫生保健提供者关于使用抗病毒药物治疗和预防流感的建议了解更多信息。不建议Baloxavir用于治疗孕妇或哺乳期人群的流感，因为没有baloxavir在该孕妇中的有效性或安全性数据(周，2021)，也没有关于母乳中存在巴洛沙韦、对母乳喂养婴儿的影响或对产奶量的影响的可用数据。
• CDC不推荐在严重免疫抑制人群中使用巴洛沙韦进行流感单一治疗。目前尚无巴洛沙韦单药治疗严重免疫抑制患者流感的有效性、安全性或耐药性数据，治疗期间出现耐药性是一个问题，因为这些患者的流感病毒复制时间延长。
• 当有指示时，发病后应尽快开始抗病毒治疗，最好在症状发作后48小时内，以获得最大的临床效益。然而，观察性研究报告称，对于病情严重、复杂或进展的患者，以及在发病48小时后开始的住院患者，流感抗病毒治疗可能具有临床益处。
• 关于开始抗病毒治疗的决定不应该等待实验室确认流感(参见参考资料流感的临床描述和实验室诊断有关流感诊断测试的更多信息)。
  • 当抗病毒治疗在尽可能接近发病时开始时，临床获益最大。
• 如果可以在发病48小时内开始治疗，也可以考虑对任何先前健康、没有较高流感并发症风险的症状门诊患者进行口服奥司他韦、吸入扎那米韦、静脉注射帕拉米韦或口服巴洛沙韦的抗病毒治疗，这些患者根据临床判断被诊断为确诊或疑似流感。
  • 无并发症流感的推荐疗程是口服奥司他韦或吸入扎那米韦，每天两剂，持续5天，或静脉注射帕拉米韦或口服巴洛沙韦，持续1天。
  • 虽然流感疫苗接种是预防流感疾病的最佳方法，但流感疫苗接种史并不能排除临床症状和体征与流感相符的患者感染流感病毒的可能性。

图:流感病毒在社区传播时考虑流感检测和治疗的指南(不考虑流感疫苗接种史)¹

该算法的完整脚注如下有空的.

• 65岁及以上的成年人
• 小于2岁的儿童¹
• 哮喘
• 神经和神经发育状况
• 血液疾病(如镰状细胞病)
• 慢性肺病(如慢性阻塞性肺病[COPD]和囊性纤维化)
• 内分泌失调(如糖尿病)
• 心脏病(如先天性心脏病、充血性心力衰竭和冠状动脉疾病)
• 肾脏疾病
• 肝脏疾病
• 代谢障碍(如遗传性代谢障碍和线粒体障碍)
• 体重指数[身体质量指数]为40或更高的肥胖人群
• 19岁以下长期服用阿司匹林或水杨酸盐药物的人
• 因疾病(如HIV或AIDS患者，或白血病等某些癌症患者)或药物治疗(如接受癌症化疗或放疗的患者，或需要长期服用皮质类固醇或其他抑制免疫系统药物的慢性疾病患者)而导致免疫系统减弱的患者
• 中风过的人
• 孕妇和妊娠结束后2周以内的人
• 住在疗养院和其他长期护理机构的人
• 来自某些种族和少数民族群体的人患流感住院的风险增加，包括非西班牙裔黑人、西班牙裔或拉丁裔人以及美国印第安人或阿拉斯加土著人。对于这些种族和少数民族群体的门诊患者，应考虑进行流感的早期抗病毒治疗

¹尽管所有5岁以下的儿童都被认为具有较高的流感并发症风险，但2岁以下儿童的风险最高，6个月以下婴儿的住院率和死亡率最高。因为许多患有轻度发热性呼吸道疾病的儿童可能患有其他病毒感染(例如，新型冠状病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒、副流感病毒或人类偏肺病毒)，所以了解其他呼吸道病毒以及在社区中传播的流感病毒株对于治疗决策非常重要。

