疟疾

流行病学

疟疾仍然是全球传染病负担中不成比例的主要因素，尤其是在撒哈拉以南非洲和东南亚地区。世界卫生组织（世卫组织）估计，到2024年，全球将有80个国家出现疟疾传播；在预计2024年发生的2.82亿例疟疾病例中，约有2.45亿例（94%）发生在非洲，而非洲也是全球艾滋病毒感染率最高的地区。 ¹ 2024年，约有61万人死于疟疾，其中大多数是5岁以下儿童。非洲五个国家（尼日利亚、刚果民主共和国、乌干达、埃塞俄比亚和莫桑比克）的疟疾病例数几乎占全球总数的一半。 ¹

疟疾是由受感染的雌性按蚊叮咬传播的。虽然有关于围产期传播以及输血或器官移植后感染的报道，但这些传播途径并不常见，尤其是在非流行地区。

在人类中，疟疾可由六种疟原虫中的任何一种引起：恶性疟原虫 （Plasmodium falciparum） 、间日疟原虫（Plasmodium v​​ivax） 、卵形疟原虫（Plasmodium ovale curtisi） 、 卵形疟原虫（Plasmodium ovale wallikeri）、疟原虫（Plasmodium malariae）和诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi ）（一种人畜共患疟原虫，也会感染东南亚的猕猴，并可导致严重疾病）。 ⁶ 间日疟原虫的地理分布范围更广， ^{7 在美洲占绝大多数病例，在印度占近一半病例，但在全球疟疾感染病例中占比不到 10%。 8-10 虽然恶性疟原虫疟疾因其易导致重症或致命感染而构成最严重的公共卫生问题， 但间日疟原虫也会引起严重疾病，因此不应忽视其对旅行者的风险，尤其是来自拉丁美洲和亚洲的旅行者。 11}

出生于疟疾流行区、现居住于美国的人，可能因抵达美国前曾远距离接触疟原虫（尤其是感染复发型间日疟原虫或卵形疟原虫，或晚期出现的疟原虫 ）或近期前往疟疾流行区而感染疟疾。 ^12-15 旅行者感染疟疾的常见因素之一是缺乏适当的化学预防措施。 ^16,17 曾居住在疟疾流行区的人可能认为自己已获得免疫力，因此前往流行区旅行时无需服用预防药物。 ¹⁸ 然而，这些人感染疟疾的风险很高，因为他们在离开流行区后 6 个月内免疫力很可能下降。尽管美国本土感染的疟疾病例极其罕见，但 2023 年仍有四个州报告了本土病例。 ^19-21

对于发热的返乡旅客或近期移民，考虑疟疾的可能性至关重要，这有助于降低发病率和死亡率。每年约有8000万人从高收入国家前往中低收入国家，其中5%至11%的人在旅行期间或旅行后出现发热。疟疾是导致这些发热的常见原因。

临床表现

疟疾患者可能出现各种症状，病情严重程度也各不相同，这取决于多种因素，例如感染的疟原虫种类和宿主获得的免疫水平。反复接触疟疾后可获得部分免疫力，但无法获得完全免疫。在疟疾流行地区，这可以降低反复接触疟原虫后发生重症的风险。然而，离​​开流行地区后，这种免疫力可能会丧失。同样，居住在疟疾流行地区的免疫抑制的艾滋病毒感染者也可能丧失疟疾免疫力；而既往很少或没有疟疾接触史的免疫功能低下的艾滋病毒感染成人（例如旅行者）发生重症的风险可能更高。

恶性疟原虫的潜伏期通常为 7 至 30 天，极少超过 30 天。疟疾症状可能在潜伏期后出现（30 天至 1 年），但这种现象在其他疟原虫种类中更为常见，尤其是间日疟原虫 。2018 年，99%的美国旅行者在返回美国前或返回后 90 天内发病，而 40%的间日疟原虫或卵形疟原虫感染者在返回后 90 天或更长时间后发病。 ⁶ 在非免疫患者中，疟疾的典型症状包括发热、寒战、肌痛和关节痛、头痛、腹泻、呕吐和其他非特异性症状。也可能出现脾肿大、贫血、血小板减少、肺或肾功能障碍以及神经系统症状。通常情况下，恶性疟原虫 、 间日疟原虫和卵形疟原虫的阵发性发热每 48 小时发生一次，而三日疟原虫的阵发性发热每 72 小时发生一次。然而，疟疾患者常常没有规律的发热表现。 诺氏疟原虫已知会在东南亚丛林/森林地区的旅行者中引起人类感染，其生命周期为 24 小时，临床表现与其他疟原虫难以区分，虽然绝大多数（约 80%–90%）感染者病情较轻，但仍有可能出现重症。 ^33,34

