第1章:白喉

疾病描述

白喉是一种由毒素介导的疾病，在美国较为罕见，可表现为呼吸道疾病和非呼吸道疾病。感染产毒素的革兰氏阳性菌——白喉棒状杆菌 ——可导致该病。这种细菌只有在被携带白喉毒素结构基因 tox 的β-棒状杆菌噬菌体溶原化后才能产生这种强效外毒素。 1 此类菌株在美国并不常见。美国大多数白喉棒状杆菌感染是由不产生白喉毒素的菌株引起的。这些不产生毒素的菌株可引起细菌感染，但不会导致白喉。此外，如果感染宿主体内有足够的白喉抗毒素来中和白喉毒素（例如，通过接种疫苗或既往感染），则即使感染了产毒素菌株，也不会发展为白喉。

白喉棒状杆菌感染的主要部位是呼吸道黏膜（呼吸道白喉）和皮肤（皮肤白喉）。少数情况下，呼吸道以外的黏膜部位（例如眼睛、耳朵、生殖器）也可能受到影响。人类被认为是白喉棒状杆菌的唯一宿主， 尽管偶尔也会从其他动物身上分离出该细菌，包括受感染的马匹和伴侣动物，例如犬猫。 2 3 4 白喉棒状杆菌感染主要通过呼吸道飞沫或直接接触呼吸道分泌物、皮肤病变分泌物，或极少数情况下通过污染物在人与人之间传播。

呼吸道白喉起病隐匿，潜伏期为 2～5 天（范围 1～10 天）。初期症状包括咽喉痛、吞咽困难、乏力及低热。呼吸道白喉的典型特征是扁桃体、鼻咽或喉部出现一层坚韧的灰白色假膜。该假膜与下方组织紧密粘连，试图将其剥离通常会导致出血。颈部淋巴结肿大及周围软组织肿胀可使颈部呈现“牛颈”样外观，这是病情严重的标志。假膜可逐渐侵入喉部和气管，造成气道阻塞，若不及时治疗可能危及生命。白喉毒素可从感染部位被吸收，导致全身性并发症，包括心肌、神经系统和肾脏损伤。未经治疗的呼吸道白喉通常持续 1 至 2 周，但并发症可持续数月。在治疗方法出现之前，病死率约为 50%；随着治疗和疫苗接种的普及，病死率已显著下降，目前约为 10%。 5

皮肤白喉通常症状较轻，一般表现为边界不清的疮或浅表溃疡。皮肤白喉可作为传染源，导致其他易感宿主发生呼吸道或皮肤感染。 678 其他非呼吸道和非皮肤感染部位（例如，眼、耳、生殖器）也已被发现，并可与呼吸道或皮肤白喉同时存在。

另有两种棒状杆菌 （ 溃疡棒状杆菌和假结核棒状杆菌 ）也能产生白喉毒素。这两种棒状杆菌均为人畜共患菌；猫、狗、山羊、猪和牛均有感染记录。产毒素的溃疡棒状杆菌可引起类似白喉的呼吸道疾病或皮肤病，其症状与白喉棒状杆菌引起的疾病难以区分，但人际传播尚未得到充分证实。  9,10 假结核棒状杆菌可引起人类淋巴结炎。 11

近年来，美国检测到不产毒的白喉棒状杆菌菌株数量有所增加[未发表数据]。感染此类菌株也可导致疾病，但通常比白喉症状轻微，其临床表现与其他不产毒细菌引起的疾病相似。

尽管由这些不产毒菌株引起的侵袭性疾病，包括菌血症和心内膜炎，已日益增多，但这些临床表现并不构成白喉，白喉的发生需要白喉毒素的存在。 12131415 由携带非产毒毒素基因（NTTB）的白喉棒状杆菌引起的疾病与缺乏该基因的菌株的临床表现相似；NTTB 菌株携带一种突变的毒素基因，该基因阻止了白喉毒素的表达。NTTB 菌株已在美国和其他地区被检测到。 16

虽然接种疫苗能有效预防白喉毒素的严重后果，但无论菌株是否产生毒素，疫苗都不能预防白喉棒状杆菌的感染或携带。一定比例的人群可能是白喉棒状杆菌的携带者，但在当前疫苗接种率很高的时代，人群携带率尚不清楚。

