第21章:利用疫苗不良事件报告系统监测免疫接种后的不良事件(VAERS)

第21章:利用疫苗不良事件报告系统监测免疫接种后的不良事件(VAERS)

公共健康的重要性

背景

VAERS的目标

VAERS数据的评估

VAERS的局限性

加强监视

国家疫苗伤害赔偿计划

其他疫苗安全性监测活动

疫苗可预防疾病监测手册

作者:伊莱恩米勒，注册护士，公共卫生硕士；蒂芙尼·苏拉赫，MPH贝丝·希布斯，注册护士，公共卫生硕士；玛丽亚·卡诺，医学博士，公共卫生硕士

公共健康的重要性

疫苗接种是20世纪十大公共卫生成就之一[1]。与前疫苗时代相比，疫苗使美国许多疫苗可预防疾病的发病率降低了98%以上[2，3]。发病率的这一历史性下降显示在表1。

疫苗接种通常是对健康人进行的，并且经常被国家规定为上学的一个条件(允许某些豁免)；因此，它们比其他医疗产品具有更高的安全标准[4]。然而，和所有医疗产品一样，没有一种疫苗是绝对安全或有效的。疫苗可能会导致轻微的不良事件(AE )，如发烧或注射部位的局部反应。在极少数情况下，它们会导致严重的不良事件，如过敏反应。不良事件也可能在接种疫苗后同时发生(即，它们可能在没有接种疫苗的情况下发生)。提高我们对疫苗安全性的认识对于减少疫苗AE的发生和维持公众对疫苗的信心非常重要。增强我们对疫苗安全性理解的一种方法是改善疫苗AE的监测。强大的疫苗安全性监测可能有助于发现与疫苗接种相关的不良事件，从而开发和使用更安全的疫苗和建议，以最大限度地降低疫苗接种后AE的风险(例如，创建新的建议、禁忌症和预防措施)[5]。

表1.20世纪美国疫苗可预防疾病发病率的下降[2，3]

* 1900-1904年期间的年均病例数。
疫苗开发前3年，即1920-1922年期间报告的年均病例数。
在1922-1925年间，即疫苗开发前的4年间，年均报告病例数。
基于1922-1926年间报告的死亡人数的估计病例数，假设病死率为90%。
1951-1954年期间，即疫苗许可前4年，平均每年报告病例数。
# 1958-1962年期间(疫苗许可前5年)报告的平均年病例数。
* * 1968年报告的病例数，即开始报告的第一年和疫苗获得许可后的第一年。
1966-1968年期间(疫苗许可前3年)报告的年均病例数。
‖根据人群中的血清阳性率数据和育龄期受感染的妇女生出患有先天性风疹综合征的胎儿的风险估计的病例数。
1985年疫苗许可前基于人群的监测研究的估计病例数。

背景

与其他药品一样，疫苗在美国获得许可之前，在动物和人体试验中要经过广泛的安全性、免疫原性和有效性测试和审查。因为这些试验通常包括安慰剂对照组或对照组，所以有可能确定哪些局部或全身反应实际上是由疫苗引起的。然而，预许可试验规模相对较小——通常仅限于几千名受试者——并且通常持续不超过几年。此外，与最终使用疫苗的人群相比，它们可能在人口统计学、种族和人种差异较小的人群中进行。患有某些健康状况(如怀孕)的人可能会被排除在试验之外。许可前试验通常不具备检测罕见AE或延迟发作AE的能力。需要在获得许可后对普通人群的疫苗安全性进行持续监测(称为许可后或上市后监测)，以识别和评估接种疫苗后出现此类AE的风险[4]。

《1986年国家儿童疫苗伤害法案》( NCVIA)要求管理疫苗的医疗保健提供者和疫苗制造商报告特定疫苗接种后的某些AE[6]。NCVIA的目的是补偿可能受到疫苗伤害的人，并减少对免疫计划稳定性的威胁(例如，责任问题、疫苗供应不足、疫苗成本上升)[7]。NCVIA要求医疗保健提供者向VAERS报告特定AE(列在疫苗不良事件报告系统中(VAERS)接种疫苗后可报告事件表[5页]).(请注意，此表已于2017年3月修订)[8] VAERS由美国疾病控制和预防中心(CDC)和美国美国食品药品监督管理局(FDA)共同管理，成立于1990年，用于收集和分析疫苗接种后的AE报告[9]。许多国家都有类似于VAERS的不良事件自发报告系统；有些疫苗与其他药品分开监测，但许多是联合项目。这些项目构成了全球药品和疫苗安全监控工作的基石。

