进行性多灶性白质脑病/JC 病毒：成人和青少年机会性感染

流行病学

进行性多灶性白质脑病 (PML) 是一种中枢神经系统 (CNS) 的机会性感染，由人类多瘤病毒 JC 病毒 (JCV) 引起，其特征是局灶性脱髓鞘。 ^1,2 JCV 分布于世界各地，20% 至 70% 的人在青少年晚期或成年后会出现血清学暴露证据。 ^3-7 原发性 JCV 感染通常发生在儿童时期，无症状，导致大多数个体成为慢性携带者。20% 至 30% 的健康成年人的尿液中可检测到病毒 DNA。 ^4,8-12

进行性多灶性白质脑病（PML）是 JCV 病毒再激活的一种罕见表现，通常作为 HIV-1 感染及其他免疫功能低下疾病或治疗的并发症出现。 ^13-16 近年来，已有接受免疫调节人源化抗体治疗的患者出现 PML 的报道，包括那他珠单抗 ¹⁷ 和依法珠单抗。 ¹⁸ 有研究关注接受利妥昔单抗治疗非霍奇金淋巴瘤的 HIV 感染者（PWH）发生 PML 的风险可能增加， ^19,20 但目前尚未有 PML 病例报道。PML 可发生于器官移植后长期免疫抑制期间，且预后通常较差。 ²¹

在联合抗逆转录病毒疗法（ART）出现之前，3%至 7%的艾滋病患者会发生进行性多灶性白质脑病（PML） ^22-24 ，且几乎总是致命的；自发缓解的情况很少见。 ²⁵ 随着 ART 的广泛应用，PML 的发病率显著下降， ^26,27 且发生该病的艾滋病病毒感染者（PWH）的死亡率也随之降低。 ^28-30 尽管当 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数维持在 100 至 200 个/mm³以上时，大多数中枢神经系统机会性感染都能得到有效预防 ³ ，但在接受 ART 治疗的患者中，PML 仍然偶有发生。 ^2,31,32 PML 也可能在 ART 开始后的免疫重建过程中发生，这将在下文讨论。 ^2,30,33

临床表现

进行性多灶性白质脑病（PML）表现为局灶性神经功能缺损，通常起病隐匿，病情逐渐进展。由于脱髓鞘病变可累及不同的脑区，因此具体症状因人而异。虽然某些脑区似乎更容易受累，但中枢神经系统的任​​何区域都可能受累，包括枕叶（偏盲）、额叶和顶叶（失语、偏瘫和偏侧感觉障碍）以及小脑脚和深部白质（运动失调和共济失调）。脊髓受累罕见，视神经通常不受影响。虽然病变可以是多发的，但临床上通常以一个病变为主。初始症状和体征通常表现为部分性功能缺损（例如，单侧下肢无力），随着病灶呈同心圆状或沿白质束扩展，症状会逐渐加重并累及更大范围（例如，发展为偏瘫）。在进行性多灶性白质脑病（PML）的背景下，非局限性临床综合征（如行为改变、痴呆或脑病）是由多发性病变引起的，但很少是首发临床表型。 ³⁵

进行性脱髓鞘病变的病程，以及数周的临床进展，通常为诊断提供线索，因为其他主要的机会性局灶性脑病（如脑弓形虫病和原发性中枢神经系统淋巴瘤）的病程通常在数小时至数天内进展，而脑梗死的发生则更为突然。尽管如此，进行性多灶性白质脑病（PML）有时会被误诊为进行性卒中，后者与 PML 一样，在弥散加权磁共振成像（MRI）上均表现为高信号。局灶性脑病变可以模拟卒中；然而，PML 的进行性病程应降低卒中诊断的可能性，因此必须考虑 PML。头痛和发热并非 PML 的特征性症状，如果出现这些症状，可能提示存在其他机会性感染。约 20%的 PML 病例会出现癫痫发作，且癫痫发作通常与紧邻皮质的病变有关。