背景

在美国，白喉病例现在已很少见；然而，在疫苗出现之前，白喉是儿童疾病和死亡的最常见、最令人恐惧的原因之一。美国在 20 世纪 20 年代引入了含有白喉类毒素（甲醛灭活的白喉毒素）的疫苗，并在 20 世纪 40 年代末期实施了全民儿童免疫接种。含白喉类毒素疫苗的广泛使用有助于控制美国的白喉疫情，最近一次大规模疫情爆发于 20 世纪 70 年代的华盛顿州西雅图。 17

2019 年之前，任何由白喉棒状杆菌引起的上呼吸道感染，无论其是否具有毒性，均需向美国疾病控制与预防中心的国家法定传染病监测系统（NNDSS）报告。在 1996 年至 2018 年美国报告的 14 例白喉病例中，仅有 1 例（1997 年报告）是由产毒性白喉棒状杆菌引起的。

过去十年间，美国及其他地区非呼吸道（最常见的是皮肤型）白喉病例日益增多。  18,19,20  鉴于皮肤型和其他形式的非呼吸道白喉均可传播并导致呼吸道白喉，美国于 2019 年修订了白喉病例定义，将由产毒白喉棒状杆菌引起的任何部位（包括皮肤）感染病例纳入其中。 21,22  2019 年至 2023 年间，美国通过国家传染病监测系统（NNDSS）报告了 5 例由产毒白喉棒状杆菌引起的皮肤白喉病例，其中 4 例确诊与前往白喉流行地区有关。 23 另有 1 例报告为血流感染。未报告呼吸道白喉病例。

在常规免疫接种覆盖率低的国家，白喉仍然流行。 24 政治或经济不稳定以及内战导致大量人口流离失所，也造成了白喉疫情的爆发，这主要是由于卫生条件差、居住拥挤，以及医疗保健和疫苗接种机会有限。最近，由于该地区免疫接种覆盖率下降，西非（尼日利亚、尼日尔、毛里塔尼亚、几内亚、喀麦隆）爆发了大规模多国疫情，疫情于 2022 年底开始，并持续到 2024 年。 25 其他疫情也发生在美洲（海地、巴西、委内瑞拉、哥伦比亚、多米尼加共和国）、亚洲（印度尼西亚、孟加拉国[缅甸罗兴亚难民中]、印度、尼泊尔、巴基斯坦、老挝、泰国、越南、也门）、非洲（南非、南苏丹）和欧洲（一些国家在寻求庇护者中爆发疫情，乌克兰）。 262728293031

在儿童白喉、破伤风和百日咳联合疫苗（DTP/DTaP）接种率较高的国家，总体发病率较低。然而，在某些人群中仍可能出现散发病例和疫情暴发。这些疫情暴发的特点是，大多数病例发生在青少年和成人中，其中许多人未接种白喉疫苗或接种不完全。 32 世界卫生组织最近建议学龄儿童和青少年接种白喉类毒素疫苗加强针，这一建议的实施可能有助于解决这一问题。 33 在疫苗接种率高的群体中，疫情暴发很少发生，接种过疫苗的人群病情通常较轻，并发症较少，且无死亡病例。 34

快速识别的重要性

及时识别和报告呼吸道白喉对于确保尽早使用白喉抗毒素（DAT） 和抗生素进行适当治疗至关重要。尽可能尽早进行毒素介导疾病的临床识别也十分重要，以便获取必要的实验室标本进行初步检测，理想情况下应在开始抗生素治疗之前完成。

监测的重要性

美国国家健康与营养调查（NHANES）第三次血清流行病学调查（1988-1994 年）的数据显示，60.5%的美国人口对白喉具有保护性免疫力，但保护率从 12-19 岁人群的约 80%下降到 60-69 岁人群的约 30%。 35 这可能是因为接种疫苗后，白喉免疫力会随时间减弱，而且许多老年人可能既没有完成基础免疫接种，也没有接种推荐的每十年一次的破伤风-白喉类毒素（Td）加强针。