VAERS的目标

VAERS的目标是

监测已知副作用的增加，如注射后手臂酸痛；

识别与疫苗相关的特定类型健康问题的潜在患者风险因素；

评估新许可疫苗的安全性；

注意不良事件报告中的意外或异常模式；和

作为公共卫生紧急情况下接种疫苗的监测系统。

寻求报告的范围

任何人都可以向VAERS报告任何疫苗AE。接受来自医疗保健提供者、疫苗制造商、患者、父母和任何愿意报告的人的报告。鼓励非医疗保健提供者咨询医疗保健提供者，以确保信息完整准确，并确保其提供者了解不良事件。制造商必须向VAERS报告他们所知的所有美国许可疫苗的不良事件。VAERS也接受疫苗接种错误的报告。

这VAERS疫苗接种后可报告事件表[5页]列出医疗保健提供者必须向VAERS报告的事件。此外，医疗保健提供者应向VAERS提交所有年龄组疫苗接种后发生的所有具有临床意义的AE的报告，即使与疫苗接种的因果关系不确定。此类事件包括(但不限于)所有死亡、任何危及生命的疾病；需要住院治疗、延长住院时间的疾病，或导致永久残疾的任何疾病；和先天性异常，以及不太严重的不良事件。VAERS表要求提供有关不良事件、接种的疫苗、不良事件发生前的疫苗接种时间、受试者的人口统计信息、并发疾病或药物、既往病史和既往不良事件史的信息。VAERS表格允许报告者以叙述形式描述不良事件。VAERS表格已经更新，新表格(VAERS-2.0)已于2017年6月开始使用。VAERS-2.0表格可在VAERS网站.

不良事件应尽可能清楚地在VAERS表上描述，并注明与疫苗接种相关的准确时间。在严重不良事件报告的随访期间，VAERS工作人员可能会要求提供额外的医疗记录或出院总结。

向VAERS汇报

强烈鼓励向VAERS在线举报(即基于网络的举报)，因为这样可以更快地接收和处理信息。2017年6月提供了可下载pdf格式的报告选项。如果有人无法在线或通过可写pdf报告，他们可以通过电话1-800-822-7967或电子邮件联系VAERSinfo@vaers.org寻求帮助。

A VAERS报告表[4页]附录22中打印了可用于报告目的的副本。该表格也可通过电话800-822-7967索取。这疫苗信息声明由CDC为所有美国许可的疫苗开发，并在接种疫苗时提供给患者，还包含如何向VAERS报告AE的说明。下面提供了填写报告表格的详细说明。当地卫生部门应遵循州免疫计划提供的报告说明。

填写VAERS表格和提交报告

填写VAERS表格的说明在VAERS网站.

注:在VAERS表中报告与疫苗相关的AE。不要使用FDA的MEDWATCH表格报告疫苗AE。

不要向VAERS报告与结核病筛查试验(Tine、PPD[纯化蛋白衍生物]或Mantoux)、免疫球蛋白或其他非疫苗医疗产品相关的事件。这些事件应该报告给1-医疗观察计划或致电800-FDA-1088 (800-332-1088)。

报告责任

当怀疑不良事件或免疫接种后发生不良事件时，地方一级的诊所工作人员负责完成VAERS报告。应包括尽可能多的所需信息。尽管可能会优先报告严重或意外事件或预期非严重事件的异常模式，但应报告所有具有临床意义的AE。在将每份报告发送至VAERS之前，应对其完整性和准确性进行审查，并特别注意以下部分。

日期:所有的日期都应该按时间顺序排列。例如，疫苗日期不能早于出生日期，或者报告日期不能早于疫苗日期。所有日期字段都应包括月、日和年。

患者姓名:验证患者的名字和姓氏是否正确。这种检查有助于识别重复的报告。

记者信息:要求提供报告人的姓名和完整的邮寄地址。确认信和对缺失或后续信息的请求被发送到该地址。VAERS向除制造商或州免疫计划工作人员(见下文)之外的任何报告人发送信函或电子邮件(根据报告人的喜好)，确认收到表格，并要求提供VAERS报告中遗漏的任何关键信息(如有必要)。