单纯性疟疾感染可在数小时内发展为重症甚至死亡。伴有中枢神经系统症状（如癫痫发作或精神状态改变）的疟疾尤其危险。脑型疟疾是指感染恶性疟原虫的患者出现无法唤醒的昏迷，且无法归因于其他任何原因；即使接受治疗，成人病死率也可接近 20%。 ^35,36 寄生虫血症水平高且缺乏部分免疫力的人群发生重症和并发症的风险更高。 ³⁷ 代谢性酸中毒是重症疟疾的重要表现，也是预后不良的指标。 ³⁸ 其他急性并发症包括急性肾损伤、低血糖、重度疟疾性贫血、弥散性血管内凝血、休克和急性肺水肿。 ³⁶ 恶性疟原​​虫是导致重症和死亡的最常见疟原虫种类，但其他疟原虫种类也可能导致重症和死亡。 ^39,40

HIV 对寄生虫血症和临床严重程度的影响

疟疾和艾滋病毒都会造成严重的疾病和死亡，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，因此，即使二者之间只有轻微的相互作用，也具有重要的公共卫生意义。 ⁴¹ 艾滋病毒感染会改变疟疾的自然病程和严重程度；同样，疟疾对艾滋病毒的相互影响也已被证实。 ^42,43

在疟疾流行稳定的地区，HIV 会损害较大儿童以及孕妇和非孕妇成年人对疟疾的获得性免疫力。大型队列研究表明，HIV 感染成人的疟原虫血症和临床疟疾发生率均显著升高（高出 1 至 2 倍）， ²⁹ 包括罹患重症疟疾的风险更高。 ^30,31,44,45 2021 年的一项荟萃​​分析报告称，HIV 感染成人罹患重症疟疾的几率显著高于未感染 HIV 的成人（比值比 [OR] 2.68；95% 置信区间 [CI] 1.52–4.73）。 ³⁰ 感染 HIV 的孕妇罹患重症疟疾、胎盘疟疾以及母婴不良反应的风险均会增加。 ^46-49 感染 HIV 的孕妇似乎也无法像未感染 HIV 的孕妇那样，从生育次数中获得保护作用。 ⁵⁰

在一项疟疾传播不稳定地区的前瞻性队列研究 ⁵¹ 中，发现感染 HIV 的非免疫成年人罹患恶性疟原虫疟疾的风险高于未感染 HIV 的非免疫成年人，且该风险与 CD4 T 淋巴细胞（CD4）计数≥200 个/mm³相关 ³ 。在一项多中心队列研究中，97%的疟疾病例由恶性疟原虫引起， 结果显示 ，因疟疾住院的 HIV 感染成年人死亡或需要入住重症监护室的可能性显著高于未感染 HIV 的成年人 ⁵² 。在一项针对非洲疟疾流行地区的大型多国试验的子研究中，HIV 感染儿童出现严重酸中毒、贫血和呼吸窘迫的频率高于未感染 HIV 的儿童，成人也观察到类似的趋势，但未达到统计学意义。 ²⁹ 关于间日疟原虫 ，一项在巴西亚马逊地区开展的为期 4 年的队列研究发现，HIV 感染使感染间日疟原虫的风险增加约 6 倍，但并未改变住院风险。 ⁵³