诊断

进行性多灶性白质脑病 (PML) 的初步诊断依赖于临床和神经影像学表现的结合：局灶性神经功能缺损持续进展，MRI 几乎总能在与临床缺损相对应的脑区显示明显的白质病变。这些病变在 T2 加权像和液体衰减反转恢复序列上呈高信号（白色），在 T1 加权像上呈低信号（黑色）。 ² T1 加权像表现可能较为隐匿，有助于将 PML 引起的病变与其他病理（包括 HIV 脑炎的白质病变）的病变区分开来。在病灶旁 U 形纤维中发现的线性顺磁性带或环被认为是 PML 的常见表现，并被认为具有独立于潜在易感疾病的诊断价值。组织病理学研究表明，该带对应于吞噬细胞内的铁沉积，但其病理生理机制尚不明确。 ^38,39

脑部磁共振成像 (MRI) 或计算机断层扫描 (CT) 对于识别进行性多灶性白质脑病 (PML) 并将其与晚期 HIV 感染中出现的其他重要可治疗疾病区分开来至关重要。与脑弓形虫病和原发性中枢神经系统淋巴瘤不同，PML 影像通常不显示占位效应或正常结构的移位。虽然 10% 至 15% 的病例会出现对比增强，但通常较少，病灶边缘附近呈薄层或网状外观。当 PML 的炎症型在抗逆转录病毒治疗 (ART) 开始后免疫重建的情况下出现时（见下文），这些特征性影像学表现可能与上述情况有所不同。扩散加权成像 (DWI) 和磁共振波谱 (MRS) 等先进的神经影像学技术可提供额外的诊断信息。 ^40-42 新出现的 PML 病灶和较大病灶的进展边缘在 DWI 上呈高信号，表观扩散系数 (ADC) 正常或偏低，表明扩散受限。这些变化与活动性感染区域和少突胶质细胞肿胀有关。磁共振波谱分析可显示与轴突丢失和细胞膜及髓鞘破坏相关的 N-乙酰天冬氨酸减少和胆碱增加区域，且病灶中心的变化最为显著。 ⁴³ 近期研究表明，在非增强 T1 加权皮质 MRI 图像上观察到的高信号皮质与炎症性进行性多灶性白质脑病（PML）并发癫痫发作有关。 ³⁷

大多数进行性多灶性白质脑病（PML）病例中，临床表现和影像学表现相结合即可支持初步诊断。由于 PML 的主要治疗方法是恢复患者的免疫功能，因此确诊对于确保迅速启动抗逆转录病毒治疗（ART）至关重要。

JCV DNA 几乎不会在正常脑脊液（CSF）样本中被检测到。因此，确诊的通常第一步是采用聚合酶链式反应（PCR）检测脑脊液中是否存在 JCV DNA。对于未接受抗逆转录病毒疗法（ART）的患者，该检测在约 70%至 90%的病例中呈阳性，在适当的临床背景下，即亚急性起病的局灶性神经系统异常和提示性影像学表现，阳性结果可被视为诊断依据。 ^10,44 接受 ART 治疗的患者中，JCV 可能在 60%的脑脊液中被检测到。 ⁴⁵ 对于未接受 ART 治疗的患者，JCV DNA 拷贝数可提供额外的预后信息，但对于接受 ART 治疗的患者，拷贝数与预后之间的关系尚不明确。 ^46,47 如果 JCV PCR 检测结果为阴性，但仍高度怀疑进行性多灶性白质脑病（PML），且已排除其他诊断，则可重复进行脑脊液分析。鉴于艾滋病患者有时会出现多种机会性感染，因此通常需要进行脑脊液检查以排除隐球菌感染 、神经梅毒、巨细胞病毒性脑炎、水痘-带状疱疹性脑炎、单纯疱疹病毒性脑炎和结核病。此外，对于艾滋病患者出现进行性多灶性脑病的情况，通常需要进行脑脊液弓形虫 PCR 检测，并考虑是否存在通常与原发性中枢神经系统淋巴瘤相关的 EB 病毒感染。由于即使在进行性多灶性白质脑病（PML）活动期，脑脊液中 JCV DNA 病毒载量也可能非常低，因此需要高灵敏度的 PCR 检测方法。目前已有灵敏度可检测低至 50 拷贝/毫升的检测方法，一些研究实验室的灵敏度甚至超过了这一水平；在脑脊液中检测到任何数量的 JCV 病毒，并伴有相应的临床和影像学表现，都强烈支持 PML 的诊断。 ⁴⁸ 血浆样本通过 PCR 检测 JCV 时，对 PML 具有相对特异性（HIV 患者中约为 92%），但在这种情况下灵敏度低于 40%。 ⁴⁹

