第1章: 免疫和疫苗如何发挥作

第1章: 免疫和疫苗如何发挥作

 

免疫和疫苗如何发挥作用

介绍

免疫力是人体保护自己免受传染病侵害的能力。身体的防御机制很复杂,包括先天(非特异性、非适应性)机制和后天(特异性、适应性)系统。

先天性或非特异性免疫自出生即存在,包括物理屏障(如完整的皮肤和粘膜)、化学屏障(如胃酸、消化酶和皮肤的抑菌脂肪酸)、吞噬细胞和补体系统。

获得性免疫通常对单个生物体或一组密切相关的生物体具有特异性。获得免疫力有两种基本机制——主动和被动。

主动免疫

主动免疫是由个体自身的免疫系统产生的保护,通常是长期的。这种免疫通常涉及细胞应答、血清抗体或针对感染生物体上的一种或多种抗原的组合。主动免疫可通过自然疾病或接种疫苗获得。疫苗通常提供与自然感染相似的免疫力,但没有疾病或其并发症的风险。主动免疫可分为抗体介导和细胞介导两种成分。

抗体介导的免疫

抗体介导的反应由B淋巴细胞(或B细胞)及其直接后代(称为浆细胞)产生。当B细胞遇到其识别的抗原时,B细胞被刺激增殖并产生大量分泌针对该抗原的抗体的淋巴细胞。B细胞向浆细胞的复制和分化受与抗原接触以及与T细胞(一种淋巴细胞)、巨噬细胞和补体相互作用的调节。该抗体通过多种方式提供抗感染的免疫力。这些方法包括中和毒素、阻断生物体的粘附和细胞进入、中和和防止病毒复制或补体介导的杀伤。

细胞免疫

细胞介导的免疫受称为T淋巴细胞或T细胞的淋巴细胞亚群控制。T细胞介导三种主要功能:辅助、抑制和细胞毒性。T辅助细胞刺激其他细胞的免疫反应(即T细胞刺激B细胞产生抗体)。T抑制细胞发挥抑制作用,控制免疫反应的水平和质量。细胞毒性T细胞识别并破坏感染的细胞,并激活吞噬细胞来破坏它们所吸收的病原体。

免疫和疫苗如何发挥作用

特异性免疫的这两个组成部分彼此密切相关,T细胞与B细胞相互作用,产生针对大多数抗原的抗体。所有感染都会诱导特异性抗体和细胞介导的应答,但这两种成分的量级和质量在不同感染中有所不同。

被动免疫

被动免疫是从免疫个体转移抗体提供的保护,最常见的是通过胎盘转移,或不太常见的是通过输血或血液制品(包括免疫球蛋白)转移。抗体经胎盘从母体传到胎儿所提供的保护,对某些感染(如破伤风和麻疹)比对其他感染(如小儿麻痹症和百日咳)更有效。这种保护是暂时性的,通常只持续几周或几个月。

疫苗是如何发挥作用的

疫苗通过诱导主动免疫和提供免疫记忆产生保护作用。免疫记忆使免疫系统能够识别并在以后对暴露于自然感染迅速做出反应,从而预防或改变疾病。可在血液、血清或其他体液中检测到抗体,但即使没有可检测到的抗体,仍可能存在免疫记忆。对某些疫苗(如卡介苗,见第32章)的细胞介导反应可通过皮肤试验检测到,但不一定表明有保护作用。

传统疫苗由灭活或减毒活生物体的完整病原体、包括毒素在内的分泌产物或病原体结构的一部分制成,要么作为病毒样颗粒,要么作为亚单位疫苗。

使用重组病毒载体递送抗原的较新疫苗正在开发和生产中(Ewer et al. 2016)。这些病毒载体可以是复制载体,其中在受体中存在局部复制并因此扩增,类似于减毒活疫苗,或者是非复制载体或复制缺陷载体,其只能在用于制造的某些细胞系中复制,并且更类似于灭活疫苗。