总体而言，研究表明，当 CD4 计数低于 350 个细胞/mm³ ³ 和 500 个细胞/mm³ ³ 时，临床疟疾的发生率和寄生虫血症的发生率均会升高。 ^44,45,54 在一项针对 2000 年至 2003 年间从疟疾流行地区返回法国的旅行者的横断面研究中，CD4 计数在 350 个细胞/mm³ 至 350 个细胞/mm³ 之间的 HIV 感染者 ³ 患重症疟疾的风险显著高于 CD4 计数在 350 个细胞/mm³ 至 350 个细胞/mm³ 之间的非 HIV 感染者 ³ 。 ³¹ 总的来说，当 CD4 计数在 500 个细胞/mm³ 至 500 个细胞/mm³ 之间时，患重症疟疾和高水平寄生虫血症的风险会增加 ³ ，并且当 CD4 计数低于 350 个细胞/mm³ 时，疾病严重程度会逐渐加剧 ³ 。近期研究表明，对于居住在疟疾流行地区的艾滋病毒感染者而言，有效的抗逆转录病毒疗法（ART）和复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）预防可显著降低疟疾风险。 ^42,55,56 鲜有研究探讨接受抗逆转录病毒疗法的艾滋病毒感染者中疟疾的患病率。两项研究显示，接受抗逆转录病毒疗法的艾滋病毒感染者疟疾患病率较未接受抗逆转录病毒疗法的感染者有所下降。 ⁵⁶

疟疾对艾滋病毒的影响

与未感染 HIV 的成年人相比，感染 HIV 的成年人感染疟疾后会出现短暂的 CD4 细胞计数下降 ^57,58 ，并且在某些情况下还会出现持续数周的 HIV-1 病毒载量短暂升高 ^57,59,60 。病毒载量的短暂升高似乎并不影响 HIV 疾病的进展速度。

胎盘疟疾还与胎盘巨噬细胞中 CCR5 受体表达增加 ⁶¹ 和病毒载量增加 ⁶² 有关，这提示胎盘疟疾可能导致围产期 HIV 传播增加。疟疾抗原激活胎儿免疫也可能增加 HIV 感染的易感性。 ⁶³ 然而，在抗逆转录病毒疗法（ART）普及之前，关于妊娠期疟疾对围产期传播风险的影响的数据尚存争议，且自 ART 广泛用于预防围产期传播以来，相关数据也较为有限。 ^64-66 2020 年，一项前瞻性观察研究表明，胎盘疟疾与新生儿 HIV 传播风险增加相关。 ⁶⁷

诊断

对于所有曾前往或居住在疟疾流行地区，或接受过来自曾到过此类地区的患者的血液制品、组织或器官的发热患者，无论是否合并其他感染（包括 HIV），均应考虑疟疾诊断。此外，鉴于佛罗里达州、德克萨斯州和阿肯色州均有本地感染间日疟原虫的病例报告，以及马里兰州在 2023 年报告了本地感染恶性疟原虫的病例，建议美国临床医生对不明原因发热病例应降低疟疾检测的阈值。 ⁶⁸

目前有多种诊断方法，包括显微镜诊断、抗原检测、聚合酶链式反应检测和血清学检测。检测宿主抗体的血清学检测不适用于急性疟疾的诊断。

在几乎所有情况下，对染色后的厚血涂片和薄血涂片进行细胞内寄生虫的直接显微镜检查是确诊的标准方法，因为它可以鉴定寄生虫的种类和发育阶段，并能测量寄生虫密度。 诺氏疟原虫的显微镜诊断较为困难，因为它常被误诊为疟原虫 ，而疟原虫的病程通常较为良性。医务人员应高度警惕从东南亚返回的旅行者感染诺氏疟原虫的可能性。

对于所有类型的疟疾，即使寄生虫血症极低，非免疫人群也可能出现症状。应立即进行显微镜检查（可同时进行快速诊断检测），如果结果为阴性，则需每隔 12 至 24 小时重复检查，以最终排除疟疾诊断。所有从疟疾流行地区返回且在旅行后 1 年内出现发热症状的旅行者，均应紧急排除疟疾。实验室诊断指南已在其他文献中概述，也可访问美国疾病控制与预防中心（CDC） 疟疾评估和诊断网页获取。快速诊断检测在疟疾流行地区广泛应用，尤其适用于恶性疟原虫的诊断，有助于对感染患者进行快速诊断和治疗，但必须进行显微镜检查。目前，只有 BinaxNOW 快速诊断检测获得了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准。 ⁶⁹ 该检测可检测恶性疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和三日疟原虫 ， 但对非恶性疟原虫（尤其是诺氏疟原虫 ）的敏感性较低，且无法区分不同的非恶性疟原虫种类。 ⁷⁰ 恶性疟原​​虫特异性抗原靶标——富组氨酸蛋白 2——在一些流行地区的某些疟原虫中已缺失，如果该抗原缺失，可能会降低 BinaxNOW 检测恶性疟原虫的敏感性和特异性。 ⁷¹