以下建议不一定代表FDA批准的抗病毒产品的用途，而是基于已发表的观察研究和专家意见，并随着研究产品的发展状况和流感的流行病学和病毒学特征的变化而变化。

• 对于疑似或确诊流感的住院患者，建议尽快开始口服或肠道给药奥司他韦进行抗病毒治疗。抗病毒治疗可能有效降低住院流感患者的发病率和死亡率，尤其是成人，即使治疗在发病后48小时以上开始。
• 不建议疑似或确诊流感的住院患者常规使用吸入扎那米韦、口服巴洛沙韦和静脉注射帕拉米韦，因为没有足够的数据表明这些抗病毒药物对住院流感患者有临床益处。也没有足够的数据用于静脉注射帕拉米韦治疗住院流感患者。
• 对于严重或复杂的流感，抗病毒治疗的最佳持续时间和剂量尚不确定。治疗方案可能需要改变以适应临床情况。
  • 关于的决定治疗持续时间延长对于病情迁延的患者，应以临床判断为指导。
  • 通过实时逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)对下呼吸道标本进行病毒学检测，有助于指导重症和长期住院流感患者延长治疗的决定。患有呼吸衰竭的危重患者可在下呼吸道中延长流感病毒复制时间，并可能受益于更长的治疗持续时间。
    • 对于可能存在长期流感病毒复制的免疫缺陷患者，可能需要更长的治疗方案。这类患者在抗病毒治疗期间或之后有出现易感性降低或抗病毒耐药性降低的流感病毒的风险。
  • 一些专家建议使用更高剂量的口服或肠道给药奥司他韦(例如，肾功能正常的成人每天两次，每次150 mg)来治疗流感免疫缺陷患者和重病住院患者。然而，据报道，标准剂量的口服或肠道给药的奥司他韦在重症成人中被充分吸收至治疗血液水平(Ariano，2010年)，并且现有数据表明更高的剂量可能不会提供额外的临床益处(阿卜杜勒·加法尔，2008年; Ariano，2010年; 库马尔，2010年; 李，2013; 东南亚传染病临床研究网络，2013年).
  • 研究表明，对于每天两次给药的75 mg和150 mg剂量，肥胖和非肥胖受试者对奥司他韦羧酸盐(奥司他韦的活性代谢物)的暴露相似(Ariano，2010年; 2014年吉塔马拉; Pai，2011年; 索恩-汉弗莱，2011年).

• 有限的数据表明，口服或经口/鼻胃管给药的奥司他韦在重症流感患者中吸收良好，包括接受持续肾脏替代治疗的患者，和/或在体外膜氧合(Ariano，2010年; 艾勒，2012年a; 艾勒，2012年b; 吉罗，2011年; 克罗姆迪克，2013年; 2012年，勒迈特; 穆拉，2013年; 泰勒，2008年).
• 如果接受奥司他韦或帕拉米韦治疗的住院患者出现进行性下呼吸道症状，应考虑耐药病毒。然而，临床医生应注意，奥司他韦或帕拉米韦治疗期间未能改善或临床恶化更可能与急性肺损伤和炎症损伤的自然史或其他并发症(如肾功能衰竭、感染性休克、呼吸机相关性肺炎)的发作有关，而不是与奥司他韦或帕拉米韦耐药性的出现有关。
• 认真注意呼吸机和液体管理以及继发性细菌性肺炎的预防和治疗(例如，南肺炎, 南化脓，以及南奥里斯包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)对于重病患者也是至关重要的(包蒂斯塔，2010年; 菲内利，2008年; 哈格曼，2006年；哈珀，2009；曼德尔，2007；莫阿德，2010年; Shieh，2010年).