最新类型的疫苗使用病原体的遗传密码作为疫苗;然后,这利用宿主细胞的细胞器(包括酶和核糖体)来翻译蛋白质,蛋白质随后充当细胞内抗原并刺激免疫反应 (van Riel and de Wit, 2020)。这些DNA或RNA疫苗通常使用脂质外壳来帮助进入细胞,并且可能具有修饰的核苷酸或核苷,以延迟宿主细胞机制的降解并调节免疫系统的正确组成部分(Verbeke et al 2019)。在这些疫苗中的一些疫苗中,遗传序列可以编码在宿主细胞内的自我复制,以产生甚至更多的抗原,并因此诱导更稳健的应答。mRNA是机体的天然成分,不进入细胞核,完全在细胞质中加工。任何未被带入细胞的mRNA都被循环的核糖核酸酶快速降解。DNA疫苗进入细胞核,由宿主细胞RNA聚合酶产生mRNA。mRNA随后进入细胞细胞质,被翻译成蛋白质。DNA疫苗不与宿主细胞DNA整合,而是通过正常的细胞过程进行降解。

灭活脊髓灰质炎病毒(IPV)等疫苗含有灭活细菌或病毒。其他疫苗只含有对保护有重要意义的抗原。例如,破伤风和白喉疫苗含有灭活毒素(类毒素),流感疫苗含有一种称为血凝素的表面蛋白,肺炎球菌疫苗含有荚膜多糖。减毒活疫苗包括黄热病;麻疹、腮腺炎和风疹(MMR);和卡介苗。

从出生到婴儿期和儿童期早期,人类在日常环境中暴露于无数种外源抗原和感染因子。对这些刺激做出反应有助于免疫系统的发育和成熟。与在自然环境中暴露相比,疫苗对少量抗原提供特异性刺激。对这些特异性抗原的应答仅使用婴儿免疫系统能力的极小比例(Offit et al., 2002)。如果婴儿的免疫系统可能被多种疫苗耗尽,那么接种疫苗的儿童患严重感染的风险会更高。研究疫苗是否增加严重感染的易感性的研究没有显示出这种效应的证据,在接种疫苗的儿童中感染率通常较低(Hviid et al., 2005, Miller et al., 2003)。

灭活疫苗/非复制型或复制缺陷型疫苗

首次向个体注射灭活疫苗或类毒素时,事先未接触抗原,可产生一级抗体应答。这种反应最初以IgM抗体为主,然后是IgG抗体。可能需要两次或两次以上的注射来引起年幼婴儿的这种反应。这通常被称为初级反应。根据产品的效力和时间间隔,进一步注射将导致以IgG为主的加速反应——继发性反应。经过一个主要的疫苗接种过程后,抗体可能会持续数月或数年。即使可检测抗体的水平随后下降,免疫系统已被启动,个体可能受到保护。进一步加强剂量的疫苗用于增强免疫力和提供更长期的保护。灭活疫苗不会引起它们被设计用来预防的疾病。

普通多糖抗原不如破伤风、白喉或流感等蛋白质抗原那样广泛地刺激免疫系统。因此,针对此类疫苗的保护不是持久的,并且在婴儿和幼儿中的应答较差。一些多糖疫苗已通过结合得到增强——其中多糖抗原与蛋白质载体相连(如Hib、PCV和MenACWY疫苗)。这使免疫系统能够对抗原作出更广泛的反应,以提供免疫记忆,即使是在幼儿中。一些灭活疫苗含有佐剂,即能增强抗体应答的物质。大多数联合疫苗含有佐剂,如磷酸铝或氢氧化铝。

活疫苗/复制疫苗

减毒活疫苗(如MMR)通常在一次或两次接种后促进全面、持久的抗体应答。为了产生免疫应答,活的生物体必须在一段时间(数天或数周)内在接种的个体中复制(生长)。免疫系统对自然感染的反应方式相同。它通常在不引起疾病本身的情况下进行(因为疫苗病毒被减弱或“减毒”),但对于某些疫苗,可能很少发生轻度疾病(例如,接种含麻疹疫苗后出现皮疹)。

复制载体疫苗通常使用天然具有低致病性且具有关键遗传成分的载体病原体,包括被去除的病毒载体结构蛋白的基因。

疫苗失效

没有疫苗能提供100%的保护,尽管接种了疫苗,仍有一部分人受到感染。疫苗失效有两种主要方式——即原发性或继发性疫苗失效。原发性失败是指个体未能对疫苗产生初始免疫应答。因此,接种疫苗后的任何时候都可能发生感染。原发性疫苗失败的一个很好的例子是,5-10%的儿童对第一剂MMR的麻疹部分无应答。通常在入学前,通过提供额外剂量的疫苗,可降低此类儿童患麻疹的风险。