白喉的潜在传染源包括从白喉流行或流行国家前往美国的人员，以及与近期来自这些地区的旅行者密切接触者。为确保及时发现并妥善处理这些病例，临床医生需要持续关注白喉。监测、疫苗接种、及时治疗白喉患者以及追踪密切接触者有助于遏制白喉的传播。

疾病减少目标

自 1997 年以来，美国未报告过由产毒素白喉棒状杆菌引起的经培养确诊的呼吸道白喉病例。 “健康人群 2030” 计划并未包含消除白喉的具体目标。 36

案例定义

州和地区流行病学家委员会 (CSTE) 在 2018 年 6 月的年会上批准了以下白喉监测病例定义，该定义于 2019 年 1 月 1 日生效 。22

疑似病例： 在没有更可能诊断的情况下，出现以下各项症状的上呼吸道感染：

• 鼻腔、咽腔、扁桃体或喉部的附着膜 ；
• 缺乏实验室确诊； 以及
• 缺乏与实验室确诊的白喉病例的流行病学联系；

或者

• 组织病理学诊断。

确诊： 上呼吸道疾病，伴有鼻、咽、扁桃体或喉部粘连性黏膜，以及以下任何一种情况：

• 从鼻腔或咽喉中分离出产毒素的白喉棒状杆菌
• 与实验室确诊的白喉病例有流行病学关联；

或者

• 在非呼吸道解剖部位（例如皮肤、伤口、结膜、耳朵、生殖器粘膜）发生感染，并从该部位分离出产生毒素的白喉棒状杆菌 。

病例分类说明：

• 经实验室确诊的非毒素性白喉病例（呼吸道或非呼吸道）不应由州或地方卫生部门向美国疾病控制与预防中心报告为白喉病例。
• 实验室检测结果为阴性可能足以排除白喉的诊断；但是，临床医生应结合患者的疫苗接种情况、抗菌治疗和其他风险因素，仔细考虑所有实验室检测结果。
• 单独使用聚合酶链式反应 (PCR) 和基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱 (MALDI-TOF) 检测白喉杆菌并不能确认毒素的产生。因此，在使用这些检测方法时，必须同时结合能够确认毒素产生的检测方法，例如埃莱克试验。

实验室检测

有关白喉棒状杆菌标本采集、实验室监测检测和标本运输以支持白喉监测的详细信息，请参阅第 22 章“疫苗可预防疾病监测的实验室支持” 。

报告和病例通知

管辖范围内的病例报告

每个州和地区（辖区）都有关于报告具有公共卫生重要性的疾病和状况的法规或法律。这些法规和法律列出了需要报告的疾病，并说明了负责报告的个人或团体，例如医疗保健提供者、医院、实验室、学校、日托和儿童保育机构以及其他机构。报告这些状况的人员应联系其所在州/地区的卫生部门，了解具体的报告要求。有关各州/地区需要报告的状况的详细信息，可通过 CSTE 获取。

检测到白喉棒状杆菌的医疗机构或临床实验室应首先立即通知州/辖区卫生部门。美国疾病控制与预防中心 （CDC）的白喉病例信息收集表包含在附录 3（共 3 页） 中。 为调查已报告案件期间的数据收集提供指导。

向疾控中心通报病例

患者确诊时居住的司法管辖区应向 CDC 37 提交病例通知。州/司法管辖区卫生部门应使用 NNDSS 中的事件代码 10040，通过国家电子电信监测系统 (NETSS) 或国家电子疾病监测系统 (NEDSS) 向 CDC 发送疑似和确诊白喉病例的通知。

经实验室确诊的非产毒白喉棒状杆菌 （呼吸道或非呼吸道）病例不符合监测病例定义要求，不应作为国家疾病监测系统 (NNDSS) 的一部分向美国疾病控制与预防中心 (CDC) 报告。

极少数情况下，其他棒状杆菌属细菌感染也可能导致类似白喉的呼吸道疾病。虽然这种情况无需上报，但如果鉴定出能够产生毒素的非白喉棒状杆菌属细菌（例如溃疡棒状杆菌 、 假结核棒状杆菌 ），则要求相关部门将现有标本或分离株提交至美国疾病控制与预防中心百日咳和白喉实验室进行进一步鉴定。

