Clinical management of diphtheria Guideline
2 February 2024
白喉的临床管理 指导方针
2024年2月2日
世界卫生 组织
白喉的临床管理:指南，2024年2月2日
世卫组织/美国药典/临床/2024.1
世界卫生组织2024年
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联系
部分
1.指南摘要
临床问题:抗生素和白喉抗毒素（DAT）在治疗白喉中有什么作用？
背景:认识到全球白喉疫情的增加，该临床实践指南已迅速制定。2023年在尼日利亚、几内亚和邻国爆发的白喉疫情突出了迫切需要制定治疗白喉的循证临床实践指南。鉴于疫情的散发性，受影响地区的许多临床医生从未处理过急性白喉及其相关并发症。。世卫组织文件提供了白喉病例的定义:白喉:疫苗可预防疾病监测标准(1).
范围:本指南侧重于呼吸道白喉的临床管理，并未提供疫苗接种建议。
关于白喉和其他相关感染的诊断，请参见世卫组织实验室手册(2).
新建议:
对于疑似或确诊白喉患者，世卫组织建议优先使用大环内酯类抗生素（阿奇霉素、红霉素）而非青霉素类抗生素【强烈建议，低确定性证据】。
对于疑似或确诊白喉患者，世卫组织建议在给予白喉抗毒素（DAT）前不要进行常规敏感性试验【强烈建议，中度确定性证据】。
对于疑似或确诊有症状的白喉患者，世卫组织建议采用递增剂量方案治疗白喉
抗毒素（DAT）基于疾病严重程度和症状发作后的时间，与所有患者的固定剂量进行比较【有条件的建议，非常低的确定性证据】。
| 白喉疾病的特征 | 白喉抗毒素剂量（IU） |
| ❆喉炎或者咽炎
和 ❆持续时间<48小时 |
20 000 |
| 鼻咽疾病（广泛假膜）
和 ❆持续时间<48小时 |
40 000 |
| 以下一项或多项:
❆颈部弥漫性肿胀 ❆任何≥ 48小时的疾病 ❆严重疾病（呼吸窘迫、休克） |
80 000 |
关于该指南:本指南是根据可靠的指南的标准和方法制定的。这些准则的基础是综合有关干预措施对健康的影响的现有证据，并使用分级（建议评估、发展和评价分级）方法对该证据的确定性进行分级。关于干预措施对健康的影响的综合和分级证据，以及任何关于背景因素的证据，都被用于为每个建议制定一个证据-决定（EtD）框架(3)。对EtD框架中不同因素（包括证据的确定性）的判断有助于确定每个建议的强度和方向(4)。
专家的意见对于证据的解释非常重要，指导意见的制定可能依赖于专家的意见，特别是在目前证据薄弱、稀缺或不存在的领域。例如，指南中提出的DAT剂量建议是基于对从观察数据中获得的证据以及指南制定小组（GDG）的技术知识和经验的考虑。贡献者的详细信息可在线获取这里。
更新和访问:在在线平台（MAGICapp，https://app.magicapp.org/#/guideline/7759），具有用户友好的格式和易于导航的结构，可容纳动态更新的证据和建议，重点关注新内容，同时保持现有建议在指南范围内更新。这种形式还应促进适应，这是世卫组织大力鼓励的，从卫生保健系统的角度将建议纳入背景，以最大限度地扩大国家影响。
一项计划中的更新已经在进行中，以解决与预防白喉患者密切接触者感染相关的临床问题。
更广泛的背景:
该指南与世卫组织突发卫生事件规划的目标非常一致，即加强应对突发卫生事件的准备、准备、响应和复原力，特别是会员国提供安全和可扩展护理的能力（5）。
2.缩写
| AMR | 抗生素耐药性 |
| AST | 抗生素敏感性测试 |
| DAT | 白喉抗毒素 |