预防感染

旅行医学专家的行前评估可以提供有关不同地理位置的暴露风险的具体教育，在个人将要旅行或居住的环境中，使用浸有杀虫剂的蚊帐和衣物的实用性，以及使用避蚊胺（DEET）、派卡瑞丁或其他含有杀虫剂的驱蚊剂（参见美国疾病控制与预防中心的《蚊子、蜱虫和其他节肢动物 》）。

感染恶性疟原虫后，CD4 计数低的 HIV 感染者病情可能更为严重，尤其是在未接受抗逆转录病毒疗法 (ART) 或复方磺胺甲噁唑 (TMP-SMX) 预防性治疗的患者，以及无论是否感染 HIV 的孕妇。HIV 控制不佳或病情进展至晚期（即 CD4 计数低于 200 个细胞/mm³）的患者在旅行时可能面临更高的重症疟疾风险。因此，在旅行前评估中，应告知 CD4 计数低的 HIV 感染者（尤其是低于 350 个细胞/mm³ 的患者）和孕妇，一旦感染疟原虫，他们患重症疟疾的风险会增加。严格遵守化学预防方案可以降低这种风险。因此，应建议 HIV 控制不佳或病情进展至晚期的患者尽可能推迟旅行，尤其是在无法接受预防性治疗的情况下 (AIII)。 如果无法推迟前往疟疾流行地区的旅行，则必须严格遵守疟疾药物预防方案，并注意采取个人防护措施以防止蚊虫叮咬（见下文）。此外，应告知个人，如果在旅行期间或旅行结束后出现发热性疾病，应立即就医。

疾病预防——抗疟疾化学预防

对于从美国前往疟疾流行地区的旅行者（包括艾滋病毒感染者），药物预防和个人防护措施相结合可以非常有效地预防疟疾。艾滋病毒感染者和非感染者的预防建议相同 （AIII） ，相关信息可在疾控中心的疟疾网站上找到。疾控中心根据旅行期间的地理区域提供具体的药物预防建议 ，并建议通过使用驱蚊剂、宽松的长袖衬衫和长裤以及蚊帐来避免蚊虫叮咬（参见疾控中心的《旅行期间预防疟疾 》）。

预防性抗疟药和抗逆转录病毒药物之间可能发生显著的药物相互作用（DDI），尤其是由细胞色素 P450（CYP）诱导或抑制和/或 QT 间期延长引起的药物相互作用最为棘手。可通过交互式网络资源利物浦 HIV 药物相互作用数据库  查询具体的药物相互作用。 。

在接受 TMP-SMX 预防的非洲 HIV 感染成人中，疟疾发病率显著降低。 ⁷² 乌干达的一项早期研究表明，TMP-SMX 可使疟疾负担降低 82%，随后在提供抗逆转录病毒疗法（ART）后又降低了 61%，最后在提供经杀虫剂处理的蚊帐后又降低了 40%。 ⁵⁶ 近期在成人和儿童中的数据支持 TMP-SMX 与有效的 ART 联合使用，可继续提供疟疾保护。 ^42,55,56,73 然而，TMP-SMX 在疟疾预防方面的效果不如推荐的抗疟药。因此，HIV 感染旅行者不应依赖 TMP-SMX 进行疟疾化学预防 （AIII）。

治疗疾病

由于恶性疟原虫感染可在数小时内从轻微症状或低烧发展为重症甚至死亡，所有确诊或疑似感染恶性疟原虫的 HIV 感染者均应入院接受评估、开始治疗并观察治疗反应 （AIII）。 治疗前应始终进行诊断；然而，如果高度怀疑疟疾且患者病情严重 （AIII） ，或实验室服务不可用或结果会延迟 （AIII），则不应延误治疗。 当疟疾怀疑程度较低且患者病情不严重时，通常可以推迟抗疟治疗，直至实验室检查确诊 （AIII）。