在某些情况下，需要进行脑活检以排除其他诊断。PML 通常可通过特征性的组织细胞病理学表现来识别，包括含有核内包涵体的少突胶质细胞、形态异常的星形胶质细胞和富含脂质的巨噬细胞，并通过免疫组织化学、 原位核酸杂交或电子显微镜鉴定 JCV 或交叉反应性多瘤病毒。 ^13,50,51

通常情况下，由于普通人群中抗 JCV 血清阳性率较高，血清学检测意义不大。然而，近期有研究评估了抗体检测在纳他珠单抗治疗后进行性多灶性白质脑病（PML）风险分层中的应用。 ⁶ JCV 特异性抗体滴度显著升高 ⁵² 以及鞘内产生的抗 JCV 抗体的检测可能有助于诊断 ⁵³ ，但仍需进一步的前瞻性研究。抗 JCV 抗体在刺激表达 Fc 受体的效应细胞活性方面对 PML 预后的影响价值尚需进一步研究。 ⁵⁴

预防接触

目前尚无已知方法可以预防感染该病毒，因为大多数人是在儿童时期感染的。

预防疾病

在许多个体中，JCV 感染可能处于潜伏状态，并在肾脏或其他解剖部位间歇性地产生病毒，尽管临床上可能无症状。免疫抑制可能导致全身感染加重。JCV 感染是否也潜伏于中枢神经系统，或者 PML 是否是由感染经血行播散至脑部，并在进入中枢神经系统后数月内发展为 PML 病变所致，目前仍存在争议。因此，目前已知的唯一预防该疾病的方法是使用抗逆转录病毒疗法（ART）阻止 HIV 相关免疫抑制的进展 。

治疗疾病

目前尚无针对 JCV 感染或进行性多灶性白质脑病（PML）的特效疗法。主要的治疗方法是抗逆转录病毒疗法（ART），以逆转干扰宿主对该病毒正常反应的免疫抑制。 ⁵⁷ 对于未接受治疗的 PML 患者，应立即开始 ART 治疗（AII） 。 在这种情况下，超过一半的 HIV 合并 PML 患者病情缓解，疾病进展停止。尽管神经功能缺损通常持续存在，但部分患者的临床症状有所改善。 ^28,29,58-63 在一项回顾性研究中，对 118 例接受 ART 治疗的 PML 患者进行分析，结果显示，75 例患者（63.6%）在 PML 确诊后存活了中位数为 114 周（2.2 年）。 ⁶³ 幸存者的神经功能分为三类：33 例治愈或改善，40 例稳定或恶化，2 例情况不明。另一项回顾性病例系列研究报告称，接受 ART 治疗的 PML 幸存者中有 42%存在中度或重度残疾。 ⁶⁴ 就诊时的外周血 CD4 计数是唯一预测生存期的变量； CD4 计数低于 3-100 个细胞/mm³ 的患者死亡风险比为 2.7 倍 ³ ，而 CD4 计数较高的患者死亡风险比则较低。在其他病例系列研究中，预后不良还与就诊时血浆 HIV RNA 水平高、抗逆转录病毒治疗 (ART) 病毒学应答差以及脑干病变的存在相关。 ^{29,32,59,60,62,63,65} 影像学上的对比增强可能预示着更好的预后，因为它表明存在针对病毒的免疫应答。 ³¹ 在患有进行性多灶性白质脑病 (PML) 的多发性硬化症患者中，年龄较小、病变局限于单侧脑叶以及脑脊液中 JCV DNA 拷贝数较低与更好的预后相关；这些关联是否适用于 HIV 感染者 (PWH) 的 PML 尚不清楚。 ⁶⁶