需要收集的信息

以下数据具有流行病学和临床意义，应在病例调查期间收集。根据州/辖区卫生部门的指示，可能还需要收集其他信息。

• 患者人口统计信息
  • 姓名
  • 地址
  • 出生日期
  • 年龄
  • 性别
  • 种族
  • 种族
  • 出生国
• 报道来源
  • 县
  • 最早报告日期
• 临床
  • 住院记录：住院日期和时长
  • 发病日期
  • 感染部位（例如，鼻腔、咽喉、喉部、皮肤、其他解剖部位）
  • 症状（例如，发烧、喉咙痛）
  • 体征（例如，假膜、颈部水肿、喘鸣、心动过速）
  • 并发症（例如，心肌炎、多发性神经病）
  • 潜在条件
  • 结果（患者存活或死亡）
  • 死亡日期
  • 尸检结果
  • 死亡证明诊断
• 治疗
  • 给予抗生素
  • 给予的抗生素剂量
  • 抗生素疗程
• 实验室
  • 培养
  • 生物型测试
  • 白喉毒素基因的 PCR 检测
  • 埃莱克试验用于检测白喉毒素的产生
• 疫苗信息
  • 白喉疫苗接种日期和类型
  • 接受的白喉类毒素剂量数
  • 制造商名称
  • 疫苗批号
  • 如果未接种疫苗，原因是什么？
• 流行病学
  • 与疑似病例或确诊病例接触
  • 本地或国际旅行史：发病前或就诊日期前 6 周的旅行史。
  • 曾与近期（过去 6 周内）到过地方性疾病流行区的人有过接触
  • 接触者数量
  • 接触培养结果
  • 接触家养宠物、马匹或奶牛场动物

疫苗接种

有关白喉疫苗接种的具体信息，请参阅美国疾病控制与预防中心 (CDC) 的白喉疫苗建议和《 粉红手册》， 其中提供了一般建议，包括疫苗接种计划和使用、医务人员的免疫策略、疫苗成分、不良事件和反应、疫苗储存和处理以及禁忌症和注意事项。

加强监控

由于白喉在美国较为罕见，许多临床医生可能不会将白喉纳入鉴别诊断。临床医生应注意，对于未接种白喉疫苗的膜性咽炎患者，尤其是近期曾前往白喉流行或流行地区的患者，应考虑呼吸道白喉的诊断。临床医生还应注意，白喉也可能表现为皮肤感染，近期曾前往白喉流行国家的人群也可能出现这种情况。如果怀疑白喉，临床医生应采集抗生素治疗前的标本，以提高分离病原体的概率。虽然在当地可能无法进行适当的实验室确诊，但州公共卫生实验室可以作为当地的参考实验室，并应尽可能保持分离白喉棒状杆菌的能力。美国疾病控制与预防中心（CDC）将继续提供培养、生物分型和毒素产生检测的参考检测能力。

利用电子方法简化报告流程

尽管许多监测系统仍然依赖纸笔进行数据收集，但利用电子病历、电子病例报告和临床实验室信息系统（LIMS）等来源的数据可以显著提高报告速度、提升数据质量并减轻工作量。 38394041424344

病例及密切接触者调查

卫生部门官员应对所有病例启动病例调查（图 1；另见附录 2）。 ）临床高度怀疑呼吸道白喉的病例。对于此类病例，不应因等待实验室确诊或毒素产生结果而延误病例调查。

然而，由于美国绝大多数白喉棒状杆菌感染不产生毒素，也不会引起白喉，因此仅凭实验室检测到白喉棒状杆菌并不一定需要立即开展全面的病例或接触者调查。在发现白喉棒状杆菌感染但最初并未怀疑为白喉的情况下，卫生部门官员可以进行初步风险分层，以：1）评估患者的临床表现是否符合毒素介导的疾病（例如，假膜、牛颈、心肌病、神经炎）；或 2）评估患者近期是否曾前往白喉流行或地方性流行国家。如果临床表现符合毒素介导的疾病，则应立即开展全面的病例和接触者调查；而如果患者近期曾前往白喉流行国家，则应考虑开展全面调查。

