孕期感染新冠病毒——更多罕见并发症的迹象

呼吸道病毒感染对孕产妇和围产期健康构成重大风险，进而影响疫苗接种和抗病毒治疗的重要建议。例如，流感会增加孕期病情加重和不良围产结局（如胎儿流产）的风险，因此美国妇产科医师学会 (ACOG) 强烈建议孕妇或计划怀孕者接种流感疫苗。 ¹ SARS-CoV-2 感染会给孕期孕妇带来极大的风险，包括发展为重症 COVID-19，并可能导致呼吸衰竭和死亡等不良后果。 ² 孕妇感染 SARS-CoV-2 对围产结局和先天性异常的影响尚难以确定，不同强度的研究显示异常发生率较高 ³ ，而另一些研究则显示无风险。 ⁴

尽管 SARS-CoV-2 感染的致畸性尚未得到证实，但其可能诱发先天性异常在生物学上是合理的。孕期感染多种病毒均与不良妊娠结局相关，包括早产、宫内生长受限和先天性异常，这一过程可能与炎症反应增强有关。 ⁵ 虽然 SARS-CoV-2 感染主要引起呼吸道症状，但该病毒也会导致全身感染，包括子宫组织感染，并与全身炎症反应相关。 ⁶

Snelgrove 及其同事 ⁷ 报告了一项回顾性队列研究，旨在评估孕期母体 SARS-CoV-2 感染与新生儿先天性异常之间的关联。主要暴露因素为 5049 例经实验室确诊的孕期 SARS-CoV-2 感染的活产儿，并以 1:4 的比例与 20196 例来自加拿大安大略省未感染孕期的活产儿进行匹配，这些活产儿主要出生于 2021 年。主要结局指标为活产研究人群中发生的任何先天性异常。该研究观察到，与未感染组相比，感染 SARS-CoV-2 的孕妇每 1000 例活产婴儿中额外出现 1.4 例先天性异常（32.5 例 vs 31.1 例）（比率比，1.04；95% CI，0.87-1.24），但未达到预先设定的统计学意义标准，包括在进行多变量调整、按感染孕期分层以及考虑心脏异常这一次要结局时（每 1000 例活产婴儿中 10.7 例 vs 8.8 例；比率比，1.22；95% CI，0.88-1.66）。

这项研究 ⁷ 具有多项优势。它探讨了一个对疫苗接种和抗病毒药物决策具有重要意义的问题，而且，与研究的南部邻省的情况相符的是，这项研究正值美国联邦政府疫苗接种建议快速变化之际。该研究使用了来自加拿大一个人口众多、种族多元化的省份的全人口样本，研究方法严谨，包括按感染的孕期进行分层以及对感染和未感染母亲进行匹配，并且研究结果呈现清晰易懂。

该研究 ⁷ 存在一些局限性，这些局限性与结果的解读以及将其置于更广泛的文献背景下进行分析有关。对照组为妊娠期间未感染 SARS-CoV-2 的活产儿，定义为妊娠期间任何时间 SARS-CoV-2 检测结果均为阴性。SARS-CoV-2 可导致无症状感染或轻微症状，这些症状可能不会促使人们进行检测，尤其是在年轻、健康的个体中，例如育龄妇女。此外，当时安大略省并未对所有孕妇进行 SARS-CoV-2 检测。如果无症状或轻症 SARS-CoV-2 感染与先天性异常相关，则将部分 SARS-CoV-2 感染病例错误归类到未感染对照组可能会导致结果偏向于无效假设。此外，由于省级登记处缺乏妊娠 20 周前的数据，死产病例也被排除在外。如果将死产视为一种先天性异常——即一种与生命不相容的整体状态——并且 SARS-CoV-2 感染与死产有关，那么这种排除同样可能会使结果偏向于零，尽管这种影响至多可能很小。