对于已接受抗逆转录病毒治疗（ART）但因依从性差或抗逆转录病毒药物耐药而仍存在病毒血症的进行性多灶性白质脑病（PML）患者，应优化 ART 方案以实现 HIV 病毒学抑制 （AIII）。 更棘手的是那些在接受 ART 治疗期间 HIV 病毒学抑制成功后仍发生 PML 的患者。一项关于接受四类 ART（包括恩夫韦地）强化治疗的 PML 患者的初步报告表明，该策略可能带来高于预期的生存率 ⁶⁷ ，但尚未经过结构化试验验证。因此，目前尚无证据支持 PML 患者强化 ART 治疗 （BII）。

有人提出使用能更好地穿透中枢神经系统的抗逆转录病毒药物，并以药物方案的中枢神经系统穿透有效性（CPE）评分作为指导。该评分基于抗逆转录病毒药物的药理学特性，包括其化学特征、已证实的进入中枢神经系统（或更常见的是脑脊液）的能力，以及（在条件允许的情况下）其中枢神经系统抗 HIV 活性。 ⁶⁸ 一项报告发现，在联合抗逆转录病毒疗法（ART）时代初期，较高的 CPE 评分与进行性多灶性白质脑病（PML）诊断后的更长生存期相关；而在 ART 后期，随着更强效的抗逆转录病毒方案能更有效地控制血浆病毒载量，CPE 评分的影响消失了。 ⁶⁹ 因此，在当前时代，选择高 CPE 评分的治疗方案的有效性尚未确定。在这种情况下，ART 的全身疗效而非中枢神经系统疗效可能更为显著，因为 ART 对 PML 最重要的作用可能是恢复有效的抗 JCV 免疫，从而限制中枢神经系统感染。 ^70,71 抗逆转录病毒疗法方案的选择应基于实现病毒抑制的可能性，而不是基于 CPE 评分 （BII）。

多项研究评估了 PML 的靶向治疗。然而，许多关于疗效的个案报道尚未得到对照研究的证实，因此不推荐使用。基于病例报告和体外对 JCV 的抑制活性，一项临床试验测试了静脉注射和鞘内注射阿糖胞苷（阿糖胞苷），但均未显示出临床获益。 ⁷² 因此， 不推荐使用阿糖胞苷治疗 （AII）。 同样，西多福韦最初被报道具有有益的临床疗效，但多项大型研究——包括回顾性病例对照研究、一项开放标签临床试验以及一项纳入五项大型研究患者的荟萃分析——均未证实其疗效。 ^45,61-63,73 因此， 也不推荐使用西多福韦治疗 （AII）。

基于一项报告指出，在神经胶质细胞培养系统中，5-羟色胺能 5-HT2a 受体可作为 JCV 的细胞受体， ^74,75 一些阻断 5-HT2a 受体的药物，包括奥氮平、齐拉西酮、米氮平、赛庚啶和利培酮，被推荐用于治疗进行性多灶性白质脑病（PML）， ⁷⁶ 但这种做法的合理性受到质疑。 ⁷⁷ 此外，关于疗效良好的个案报道 ^1,78-81 尚未得到更大规模病例系列研究、队列研究或正式临床试验中真正获益报告的证实。因此，目前不推荐使用 5-羟色胺能 5-HT2a 受体阻滞剂进行治疗 （BIII）。

细胞培养研究表明拓扑异构酶抑制剂可以抑制 JCV 复制后， ⁸² 一项小型试验研究了其类似物拓扑替康。结果显示，拓扑替康对部分患者有益，但其疗效可能与其他艾滋病患者的自然病程相差无几，且主要毒性反应为血液学毒性。 ⁸³ 目前不推荐使用拓扑替康 （BIII 级）。