治疗方案的选择取决于疟疾感染的严重程度；重症疟疾需要静脉注射青蒿琥酯，而轻症疟疾则可采用口服药物治疗。美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准蒿甲醚-苯芴醇作为轻症疟疾的一线首选治疗方案。应根据具体病例评估重症疟疾的诊断标准，重症疟疾的诊断依据寄生虫血症的程度以及临床和实验室检查结果。抗疟药物的选择取决于感染疟原虫的可能药物敏感性（取决于感染途径）。

对于感染疟疾的 HIV 感染者，无论 CD4 计数 (AIII) 如何，治疗建议均与未感染 HIV 的感染者相同。 美国疾病控制与预防中心 (CDC) 发布疟疾治疗建议 ，并安排临床医生 24 小时待命，为医疗保健提供者提供疟疾诊断和治疗方面的建议（CDC 疟疾热线：770-488-7788；周一至周五，美国东部时间上午 8 点至下午 4:30。非工作时间请拨打 770-488-7100）。

监测治疗反应

对疟疾患者（尤其是恶性疟原虫感染者）进行密切监测至关重要，包括测量外周血寄生虫密度、血红蛋白和血糖水平，以及评估脑、肺和肾功能。监测频率取决于疾病的严重程度、患者的免疫状态和疟原虫种类，对 HIV 感染者没有区别。此外，为降低间日疟原虫和卵形疟原虫休眠肝期幼虫引起的复发风险，应使用 8-氨基喹啉类药物（伯氨喹或他非诺喹）进行抗复发治疗（也称为根治性治疗；参见下文“预防复发”）。

预防复发

间日疟原虫和卵形疟原虫均可因感染的休眠肝期（休眠子）而导致复发。患者应接受标准抗疟药物治疗疟疾，此外还应服用伯氨喹或他非诺喹以预防复发 （AI）。HIV 感染者服用伯氨喹或他非诺喹的治疗指南并无不同。美国食品药品监督管理局（FDA）于 2018 年批准他非诺喹用于预防间日疟原虫和卵形疟原虫的复发感染。 ⁷⁵ 伯氨喹的半衰期较短（约 6 小时），需每日服用，疗程 2 周以预防复发；而他非诺喹的半衰期较长（约 12 天），只需单次给药。

如果患者存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 缺乏症，使用伯氨喹或他非诺喹治疗可能导致溶血。因此，在服用伯氨喹或他非诺喹之前，应筛查 G6PD 缺乏症。G6PD 缺乏症的分类依据是红细胞中残余酶活性的水平，中度和重度缺乏症的临界值可能因检测方法和实验室而异。对于 G6PD 水平正常的患者，应给予标准成人剂量（每日口服 30 mg 伯氨喹碱，疗程 14 天） （AI）。 对于中度缺乏症患者，可考虑每周口服一次 45 mg 伯氨喹（碱基），疗程 8 周，并密切监测溶血情况，同时咨询传染病和/或热带医学专家 （BIII）。 ⁷⁶ 仅当患者在急性疟疾期接受过氯喹治疗且年龄≥16 岁时 ， 方可使用他非诺喹进行抗复发治疗 （AI）。 由于他非诺喹半衰期较长，因此禁用于任何程度的 G6PD 缺乏症患者，且禁用于妊娠期、哺乳期以及精神病患者。伯氨喹也禁用于妊娠期患者。对于无法接受伯氨喹或他非诺喹治疗的 G6PD 缺乏症患者 ， 应在急性感染治疗结束后每周服用一次氯喹（300 毫克碱基），持续 1 年 （BIII）。 ⁷⁶