关键方框:VAERS表格中的某些项目对VAERS数据的分析至关重要，并被指定为关键框(数据字段)。如果缺少这些信息，将要求举报人稍后提供。关键方框在表格中各自的项目编号周围有一个正方形，如下所示，并在pdf中突出显示:

表2 VAERS 2.0表格箱编号

及时报告:鼓励记者在发生不良事件时向VAERS发送报告，尤其是任何严重事件的报告。不鼓励程序发送批量报告。及时报告对于快速评估疫苗安全性问题和后续调查至关重要。各州可能会将VAERS报告从提供者处直接发送到VAERS，而无需首先发送给州免疫计划工作人员。如果VAERS报告直接由医疗保健提供者发送，且不包含免疫项目编号[在VAERS报告上填写的方框24或26—见下文]，将联系提供者，而不是州免疫计划工作人员，以获得收到报告的通知和后续信息。

州免疫计划工作人员活动

州免疫计划工作人员指定一名VAERS协调员或疫苗安全协调员，全面负责与VAERS相关的活动，包括以下具体职责。

作为CDC在获奖者管辖范围内疫苗安全的主要联系点。

提醒疾控中心注意受奖者辖区内的疫苗安全问题，并对疫苗安全紧急情况做出反应。

向CDC免疫安全办公室(404-498-0680)或CDC紧急行动中心(770-488-7100)报告疫苗安全紧急情况和需要疫苗安全响应的关注事件。

与CDC和其他合作伙伴(如FDA、当地卫生部门、医疗机构、供应商)合作，根据州卫生部门的政策对严重不良事件报告做出回应并进行调查。

识别和应对各自管辖范围内的疫苗安全问题。

要求选择提交当地卫生部门或免疫项目报告的州免疫计划工作人员开展的活动

选择提交来自当地卫生部门或免疫项目的VAERS报告(而不是由护理患者的医疗保健提供者提交)的州免疫计划工作人员(VAERS协调员或疫苗安全协调员)负责以下活动。

向注册Epi-X–CDC为公共卫生专业人员提供的安全通信网络，电子邮件地址epiXhelp@cdc.gov以便他们能够收到他们提交的VAERS报告的季度报告摘要。

审查每份报告的完整性(尤其是关键方框)，获取任何其他必要的信息，并澄清有关报告的任何问题。

使用2个字母的州邮政缩写、2或4位数字的年份表示以及州编号序列来分配识别免疫项目编号。比如亚利桑那州2016年收到的第57份报告，开头是AZ，后面是16，再后面是057，应该是这样的:AZ16057。这个数字被输入到VAERS 2.0表格的方框26中。

将带有识别号的原始报告上传或发送至VAERS，并保留一份副本。与当地报告一样，病例应迅速转发到VAERS，而不是成批发送。任何有关报告的进一步通信必须包括由VAERS系统分配的6位VAERS ID号。报告以这个号码输入VAERS数据库。如果有患者的姓名和出生日期，也有助于识别具体的报告。VAERS保持患者个人识别信息的机密性，符合NCVIA的要求。

完成VAERS通过以下方式发送的季度更新报告Epi-X。(尽管这些随访请求每季度发送一次，但病例报告在VAERS收到后进行扫描，并可应要求提供给CDC和FDA进行近乎实时的评估。)本季度报告包含本季度收到的所有初始报告的列表，按VAERS ID号和州免疫项目号排列，并作为对这些报告的确认。在适当的方框中注明并填写这些报告中具体缺失或不完整的信息。季度更新报告还列出了VAERS要求疫苗接种后60天和疫苗接种后1年恢复状态的报告。州免疫计划工作人员向VAERS提交任何要求的缺失信息，以及在疫苗接种后60天和1年的每个列出报告的后续恢复状态信息。州免疫计划工作人员可能会更新这些人的任何其他相关信息，如疫苗接种信息或出生日期。对季度报告问题的回答可以通过邮件、传真或电子邮件提交给VAERS。