[计] 下载表二。用于治疗或化学预防的流感抗病毒药物的推荐剂量和持续时间[48 KB，2页]

缩写:不适用=未获批准

1. 病情严重的患者可能需要更长的治疗时间。
2. FDA批准口服奥司他韦用于治疗发病2天内的急性无并发症流感，14天及以上人群每天给药两次，以及用于1岁及以上人群每天给药一次的化学预防。尽管口服奥司他韦不是FDA批准的适应症的一部分，但CDC和美国儿科学会(预防和控制儿童流感的建议，2023–2024).
3. 这是FDA批准的用于14天及以上和1岁以下婴儿的口服奥司他韦治疗剂量，并在儿童中提供类似于成人每日两次口服75 mg剂量的奥司他韦暴露量，如两项奥司他韦在儿童中的药代动力学研究(金伯利，2013年[CASG 114]，欧盟研究WP2284[3.44兆字节，74页], FDA临床药理学评论[1.7兆字节，53页]).美国儿科学会建议9-11个月大的婴儿口服3.5 mg/kg的奥司他韦治疗剂量，每天两次，其依据是数据表明需要3.5 mg/kg的更高剂量来实现CASG 114研究中定义的该群组的方案定义的目标暴露(金伯利，2013年).尚不清楚这种更高的剂量是否会提高疗效或防止抗病毒耐药性的发展。然而，没有证据表明3.5毫克/千克剂量对该年龄组的婴儿有害或导致更多不良事件。
4. 目前基于体重的剂量建议不适用于早产儿。由于肾功能不成熟，早产儿口服奥司他韦的清除速度可能较慢，而推荐给足月儿的剂量可能会导致该年龄组的药物浓度非常高。CDC推荐的剂量也是美国儿科学会(预防和控制儿童流感的建议，2023–2024):来自美国国家过敏和传染病研究所合作抗病毒研究组的有限数据提供了使用早产儿的月经后年龄(胎龄+实足年龄)给药早产儿的基础:对于月经后年龄< 38周的早产儿，口服1.0mg/kg/剂，每日两次；1.5毫克/千克/剂，口服，每日两次，用于月经后38至40周的妇女；3.0毫克/千克/剂，口服，每日两次，适用于月经后年龄> 40周者。
5. 有关在机构环境中爆发的化学预防持续时间的详细信息，请参见下面的“机构环境的特殊考虑”部分。
6. 吸入扎那米韦被批准用于治疗发病2天内的急性无并发症流感，年龄≥7岁的人每天给药两次，以及用于化学预防，年龄≥5岁的人每天给药一次。
7. 静脉注射帕拉米韦被批准用于年龄≥6个月的人在发病2天内单剂量治疗急性无并发症流感。在流感住院患者的临床试验中，每日给药至少5天(德容，2014, Ison，2014年).
8. 尚无帕拉米韦用于流感化学预防的数据。
9. FDA批准口服baloxavir marboxil用于治疗年龄≥5岁但身体健康的人或年龄≥12岁但有发生流感相关并发症高风险的人发病2天内的急性无并发症流感。baloxavir marboxil(Xofluza)[包装说明书][445 KB，16页]。Baloxavir marboxil不应与乳制品、钙强化饮料、含多价阳离子的泻药、抗酸剂或口服补充剂(如钙、铁、镁、硒或锌)同时服用。与含多价阳离子的产品合用可能会降低巴洛沙韦的血浆浓度，从而降低疗效。没有关于巴洛沙韦治疗未住院的孕妇、免疫缺陷或患有严重疾病的患者的流感临床试验的公开数据。

   一项随机临床试验报告称，与神经氨酸酶抑制剂和安慰剂相比，联合使用神经氨酸酶抑制剂(主要是奥司他韦)和巴洛沙韦治疗年龄≥12岁的住院流感患者并未产生更好的临床效益(临床改善时间)(Kumar，2022)。

   FDA批准口服巴洛沙韦用于与流感患者接触48小时内年龄≥5岁的人的流感暴露后预防。

对于肌酐清除率在10-60mL/min之间的患者以及正在接受血液透析或连续腹膜透析的终末期肾病(ESRD)患者，建议调整奥司他韦的剂量，以用于流感的治疗或化学预防。不推荐奥司他韦用于未进行透析的ESRD患者。推荐剂量详见表3；治疗和化学预防的持续时间与肾功能正常患者的建议相同。对于基线肌酐清除率低于50毫升/分钟的患者，应减少静脉注射帕拉米韦的剂量(见表3)。