美国疾病控制与预防中心建议，所有病例调查和密切接触者调查均应咨询其白喉方面的专家。

疑似呼吸道白喉和非呼吸道白喉病例的病例调查应包括以下内容：

• 采集鼻咽拭子和咽拭子样本，
• 收集初步流行病学和临床信息，实施抗菌治疗，
• 评估白喉疫苗接种情况，并进行必要的疫苗接种；
• 找出密切接触者。

可以考虑对患者进行白喉抗毒素治疗；详情如下。

隔离预防措施和后续检测

白喉病例

对于呼吸道白喉病例（符合疑似或确诊病例定义），建议采取飞沫传播预防措施；对于皮肤白喉和其他非呼吸道白喉病例，建议采取接触传播预防措施。如果检测结果显示患者感染了产毒白喉棒状杆菌 ，则应通过两次间隔至少 24 小时的连续标本培养阴性结果来证明细菌已被清除，两次标本的采集应在完成抗菌治疗至少 24 小时后进行。隔离措施应持续到两次培养结果均为阴性为止。抗菌治疗后仍携带该菌的患者应接受额外的抗生素疗程，并再次提交标本进行后续检测。

非产毒或 NTTB 白喉棒状杆菌病例

如果检测结果显示患者感染的是无毒型（NTTB ）白喉棒状杆菌 ，卫生部门可以终止病例追踪和接触者追踪，并解除隔离。但是，患者仍需完成一个疗程的抗生素治疗。对于无毒型（NTTB ）白喉棒状杆菌感染， 无需提供抗生素治疗后阴性培养结果的证明文件。

联系调查

仅在确诊白喉病例中才需要进行接触者调查。然而，对于以下两种情况，应考虑在毒株检测结果尚未出炉时尽早开展接触者调查：1）出现疑似呼吸道白喉临床表现（例如，假膜、牛颈）的患者；2）感染白喉棒状杆菌但无呼吸道白喉临床症状，且因旅行史而感染产毒株风险增加的患者。密切接触者包括所有家庭成员、与疑似白喉患者有长期密切接触史的人员，以及直接接触过疑似感染部位分泌物的人员。呼吸道白喉的传播风险更高。

对疑似或确诊病例患者的密切接触者进行管理（见附录2）应包括：

• 症状监测：从最后一次接触疑似或确诊患者起，监测呼吸道或皮肤白喉症状 7-10 天；
• 检测：采集鼻咽拭子标本进行培养，如果结果呈阳性，则进行 Elek 检测；
• 预防：给予抗菌药物预防疗程，
• 疫苗接种：评估白喉疫苗接种情况，并接种任何必要的含白喉类毒素的疫苗；
• 接触者调查：启动接触者调查。必须确定每位接触者是否存在白喉症状，以便将其归类为新确诊病例（有症状）或携带者（无症状）。如果接触者被确诊为病例，则应启动新病例和接触者调查。如果接触者出现呼吸道白喉症状，可考虑使用白喉抗毒素治疗。应通过两次间隔至少 24 小时采集的连续标本培养结果均为阴性来证明该接触者体内已清除产毒白喉棒状杆菌 ，且两次标本的采集时间应在抗菌治疗结束后至少 24 小时。如果实验室检测发现接触者体内存在不产毒或非产毒白喉棒状杆菌（NTTB） ，则可以停止症状监测，但该接触者应完成一个疗程的抗生素治疗。如果实验室检测发现接触者体内未检出白喉棒状杆菌 ，则可以停止白喉症状监测和抗菌药物预防。