要求各州向VAERS报告任何人事、传真、电话或地址的变化。这是通过VAERS每季度向州卫生部门发送电子邮件请求来完成的。

VAERS数据的评估

VAERS合同现场的工作人员接收并处理报告，这些报告被输入到一个数据库中，该数据库使用一套来自《医疗法规事务词典》( MedDRA)的标准编码术语对不良事件进行编码；一份报告可能包含多个AE。FDA和CDC的医疗官员和疫苗安全专家审查死亡和其他严重事件的报告，并进行其他分析，以解决具体的安全问题并评估报告中的趋势。尽管审查了所有严重报告，但主要是通过综合分析所有报告，才能正确检测和评估疫苗和AE之间可能的安全性问题(或“信号”)[10]。当在VAERS发现疫苗安全问题时，它们几乎总是需要进一步的评估，如疫苗安全数据链(VSD)(见下文)。

VAERS现在每年收到大约40，588份美国免疫接种后AE报告(CDC，未公布数据)。所有报告均被接受并输入，无需逐例确定AE是否由相关疫苗引起。为了正确看待AE报告的数量，应注意美国每年分发超过3 . 17亿剂疫苗(CDC未公布的数据)。此外，所报告事件的类型和严重程度各不相同，从轻微的局部反应到死亡。在2012年至2016年间收到的美国主要报告中，0.4%报告死亡为结局；5%报告了严重的非致命不良事件(如上定义)，94.6%报告了非严重事件(CDC，未公布的数据)。

从2012年到2016年，疫苗提供商提交了32%的美国VAERS报告；疫苗生产企业提交41%；患者或家长提交13%；14%来自其他或未知来源(CDC，未公布的数据)。

强烈鼓励医疗保健提供者或国家免疫计划工作人员直接向VAERS报告，因为这些报告通常比首先提交给制造商的报告更及时。制造商无需在收到报告后立即向VAERS提供这些报告，除非发生了严重或意外事件。因此，对非严重疫苗相关事件的评估可能会延迟。

有用

来自VAERS的数据已经被FDA、CDC和卫生资源和服务管理局(HRSA)的国家疫苗伤害赔偿项目使用；疫苗政策机构，包括免疫实践咨询委员会；和其他利益相关者。以下是VAERS数据如何为公共卫生做出贡献的一些最近的例子，按VAERS的一些主要目标列出。

检测新的或罕见的不良事件。在推出第一个轮状病毒疫苗Rotashield后，发现意外数量的肠套叠报告就是一个典型的例子[11]。在其他系统中的进一步调查证实了这种关联， Rotashield 疫苗不再在美国获得许可[12-14]。最近的一个例子是，VAERS发现，在2010-2011年期间，接种流感疫苗(Fluzone)后，幼儿患热性惊厥的风险略有增加[15]。涵盖2006–2007年至2011–2012年流感季节的其他研究证实了这一信号；流感疫苗与某些其他疫苗(PCV和/或DTaP)同时接种似乎与幼儿在接种当天和接种后第二天发生热性惊厥的风险增加有关[16，17]。然而，这一发现并没有改变ACIP提出的将流感疫苗与其他推荐疫苗一起接种的建议，因为按时接种疫苗的益处大于热性惊厥的风险[18]。此外，大多数热性惊厥患儿恢复快，无长期不良影响[19]。

评估新许可疫苗的安全性。VAERS已被用于评估高剂量三价灭活流感疫苗的安全性；这些发现支持了疫苗的适应症和建议[20]。

针对特定类型的不良事件确定疫苗接种者的潜在风险因素。VAERS提供数据支持严重联合免疫缺陷综合征(SCID)是轮状病毒疫苗的一个新的禁忌症[21，22]。

快速响应疫苗安全问题或公共卫生突发事件。VAERS在2009-10 H1N1疫情应对期间提供了第一份国家数据。前2个月的数据在项目开始后3个月公布[23]。VAERS还发现了一些可预防的疫苗接种错误，这些错误曾引起公共卫生界的注意，现已在培训材料和其他预防战略中得到解决[24–27]。