基于抗疟疾药物甲氟喹已证实的体外抗 JCV 活性，一项 I/II 期临床试验启动。但由于未能证实其疗效，该试验后来被申办方终止。 ⁸⁴ 不建议使用甲氟喹治疗进行性多灶性白质脑病（PML） （BIII 级）。 免疫调节疗法也曾尝试用于治疗 HIV 感染者（PWH）的 PML，但尚未有任何疗法在前瞻性对照临床试验中进行研究。尽管一项初步回顾性分析表明干扰素α可能改善生存率， ⁸⁵ 但随后的回顾性分析并未证实其疗效优于抗逆转录病毒疗法（ART）；因此， 不建议使用干扰素α（BIII 级）。 ⁸⁶ 一份报告描述了干扰素β治疗 HIV 相关 PML 失败 ⁸⁷ ，以及接受干扰素β治疗多发性硬化症的患者出现那他珠单抗相关 PML。 ¹⁷ 病例报告描述了三例未感染 HIV 的 PML 患者在接受 IL-2 治疗后，其相关神经功能障碍得到改善或恢复：一例为接受自体骨髓移植治疗的霍奇金淋巴瘤患者，一例为接受异基因造血干细胞移植治疗的低级别淋巴瘤患者，另一例为骨髓增生异常综合征患者。 ^88-90 与其他报告一样，这些病例也未进行更大规模的后续试验；因此， 不建议使用 IL-2 治疗 PML（BIII 级）。 近期，人们对重组 IL-7 治疗持续性 CD4 淋巴细胞减少症的 PML 产生了兴趣，有时将其与 VP-1 疫苗接种策略联合使用，作为一种替代的辅助免疫疗法，以期改善 PML 的预后。 ^91-95 近年来，免疫检查点抑制剂疗法被认为可以增强对 JC 病毒的免疫反应，尤其适用于 HIV 感染以外的免疫重建可能无效的情况。但相关报道的结果尚不一致，需要进一步研究。 ^96,97 不建议在 HIV 感染者中将免疫检查点抑制剂用于治疗进行性多灶性白质脑病（PML）（BIII）。

自体或异体病毒特异性 T 细胞（针对 JCV 或与其密切相关的 BK 病毒）的过继转移已被用于治疗进行性多灶性白质脑病（PML）。在迄今为止发表的几项小型病例系列研究中，仅有一例 HIV 相关 PML 患者接受了治疗并获益。 ^98-100 目前正在积极探索使用疾病特异性 T 细胞，但目前尚不推荐用于治疗 HIV 相关 PML。总之， 不推荐使用免疫调节剂（BIII）。

辅助生殖技术的特殊考虑

所有患者均应尽快（重新）开始抗逆转录病毒治疗（ART），理想情况下应在进行性多灶性白质脑病（PML）发生之前开始。对于疑似 PML 患者，尤其需要迅速开始 ART （AII）。 对于已接受治疗且血浆中存在 HIV 病毒载量并依从性良好的患者，应尽可能根据血浆病毒敏感性调整 ART 方案 （AII）。

治疗反应和不良事件（包括免疫重建炎症综合征）的监测

应通过临床检查和脑部 MRI 监测治疗反应。对于在开始抗逆转录病毒治疗前脑脊液中可检测到 JCV DNA 的患者，脑脊液 JCV DNA 定量可作为评估治疗反应的指标。目前尚无明确的随访评估时间指南，但根据临床进展情况进行评估是合理的 （BIII）。 疾病进展通常发生在病情稳定和改善之前。 ⁶⁷ 对于病情稳定或改善的患者，可在开始抗逆转录病毒治疗后 6 至 8 周进行神经影像学检查，以筛查疾病进展或免疫反应的影像学征象，并可作为后续扫描的基线，以便在患者病情开始恶化时进行评估 （BIII）。 对于在此 6 至 8 周期间前后临床症状恶化的患者，一旦发现病情恶化，应立即进行重复神经影像学检查 （BIII）。

PML-免疫重建炎症综合征

据报道，PML 可在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后的最初几周至几个月内发生 ^{2,32,33,101-103} ，其临床和影像学特征与经典 PML 不同，包括对比增强的病灶、水肿和占位效应，以及更快的临床进展。 ^38,104 与其他免疫重建炎症综合征（IRIS）的表现形式一样，PML 更易发生于 CD4 计数低、开始抗逆转录病毒治疗后 HIV 病毒载量下降幅度更大的晚期 HIV 感染者。这种表现被称为炎症性 PML 或 PML-IRIS。已观察到隐匿性 PML 的显性化以及已确诊 PML 患者病情出现矛盾性恶化的情况。组织病理学通常显示血管周围单核细胞炎性浸润。 ^105-108 显性化的 PML-IRIS 被认为是 ART 背景下 JCV 感染免疫反应恢复的结果，并由此引发局部免疫和炎症反应。