关于启动抗逆转录病毒疗法的特殊注意事项

患者从急性疟疾中康复后，没有理由推迟抗逆转录病毒治疗的开始。目前尚未发现与疟疾相关的免疫重建炎症综合征。

药物相互作用

接受抗逆转录病毒药物治疗的患者在进行疟疾化学预防或治疗时，需要注意潜在的药物相互作用。抗疟药与 HIV 药物以及其他用于治疗 HIV 相关机会性感染的药物之间可能发生多种潜在的药物相互作用（参见表 4：用于治疗或预防机会性感染的药物之间显著的药代动力学相互作用 ，以及 《成人和青少年抗逆转录病毒指南》中的“药物相互作用”部分 ）。 ^77,78 建议医务人员使用利物浦 HIV 药物相互作用数据库  检查药物相互作用。 。

治疗失败的管理

感染 HIV 且 CD4 计数低于 300 个细胞/mm³ 的个体发生疟原虫复发的风险增加。[1] 除了抗逆转录病毒疗法 (ART) 与抗疟药物之间的药物相互作用需要考虑外，HIV 感染者和非 HIV 感染者在治疗失败后的管理方面基本相同。对于 HIV 感染且疟疾治疗无效的患者，应考虑耐药性疟疾、依从性差、药物相互作用以及可能合并的其他感染。在东南亚，基于青蒿素的联合疗法 (ACT) 中，对青蒿素成分的部分耐药性十分普遍，并且在东非多个国家也有越来越多的报道。[2] 目前尚无常规的耐药性疟疾检测方法，且在大多数情况下，ACT 治疗仍然有效。如果怀疑存在耐药性，建议咨询美国疾病控制与预防中心 (CDC) 疟疾热线。

怀孕期间的特殊注意事项

孕期疟疾可导致孕妇及胎盘感染，进而造成宫内生长受限、低出生体重和婴儿死亡率升高。在疟疾流行地区，妇女每次怀孕都会获得部分免疫力，从而降低疟疾感染的风险。

预防感染和疾病

在抗逆转录病毒疗法（ART）普及之前，关于妊娠期疟疾对围产期传播风险的影响，现有数据存在争议；而随着 ART 在预防围产期传播方面的广泛应用，相关数据则更为有限。 ^64-66 妊娠期疟疾会影响孕妇及其胎儿。在疟疾传播不稳定的地区，妊娠期发生急性疟疾可能导致自然流产和死产。在疟疾传播较为稳定的地区，孕妇，尤其是初产妇，可能会失去部分已获得的免疫力。尽管疟疾感染可能仍然无症状，但胎盘疟疾仍可能发生，从而导致宫内生长受限、低出生体重和婴儿死亡率增加。孕妇患重症疟疾的风险是非孕妇的三倍。 ⁸⁵ 妊娠期感染恶性疟原虫会增加孕妇患重症疟疾和贫血的风险，以及死产、早产和低出生体重的风险。 ^85-87 因此，应建议孕妇或可能怀孕的妇女尽可能避免前往疟疾传播地区 （AIII）。 如果无法推迟前往流行地区的旅行，则必须使用有效的化学预防方案，并认真采取个人防护措施以防止蚊虫叮咬。

孕期前往对氯喹敏感的疟疾流行地区时，建议使用氯喹进行预防，且可在孕期任何阶段使用。孕期前往对氯喹耐药的地区时，建议使用甲氟喹。孕期或哺乳期不建议使用阿托伐醌/丙胍、多西环素和他非诺喹进行疟疾预防。即使孕妇 G6PD 水平正常，由于胎儿 G6PD 状态未知，孕期也不建议使用伯氨喹。

在疟疾流行地区，世界卫生组织建议所有孕次的孕妇，无论其是否感染艾滋病毒，都应按预定的时间间隔服用抗疟药物，这种方法被称为妊娠期疟疾间歇性预防治疗（IPTp），旨在减轻妊娠期疾病负担，并降低不良妊娠和分娩结局的风险。 ^87,88 磺胺多辛-乙胺嘧啶（SP）已被广泛用于妊娠期疟疾化学预防；在 IPTp 方法中，SP 应在妊娠中期尽早开始服用（不早于妊娠 13 周），目标是在妊娠期间至少服用三剂，每剂间隔一个月。2024 年的两项研究表明，在疟疾流行地区，对于感染艾滋病毒的孕妇，每月服用一次长效青蒿素类复方药物（ACT），并同时每日服用复方新诺明，可显著降低疟疾发病率。 ^89,90