卫生部门官员可以使用 CDC 白喉工作表作为呼吸道白喉或非呼吸道白喉病例调查的数据收集指南（见附录 3 [3 页]） 。 ）。

图1：白喉病例发现、向州卫生部门报告、检测以及向美国疾病控制与预防中心通报病例的流程示意图

提供者 接诊疑似白喉患者 向州卫生部门报告疑似白喉病例 将样本运送至相应的实验室进行检测	临床实验室 可从临床标本中检测白喉棒状杆菌 通知州卫生部门实验室检测结果呈阳性 将样本运送至相应的实验室进行检测
州卫生部门 对于临床疑似呼吸道病例： 启动病例和接触者调查；对临床高度怀疑的患者和密切接触者的调查不应因实验室确认或毒素产生结果而延误。 对于实验室检测出疑似白喉棒状杆菌的病例： 对于具有与毒素介导疾病相符的临床表现或近期有前往白喉流行国家旅行史的高危患者，应在等待毒素检测结果期间启动病例和接触者调查。如果毒素检测结果显示为非产毒白喉棒状杆菌或非产毒结核分枝杆菌（NTTB），则可停止病例和接触者调查。
州公共卫生实验室 收到标本后，进行培养。如果培养结果显示白喉棒状杆菌呈阳性，则将分离株送至美国疾病控制与预防中心（CDC）百日咳和白喉实验室，以确认其是否产生毒素。 如果当地实验室或州公共卫生实验室无法进行培养，请按照美国疾病控制与预防中心 （CDC）检测目录中的指南，将标本送至 CDC 百日咳和白喉实验室。大多数实验室可以使用非选择性血琼脂进行初步培养。
美国疾病控制与预防中心百日咳和白喉实验室 检测白喉棒状杆菌的存在和毒素产生情况；并将结果报告给州卫生部门。
州卫生部门 向美国疾病控制与预防中心 (CDC) 报告所有符合 CSTE 疑似和确诊白喉病例定义标准的病例。 如果在任何解剖部位发现产毒素的白喉棒状杆菌 ， 则应将病例报告为“确诊”，并继续调查密切接触者。 如果未报告非产毒白喉棒状杆菌病例，则应停止对密切接触者的调查。

白喉抗毒素（DAT）

疑似呼吸道白喉病例的主要治疗方法是及时注射白喉抗毒素（DAT）。非呼吸道白喉病例通常不使用 DAT。临床医生应在疾病早期，无需等待实验室确诊即可给予 DAT。推荐剂量和给药途径取决于疾病的严重程度和持续时间。虽然美国食品药品监督管理局（FDA）批准的 DAT 产品已不再在美国销售，但可通过美国疾病控制与预防中心（CDC）的研究性新药（IND）方案获得。 45 如有可能，医疗机构应首先向其所在州/地区的卫生部门报告疑似白喉病例，然后再向 CDC 申请白喉抗毒素。

联系美国疾病控制与预防中心（CDC）获取白喉抗毒素

医疗机构在通知各自所在州/辖区卫生部门后，如需申请白喉抗病毒药物（DAT），应联系美国疾病控制与预防中心（CDC）紧急行动中心（770-488-7100）。如无法联系到所在州/辖区卫生部门，医疗机构可​​先联系 CDC 紧急行动中心。申请 DAT 后，根据新药临床试验申请（IND）的要求，需要提供额外的流行病学和临床数据。有关 DAT 发放的更多详情和文件，请访问 CDC 白喉网站 。

抗生素

无论感染部位、是否有症状或毒素产生状态如何， 白喉棒状杆菌感染者均应接受抗菌治疗。 46 红霉素或青霉素疗程为 14 天。 47 白喉患者的密切接触者应接受抗菌预防：7 天或 10 天的红霉素疗程，或单次肌注苄星青霉素 G。医务人员可能需要考虑全球范围内日益严重的青霉素耐药性问题。 48

疫苗接种

由于白喉并非总能产生免疫力，因此应在恢复期（症状消退期间）接种含有白喉类毒素的适龄疫苗。该疫苗本身并不能预防感染，只能预防白喉毒素的局部和全身作用；因此，接种疫苗后，患者仍可能出现感染或无症状携带的情况。

资源

• 本手册相关的网络直播

• 白喉疫苗接种

• 治疗方法：白喉抗毒素（DAT）

• 白喉疾病时间线

作者及建议引用格式

Farrell A. Tobolowsky，骨科医生，理学硕士；Lucia C. Pawlowski，哲学博士；Erin Tromble，医学博士

建议引用方式： 鉴于各章节更新时间不固定， 手册版本号不再使用。因此，建议在参考文献/引用中使用网页右上角的日期。

内容来源：
国家免疫和呼吸系统疾病中心