对于肾功能损害患者的5天疗程吸入扎那米韦，不建议调整剂量。在肌酐清除率为50毫升/分钟及以上的患者中，药代动力学分析未发现肾功能对巴洛沙韦药代动力学有临床意义的影响。尚未评估严重肾功能损害对巴洛沙韦马博西或其活性代谢物巴洛沙韦的药代动力学的影响。

表3.接受透析治疗的肾功能损害或终末期肾病(ESRD)成年患者流感治疗或化学预防的推荐奥司他韦和帕拉米韦剂量调整*

[计] 下载表3。接受透析治疗的肾功能损害或终末期肾病(ESRD)成年患者流感治疗或化学预防的推荐奥司他韦和帕拉米韦剂量调整*[35 KB，2页]

*来自奥司他韦和帕拉米韦的包装说明书；看见FDA流感(流感)抗病毒药物及相关信息.

缩写:不适用=批准，不建议

1. 奥司他韦的肾脏给药在包装说明书对儿科病人来说。但是，这些表格可能对体重> 40 kg的儿童适用成人剂量。
2. 假设在5天内进行了3次血液透析。如果在两次血液透析之间的48小时内出现流感症状，可以立即开始治疗；然而，血液透析后剂量的给药仍应独立于初始剂量的给药时间。
3. 可以在开始透析之前施用初始剂量。
4. 数据来源于对持续非卧床腹膜透析(CAPD)患者的研究。
5. 帕拉米韦的肾脏给药包装说明书适用于儿科患者:肌酐清除率≥50毫升/分钟:12毫克/千克(最高剂量为600毫克)；肌酐清除率30至49毫升/分:4毫克/千克；肌酐清除率10至29毫升/分钟:2毫克/千克。

• 当考虑使用流感抗病毒药物时，临床医生必须考虑患者的年龄、体重和肾功能；存在其他医疗状况；使用适应症(即化学预防或治疗)；以及与其他药物相互作用的可能性。
• 一些随机对照试验和随机对照试验的荟萃分析表明，与安慰剂相比，口服奥司他韦会增加胃肠道症状，如恶心和呕吐；当奥司他韦与食物一起服用时，这些不良事件的可能性较小(青木，2003; 马洛什，2018; 多布森，2015, 刘，2021).在因急性呼吸道疾病住院的0-9岁儿童(包括> 300名< 1岁的婴儿)中，奥司他韦经验性治疗与安慰剂相比的RCT未发现呕吐或其他胃肠道症状的发生率有差异(达乌德，2016).
• 有关口服奥司他韦、吸入扎那米韦、静脉注射帕拉米韦或口服巴洛沙韦的安全性、有效性和剂量的更多信息，请访问抗病毒药物或者查阅包装说明书。

• 巴洛沙韦与含多价阳离子的产品合用可能会降低巴洛沙韦的血浆浓度，从而降低疗效。避免巴洛沙韦与含多价阳离子的泻药、抗酸剂或口服补充剂(如钙、铁、镁、硒或锌)合用。
• 抗病毒药物与鼻内注射流感减毒活疫苗(LAIV)同时给药可能会抑制LAIV病毒的复制，从而降低LAIV疫苗的有效性。如果奥司他韦或扎那米韦在计划接种后48小时内给药，或者帕拉米韦在计划接种后5天内给药，或者巴洛沙韦在计划接种后17天内给药，则不应给予LAIV。如果给予LAIV，并且在接种疫苗后两周内给予抗病毒药物，LAIV的有效性可能会降低，在接受LAIV后两周内接受这些抗病毒药物的人应再次接种另一种合适的流感疫苗(如IIV或RIV4)。

欲了解更多信息，请访问季节性流感网站，电子邮件疾病预防控制中心信息，或致电800-CDC-INFO(英语和西班牙语)或888-232-6348 (TTY)联系CDC。