治疗疾病

对于妊娠期确诊为由疟原虫（P. malariae） 、卵形疟原虫 （P. ovale） 、对氯喹敏感的间日疟原虫 （P. vivax） 和对氯喹敏感的恶性疟原虫（ P. falciparum ）引起的非复杂性疟疾，建议立即使用氯喹治疗 （AI）。⁹¹ 对于妊娠各阶段确诊为由对氯喹耐药的恶性疟原虫或间日疟原虫引起的非复杂性疟疾，首选青蒿素联合疗法（ACT）（优选青蒿素-苯芴醇）， ⁹² 奎宁联合克林霉素或甲氟喹（最不推荐）作为替代方案 （AI）。^88,93 对于重症疟疾，建议妊娠各阶段均使用静脉注射青蒿琥酯治疗 （AI）。^93,94 此前，青蒿素-苯芴醇被推荐用于妊娠中期和晚期疟疾治疗，但在重新评估现有证据后，根据世界卫生组织的建议，该推荐已扩展至妊娠所有阶段。 ⁸⁸

虽然高剂量奎宁与某些动物和人类出生缺陷（尤其是耳聋）风险增加有关，但孕期使用治疗剂量被认为是安全的。 ^95,96 由于奎宁可能导致低血糖，因此应监测接受奎宁治疗的孕妇及其新生儿的血糖水平。克林霉素的使用与出生缺陷无关。动物和人体数据表明，预防性和治疗性剂量的甲氟喹不具有致畸性，因此该药在妊娠的各个阶段均可安全使用。 ⁹³

尽管经验有限，但现有关于妊娠期使用蒿甲醚-苯芴醇的数据表明，该药物的使用与不良事件或出生缺陷的增加无关。 ⁹⁷ 一项系统评价和荟萃分析纳入了 19 项研究，共报告了 4968 例接受青蒿素类和奎宁类药物治疗的孕妇发生非复杂性疟疾的病例，其中 33 例（0.7%）发生在妊娠早期。结果表明，该药物未引起与妊娠相关的安全性或耐受性不良反应。 ⁹⁸ 一项针对非 HIV 感染人群的药代动力学研究发现，除苯芴醇消除半衰期存在细微差异外，妊娠期和非妊娠期受试者的蒿甲醚-苯芴醇水平无差异。 ⁹⁹ 该研究未纳入 HIV 感染妊娠期的药代动力学数据。 ^89,90

由于数据有限， 不建议在妊娠期使用阿托伐醌-丙胍进行治疗，仅在无法使用或无法耐受青蒿素联合疗法（ACT）、奎宁加克林霉素或甲氟喹时才应使用。 ⁹⁶ 由于会增加母体肝毒性和胎儿牙齿及骨骼着色的风险， 不建议在妊娠期使用四环素类药物。对于 HIV 感染者，如果使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）进行预防，则青蒿琥酯-磺胺甲噁唑（SP）不适用于治疗。 ^{88,92,100,101}

对于感染间日疟原虫或卵形疟原虫的孕妇，需要治疗休眠子以预防复发。然而，由于伯氨喹和他非诺喹可能对胎儿产生毒性作用，因此不建议在妊娠期间使用。因此，在治疗间日疟原虫和卵形疟原虫的初始感染后，应在整个妊娠期间服用氯喹进行预防，以避免复发 （AIII）。G6PD 筛查结果正常的女性，如果未进行母乳喂养或已知婴儿 G6PD 正常，可在分娩后使用伯氨喹治疗 （AIII）。 母乳喂养期间是否使用伯氨喹取决于母亲和婴儿的 G6PD 状态。 不建议在母乳喂养期间使用他非诺喹。

基于丰富的临床经验，氯喹被认为是孕期预防和治疗对氯喹敏感疟疾的首选药物。对于前往氯喹耐药疟疾流行地区的旅行，目前唯一推荐的预防药物是甲氟喹（每周一次）。值得注意的是，一项针对接受抗逆转录病毒疗法（ART，其中大多数采用奈韦拉平方案）的孕妇，使用甲氟喹联合每日复方新诺明进行疟疾预防的随机试验表明，甲氟喹组孕妇的围产期 HIV 传播风险增加，这可能是由于药物相互作用所致。

参考