由于抗逆转录病毒疗法（ART）诱导的免疫重建可能与进行性多灶性白质脑病（PML）的发生和矛盾性恶化相关，因此，糖皮质激素已在此类情况下被经验性地使用，并有报道称其有效。 ^2,102,109 需要进一步研究糖皮质激素治疗 PML-IRIS 的疗效，并优化剂量和疗程。然而，目前对于某些因水肿或占位效应导致严重临床恶化的 PML 患者，使用糖皮质激素治疗 PML-IRIS 可能是合理的 （BIII）。 决定是否使用糖皮质激素可能很困难，因为控制 JCV 感染的是机体对 JCV 的免疫反应，而抑制这种反应的治疗可能有害。尽管如此，PML 的炎症反应有时可能比病毒本身更具破坏性，而糖皮质激素似乎在治疗这些患者中发挥着作用。

PML-IRIS 的糖皮质激素剂量和疗程尚未确定。由于缺乏比较数据，辅助糖皮质激素治疗应根据患者个体情况进行调整。一种借鉴多发性硬化症急性发作治疗的方案是，首先静脉注射甲泼尼龙，每日 1 克，疗程 3 至 5 天，然后根据临床反应逐渐减少口服泼尼松的剂量。减量方案可从单次 60 毫克/天开始，在 1 至 6 周内逐渐减量。在减量期间应密切监测临床状况，以尽量减少全身和免疫反应，同时避免 IRIS 复发。在 2 至 6 周时进行增强 MRI 检查可能有助于记录炎症和水肿的消退情况，并获得新的基线值。需要注意的是，即使临床症状有所改善，MRI 影像也可能恶化，因此临床状况可能是评估治疗效果的最佳指标。重要的是，应继续进行抗逆转录病毒治疗 （AIII）。

一些病例报告提示，马拉维罗可能对进行性多灶性白质脑病-免疫重建炎症综合征（PML-IRIS）有益， ¹¹⁰ 这可能与 CCR5 抑制剂的免疫调节特性而非抗逆转录病毒（ARV）特性有关。然而，目前尚无针对 HIV 相关 PML 的比较研究证实，在此类患者的 HIV 治疗中加入马拉维罗有益。 ^110,111 一项纳入 27 例 PML 患者的回顾性队列研究显示，马拉维罗在预防 PML-IRIS 方面无效。 ¹¹² 因此，不建议将马拉维罗作为 PML 治疗的组成部分 （BIII 级）。

治疗失败的管理

PML 缓解可能需要数周时间，目前尚无严格的标准来定义治疗失败。然而，治疗失败的一个工作定义可能是抗逆转录病毒治疗（ART）开始 3 个月后临床症状持续恶化。血浆 HIV RNA 水平和 CD4 细胞计数的变化可提供辅助预测信息。失败的 ART 方案应根据 ART 使用的标准指南进行调整（参见成人和青少年抗逆转录病毒治疗指南中的病毒学失败部分）。如果 PML 在 ART 完全抑制病毒载量的情况下仍持续恶化，则在咨询专家 （CIII）后， 可以考虑使用上述未经证实的疗法之一，但必须权衡这些疗法的毒性风险和未经证实的益处。在这种情况下，还应考虑是否存在其他潜在的可治疗的合并症，例如丙型肝炎病毒感染和相关的肝硬化。

预防复发

接受抗逆转录病毒疗法（ART）后 PML 缓解的患者，除非中断 ART，否则很少会复发。 ^61,114 主要的预防措施，也是基于其在逆转疾病中的作用，是采用有效的 ART 方案进行治疗，以抑制病毒血症并维持 CD4 计数（AII） 。

怀孕期间的特殊注意事项

妊娠期间，PML 的诊断评估应与其他 HIV 感染者相同。妊娠期间的治疗应包括启动或优化抗逆转录病毒治疗方案。

参考