当个体最初做出反应,但随着时间的推移,保护作用减弱时,就会发生二次失败。因此,二次疫苗失败的发生率随着时间的推移而增加。

与从未接种过疫苗的人相比,尽管接种了疫苗但仍感染的人可能有一种改良的、更温和的疾病形式,并且患严重并发症的可能性更小。二次疫苗失败的一个例子是百日咳疫苗,当三次剂量后对百日咳的保护最初较高,但随着儿童年龄的增长而下降。第四剂(增强剂)用于改善学年期间的防护。

疫苗是如何制造的

疫苗通常通过培养目标病毒或细菌来制备。病毒需要在细胞中生长,因此疫苗病毒通常在卵(如流感病毒)或来源于哺乳动物(包括人)的细胞系中生长。这种培养基提供了许多营养成分和生长因子,这些成分和生长因子可能是从动物来源的材料中获得的,例如血清、牛奶和牛奶衍生物、明胶、肉提取物或来自其他肌肉组织的提取物。这些成分用于生产的早期阶段,不应存在于最终疫苗中,或仅以痕量(残留)存在于最终疫苗中。

在疫苗病毒的生产过程中也使用动物酶,但随后的洗涤、纯化和稀释步骤会将它们从最终疫苗中去除。一个例子是胰蛋白酶,通常来源于猪,其在疫苗生产过程中被广泛使用,通常被添加到最终的细胞培养物中以激活疫苗病毒。胰蛋白酶也用于生产其他医疗产品,如胰岛素和肝素。然后在生产过程的下一步中除去胰蛋白酶(例如通过洗涤和过滤)。

什么细胞系用于疫苗

用于生长用于疫苗的病毒的哺乳动物细胞系通常来源于来自单个动物器官的细胞的原代培养物,然后在实验室中重复繁殖,通常超过数十年。例如,麻疹疫苗在鸡胚细胞中生长,脊髓灰质炎疫苗在小鼠细胞系中生长。另一种动物细胞系是1958年从一只可卡犬的肾脏中获得的,现在正被用于制造无蛋流感疫苗。

最著名的人细胞系是MRC5这些细胞来源于1966年因医学原因终止妊娠的14周大的男性胎儿的肺。该细胞系用于培养风疹、水痘和甲型肝炎疫苗的病毒。其他胎儿细胞系已用于其他疫苗,包括流感和一些新的新冠肺炎疫苗。最终疫苗中不存在胎仔物质。天主教会内部已经讨论了使用胚胎细胞系疫苗的道德问题。教会区分了初始终止的伦理,但指出在没有适当替代方案的情况下接受此类疫苗并不意味着与人工流产合作。

免疫和疫苗如何发挥作用

www.academyforlife.va/content/pav/en/the-academy/activity-academy/note-vaccini.html

重组蛋白疫苗通常也在细胞系中表达,但它们不太常见于哺乳动物来源,可能使用昆虫细胞和细菌。例如,乙型肝炎疫苗在酵母中表达,人乳头瘤病毒疫苗在昆虫细胞中表达。基于遗传物质的疫苗是一个例外,因为DNA或RNA可以通过化学方法合成。然而,对于这些疫苗中的一些,在生产过程的早期可能需要细胞系,并且诸如酶和稳定剂的产品可能仍然是重要的。

疫苗包含什么?

由于疫苗通常是复杂的生物产品,因此需要使用多种物质来确保最终产品的质量。这些物质在确保疫苗安全有效方面发挥重要作用,被归类为赋形剂。最终产品中的成分列于SmPC上。关于常用疫苗成分的更多信息可在这些公共网站上找到。

https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/common-ingredients-us-licensed-vaccines

http://vk.ovg.ox.ac.uk/vk/vaccine-ingredients

在疫苗成品中偶尔会使用动物材料的高度加工衍生物,并将其归类为赋形剂。明胶是一种动物产品,用于非常广泛的药物,包括许多胶囊和一些疫苗。明胶在疫苗中用作稳定剂,以确保疫苗在储存期间保持安全有效。与食品中使用的明胶不同,疫苗中使用的产品经过高度纯化,并分解成称为肽的非常小的分子。猪明胶在疫苗中的存在引起了一些信仰团体的可接受性问题,本传单对此进行了讨论。

https://www.gov.uk/government/publications/vaccines-and-porcine-gelatine

一些非常重要的化学物质——称为佐剂——被用来提高对疫苗的免疫反应。最常用的佐剂是铝盐。铝盐(如氢氧化铝、磷酸铝和硫酸铝钾)安全用于疫苗已有70多年的历史。铝盐最初在20世纪30年代至50年代用白喉和破伤风疫苗进行试验,结果表明,通过确保疫苗保留在注射部位供免疫系统细胞摄取,铝盐改善了对这些疫苗的免疫应答。它们被认为在刺激体液免疫方面特别有效(Brewer, 2006)。研究表明遵循推荐的疫苗时间表的人的铝暴露量低并且不容易被身体吸收(Mitkus et al, 2011)。