医学研究所(IOM)疫苗安全委员会也使用VAERS数据对常见儿童疫苗和AE之间的因果关系进行了广泛评估。IOM成立了一个独立的专家委员会，对158种疫苗-AE对进行了全面审查，以研究八种不同疫苗之间现有的和新出现的免疫安全性问题。在2012年，疫苗的副作用:证据和因果关系并包括了针对每个疫苗-不良事件对的因果关系结论[28]。IOM报告总结了当前流行病学证据(包括从VAERS获得的信息)，说明了免疫接种和假设的健康影响之间的因果关系、与不良事件假设相关的生物学机制以及该问题在更广泛的社会背景下的重要性。这整个报告可以免费下载或购买。该参考资料可能有助于供应商或公共卫生官员回答公众关于疫苗安全性和AE发生的问题。

报告敏感性

像所有被动监测系统一样，VAERS也存在不同程度的漏报。VAERS的敏感性受父母和/或疫苗接种者检测到AE的可能性影响；父母和/或疫苗接种者提请其医疗保健提供者注意该事件；父母和/或医疗保健提供者怀疑事件与先前的疫苗接种有关；父母和/或医疗保健提供者了解VAERS；并且父母和/或保健提供者报告该事件。与某些疫苗相关的AE报告的完整性因事件的严重程度和疫苗临床综合征的特异性而异[29，30]。媒体对特定不良事件的关注也可以刺激报告[31]。

VAERS的主要优势是:

规模:VAERS是全国性的，因此可以在公共卫生紧急情况下使用

及时

检测新不良事件的能力(除了监测预许可试验中发现的预先指定的不良事件)

可访问性:任何人都可以提交报告

VAERS的局限性

在解释VAERS数据时，应考虑许多被动报告系统共有的VAERS的局限性。

剂量分布数据。疫苗剂量分布数据用于计算报告率。然而，这些数据不是特定于年龄或州的。此外，从疫苗制造商提供的生物制品监测数据中得出的剂量分布信息，并不能跟踪实际注射的疫苗量。这些生物制品监测数据是专有的，不向公众开放。唯一的例外是年度流感疫苗。分发的流感疫苗剂量数据由CDC计算，并向公众公布，但不是品牌或制造商的特定产品。

信息质量。由于VAERS接受所有报告，甚至不完整的报告，而且任何人都可以向VAERS提交报告，因此各份报告的准确性和信息量差别很大。

少报。漏报可能有几个原因。这些包括事件检测的局限性、缺乏对疫苗和事件之间关联的认识，或未能提交报告。漏报会影响VAERS检测非常罕见事件的能力，尽管这对于临床严重事件来说可能不太重要，因为它们比非严重事件更有可能被报告[29]。

有偏见和受刺激的报道。提交给VAERS的报告可能不能代表所有发生的AE。与发病间隔时间较长的事件相比，在接种疫苗后几天至几周内发生的事件更有可能被提交至VAERS。媒体对特定类型医疗结果的关注可以刺激报道[31]。

被药物和疾病混淆。VAERS的许多报告描述了可能由药物或潜在疾病过程引起的事件。向VAERS报告的其他病例包括定义不清、理解不清或代表排除性诊断的临床综合征(如婴儿猝死综合征)。

无法确定因果关系。由于VAERS报告缺乏独特的实验室发现或得出此类结论所需的其他信息，它们通常无助于评估疫苗是否确实导致了所报告的AE。通常在同一次就诊中会注射多种疫苗，因此很难将病因归咎于单一疫苗或抗原。此外，在VAERS没有未接种疫苗的人群可供比较。因此，对VAERS的报告对于产生假说是有用的，但是对接种和未接种受试者的研究对于确认VAERS观察产生的任何假说是必要的[5]。

加强监视

可以开展几项活动来提高VAERS监测系统的质量。

提高报告信息的质量

在州和地方一级，VAERS表格(包括基于网络的报告表格)在提交前应审查其完整性和准确性。如果缺少任何信息，应联系举报人。对于接种疫苗后的死亡和严重后果，VAERS的工作人员将尝试获取额外的文件(例如，出院总结、实验室报告、死亡证明、尸检报告)。VAERS的工作人员定期联系报告者——医疗保健提供者和父母或疫苗接受者——以获取缺失的信息或更正所有死亡、严重AE和其他选定的临床重大事件报告的不准确信息。