或许最重要的是如何解读在孕产妇感染 SARS-CoV-2 的情况下，几乎所有点估计值都指向有害结果——无论是粗略估计值还是调整后的估计值，无论是整个孕期还是按孕期三个阶段，包括所有先天性异常，特别是心脏异常（除孕中期心脏异常外）——这些估计值与 SARS-CoV-2 致畸性的生物学合理性以及一些先前的研究结果相符 ³ ，但却未达到通常的、尽管是人为设定的 95%置信区间（即 I 类错误率低于 5%）的统计显著性阈值。从方法学纯粹性的角度来看，作者坚持其预先设定的统计阈值而不拒绝零假设是正确的。然而，细心的读者可能会注意到，例如，一个同样任意且几乎相同的 94%置信区间，很可能也会发现妊娠早期（生物学上最合理的暴露期）存在具有统计学意义的心脏畸形风险，其风险比高达 1.75（即感染组每 1000 例活产婴儿中发生 14.1 例心脏畸形，而未暴露组为 8.0 例，或每 1000 例活产婴儿中额外发生 6.1 例心脏畸形）。SARS-CoV-2 引起的心肌炎是其主要的肺外表现之一，值得注意的是，在先天性畸形中，心脏畸形尤为突出。

这项研究 ⁷ 无法得出孕妇感染 SARS-CoV-2 与先天性异常风险显著增加之间存在明确关联的结论，但我们也难以直接接受零假设，我们同意作者的观点，即需要继续进行深入细致的研究。这些新数据应结合其他现有证据进行解读，这些证据暗示孕妇感染 SARS-CoV-2 与先天性异常之间存在关联。欧洲先天性异常数据库显示，2017 年至 2021 年间先天性异常病例有所增加，但在 2022 年有所下降 ⁸ ，而此时 SARS-CoV-2 的自然免疫和疫苗诱导免疫均有所增强。然而，一项纳入超过 30 万例活产婴儿的大型北欧研究却未发现先天性异常存在统计学意义上的显著证据。 ⁹ 虽然一些研究没有发现母体 SARS-CoV-2 感染与先天性异常之间存在联系的证据，但我们提醒读者，没有证据并不代表没有证据，一些临床研究（包括 Snelgrove 等人的研究）中 SARS-CoV-2 致畸性的迹象， ⁷ 以及此类并发症的生物学合理性，都值得关注并需要进一步研究。

Snelgrove 等人 ⁷ 的总体研究结果将如何影响针对孕妇的 SARS-CoV-2 和 COVID-19 疫苗接种建议？即使不考虑围产期结局，重症 COVID-19 的母体风险 ² 以及 COVID-19 疫苗已得到充分证实的安全性 ¹⁰ 也支持美国妇产科医师学会 (ACOG) 和美国疾病控制与预防中心 (CDC) 在 2025 年之前所倡导的对所有孕妇或即将怀孕者普遍接种疫苗的建议。 ¹ 然而，就围产期结局本身而言，现有文献倾向于（尽管尚无定论）SARS-CoV-2 感染会增加先天性异常的风险，{4, 5} COVID-19 疫苗具有良好的围产期安全性， ¹⁰ 并且疫苗接种的生物学合理性在于，即使其预防感染的效果有限，也能明确降低导致重症 COVID-19 和可能致畸性的全身炎症反应。即使先天性异常发生率略有增加，我们也应该选择用安全有效的疫苗来降低风险——这一点美国妇产科医师学会（ACOG）、更广泛的科学界以及美国疾病控制与预防中心（CDC，截至 2025 年）都达成了共识。令人欣慰的是，Snelgrove 等人 ⁷ 的研究与既往文献一致，表明 SARS-CoV-2 至多是一种弱致畸剂，且并不常见。对于感染 COVID-19 的妊娠，尽管孕妇罹患重症的风险增加，但现有数据在一定程度上令人放心，即使感染可能略微增加新生儿异常的发生率，但这种情况仍然相对罕见。