现在已经开发了新的佐剂来靶向免疫反应的特定成分,因此对疾病的保护更强且持续时间更长。其中许多是基于脂质的,MF59就是一个例子。该佐剂来源于“角鲨烯”,一种从鲨鱼肝脏中提取的油。该佐剂用于该国向老年人提供的流感疫苗中,可提高对流感的防护水平。一些新冠肺炎疫苗也在考虑使用类似的佐剂。

群体免疫

疫苗接种的主要目的是保护接种者。接种疫苗的个体也不太可能成为其他人的传染源。这降低了未接种疫苗的个体暴露于感染的风险。这意味着无法接种疫苗的个人仍可从常规疫苗接种计划中受益。这一概念被称为群体免疫。例如,一岁以下的婴儿不再常规接受C群脑膜炎球菌感染的免疫接种。这类婴儿可免受脑膜炎球菌感染,因为青少年已常规接种了 MenACWY结合疫苗。年轻人通常是脑膜炎球菌鼻咽部携带率最高的人群,但通过在学校10年级为青少年接种疫苗,携带率降低,向人口中所有成员的传播也降低。

当疫苗接种率高到足以诱导高水平的人群免疫时,感染甚至可能从该国家或地区消除,例如脊髓灰质炎。但如果不保持高疫苗接种率,疾病有可能复发。天花疫苗接种使这种传染病于1980年在世界上被宣布根除。世界卫生组织(WHO)目前接近在全球根除脊髓灰质炎的目标。

免疫球蛋白类

被动免疫可通过注射人免疫球蛋白提供,该免疫球蛋白含有针对目标感染的抗体,并暂时提高个体对该特异性感染的抗体水平。保护将在几天内提供,但可能只持续几周。

人正常免疫球蛋白(HNIG)来源于供体的混合血浆,含有针对当前在普通人群中流行的传染性病原体的抗体。HNIG用于保护暴露于麻疹的免疫功能低下儿童和暴露于甲型肝炎后的个体。

 

破伤风、乙型肝炎、狂犬病和水痘带状疱疹可用特异性免疫球蛋白治疗。每种特异性免疫球蛋白都含有针对目标感染的抗体,其滴度高于正常免疫球蛋白中的滴度。从下列献血者的混合血液中获得特异性免疫球蛋白:

  • 正在从目标传染病中康复,或
  • 最近接种过相关疫苗,或
  • 在筛选时发现具有足够高的抗体滴度

正常和特异性免疫球蛋白的使用建议见相关章节。

免疫和疫苗如何发挥作用

参考

Brewer JM, (How) do aluminium adjuvants work? (2006), Immunology Letters, 102(1),: 10-15, https://doi.

org/10.1016/j.imlet.2005.08.002.

Ewer KJ, Lambe T, Rollier CS, Sp[encer AJ, Hill AVS and Dorrell L (2016). Viral vectors as vaccine platforms:

form immunogenicity to impact. Curr Op Immunology: 47-54

Hviid A, Wohlfahrt J, Stellfeld M and Melbye M (2005) Childhood vaccination and non- targeted infectious

disease hospitalization. JAMA 294(6): 699–705.

Miller E, Andrews N, Waight P and Taylor B (2003) Bacterial infections, immune overload, and MMR vaccine.

Measles, mumps, and rubella. Arch Dis Child 88(3): 222–3.

Mitkus RJ, King DB, Hess MA, Forshee, RA, Walderhaug MO, Updated aluminum pharmacokinetics following

infant exposures through diet and vaccination, Vaccine, Volume 29, Issue 51,2011, Pages 9538-9543, https://

doi.org/10.1016/j.vaccine.2011.09.124.

Offit PA, Quarlest J, Gerber MA et al. (2002) Addressing parents’ concerns: Do multiple vaccines overwhelm

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Van Riel D and de Wit W. Next generation vaccine platforms for COVID-19 (2020). Next generation vaccine

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Verbeke R, Lentacker I, de Smedt, SC and Dewitte H (2019) Three decades of messenger RNA vaccine

development. Nano Today 100766

 

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