系统属性的评估

2005年进行了一项调查，以评估医疗服务提供者对向VAERS报告的知识、态度和做法[32]。数据显示，尽管71%的受访者熟悉VAERS，但只有17%的人表示非常熟悉。大约37%的医疗服务提供者在免疫接种后至少发现了一次不良事件，但只有17%的人表示他们曾向VAERS报告过。疫苗信息声明(VIS)是了解VAERS最常用的来源。CDC将继续支持进一步评估提供者对VAERS和疫苗接种后报告AE的看法和行为。

提高认识

目前宣传VAERS的外联和教育工作包括在线印刷和网络材料、一般信息英语和西班牙语小册子，以及CDC疫苗安全出版物。

所有vis上都提供了VAERS的联系信息，这些信息需要在每次疫苗接种就诊时分发给接受疫苗伤害赔偿计划(VICP)所涵盖疫苗的人员(即，列在疫苗伤害表[12页])。强烈鼓励对所有疫苗使用VIS，包括VICP未覆盖的疫苗。

公众可以通过VAERS网站下载原始数据文件或通过疾控中心奇迹网站并且每月更新。

尽管有其局限性，VAERS是有用的，因为它产生的信号触发进一步的调查。VAERS可以检测到先前报告事件的异常增加。如前所述，VAERS的前哨作用对于新获得许可的疫苗尤为重要，2009年VAERS发布的第一份甲型H1N1疫情流感许可后安全性数据摘要就证明了这一点[23]。尽管制造商现在被例行要求进行或赞助旨在为大量疫苗接受者收集额外安全性数据的上市后研究，但仍然需要一个全国性的上市后监测系统。与许可前研究一样，许可后研究的规模可能不足以检测新的非常罕见的AE，或者可能需要几年时间来积累足够的数据以评估罕见事件。

国家疫苗伤害赔偿计划

1986年的《国家儿童疫苗伤害法案》设立了国家VICP，为免疫接种后的AE提供补偿。VICP是一个“无过失”系统，用于补偿可能因覆盖疫苗而受伤的个人。VICP与VAERS分开，由HRSA管理。向VAERS报告事件并不会导致向VICP提出索赔。索赔必须直接向VICP提出。任何人，无论年龄大小，如果接种了承保疫苗并认为自己因此受到了伤害，都可以向VICP提出申诉。这VICP网站列出了接种疫苗后可能根据VICP获得赔偿的特定伤害或情况以及时间范围。如果伤害和/或状况不符合疫苗伤害表中的要求，申请人必须通过专家证人证词、医疗记录或医学意见等证据证明疫苗导致了伤害和/或状况[6，33]。

VICP的免费电话是800-338-2382。欲了解更多信息，请访问VICP网站或致函国家疫苗伤害赔偿计划，Parklawn Building，5600 Fishers Lane，8N146B，Rockville，MD 20857。

其他疫苗安全性监测活动

除了VAERS，还有其他几个系统来监控疫苗的安全性。CDC维护的系统如下所列。

这疫苗安全数据链项目是CDC免疫安全办公室和几个综合医疗保健系统之间的合作项目，旨在监测免疫安全并填补免疫后不良事件的科学知识空白[34]。VSD将大约1000万人(占美国总人口的3%)的计算机化疫苗接种和医疗记录联系起来，从而能够对不太频繁的AE进行评估。分母数据和对照组也很容易得到。因此，VSD提供了一种检验疫苗安全性相关假设的方法。VSD还实施了一个系统，对VSD人群接种疫苗后的特定AE进行近实时监测。

这临床免疫安全性评估(CISA)该网络由六个具有疫苗安全专业知识的学术中心组成，与疾病预防控制中心合作，旨在提高对单个患者疫苗安全问题的科学理解。CISA网络的目标是研究疫苗不良事件的机制，研究不良事件的个体风险因素，为困难的疫苗安全问题提供咨询，并协助制定疫苗安全指南。

总之，对于所有美国许可的疫苗，持续的许可后安全性监测是必要的。完善的系统已经到位，以实现监测和国家免疫规划工作人员在帮助保持疫苗安全方面发挥关键作用。

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上次审阅时间:2021年2月23日

来源:国家免疫和呼吸疾病中心