| DOI | 利益申报 |
| DST | 药物敏感性测试 |
| ETD | 决策证据 |
| GDG | 指导方针制定小组 |
| SAE | 严重不良事件 |
| WHO | 世界卫生组织 |
3.介绍
是什么触发了这一指导方针？
尽管上世纪初实施了白喉疫苗接种，但在疫苗覆盖范围不理想的地区，白喉仍持续暴发。新冠肺炎疫情、人口流离失所和卫生系统的结构性破坏对疫苗覆盖率产生了负面影响。目前，白喉在西非多个国家持续暴发，并在所有世卫组织地区零星暴发。尽管白喉是可预防和可治疗的，但成功的治疗取决于对临床症状的快速识别以及适当治疗的快速实施，包括及时给予适当的抗生素和DAT。由于全球供应有限和快速分销系统，获取DAT一直是一个挑战。
《世卫组织白喉临床管理指南》旨在通过单一参考文献提供最新的循证建议，以支持临床医生努力提供白喉的急性治疗。该指南回应了受影响国家的临床医生和卫生部的直接要求。目前，受疫情影响国家的临床医生管理白喉患者的临床经验有限或没有临床经验，并且获得抗菌药物敏感性测试的机会有限。
指南的目标是什么？
•就白喉临床管理的适当选择（包括白喉抗毒素（DAT）和抗生素的使用）提供基于证据和对背景敏感的建议。
•支持世卫组织成员国将这些循证指导方针纳入白喉临床管理的国家白喉政策。
•通过确定限制我们提出循证建议能力的知识差距，为临床研究议程提供信息。
这份指南是给谁的？
该指南的主要受众是治疗白喉患者的临床医生。该指南还旨在供医疗机构或辖区一级的卫生管理者使用，以开发当地工具或协议，帮助临床医生管理白喉患者，并指导建议治疗的采购和分配。此外，该指南旨在指导研究人员和研究资助者解决突出的证据差距和不确定性。
4.临床特征
临床特征
呼吸道白喉是由白喉棒状杆菌菌株引起的，白喉棒状杆菌对上呼吸道（鼻和喉）有亲和力，并产生一种毒素，导致局部疾病，在严重的情况下，还会导致呼吸道损伤和全身并发症。当细菌毒素使上皮粘膜发炎时，就会发生白喉，导致在咽、鼻咽、扁桃体或喉（或这些部位的组合）出现具有特征性灰白色“假膜”的渗出物。纤维素性假膜可导致呼吸阻塞。该毒素破坏蛋白质合成并导致细胞死亡，导致上皮细胞破裂，随后扩散到局部淋巴结会导致颈部肿胀。毒素在血液中的扩散会影响心肌（心脏）、肾脏和神经系统。白喉杆菌也能引起皮肤和伤口感染。本指南中没有进一步讨论皮肤病。
白喉的严重程度在以前的世卫组织操作指南中有所描述。
•轻度疾病:持续2天的局部喉部或咽部疾病；
•严重/广泛疾病:持续3天或以上，或弥漫性颈部肿胀（所谓的“牛颈”），或呼吸窘迫，或血流动力学不稳定”（6）（7）。
最近的一项系统综述表明，未接种疫苗的人感染产毒素菌株的病死率为29%（8）。在资源有限的环境中，病死率变化很大，但在某些疫情中，病死率可高达50%（9）（10）。
传播:白喉主要通过空气在人与人之间传播，较少通过直接接触传播。潜伏期通常为2至5天。
目前的治疗方法包括:
•用DAT中和未结合的毒素；
•防止细菌进一步生长的抗生素；
•监测和支持性护理，以预防和治疗并发症，如气道阻塞、心肌炎。在即将发生气道阻塞的患者中，紧急气道干预可能会挽救生命。可能的选择包括基本气道操作、气管插管、环甲膜切开术（针刺或手术方法）和气管造口术。每种方法的风险和益处将取决于治疗医务人员的经验。
5.抗生素治疗建议
抗生素用于防止细菌进一步生长和毒素产生，从而降低器官进一步损伤的风险，并少于细菌传播给他人。历史上曾使用青霉素类（包括苄青霉素、普鲁卡因青霉素和青霉素V），但也使用大环内酯类（例如红霉素或阿奇霉素）。这两类白喉杆菌菌株的抗生素耐药性普遍存在，并且因地区和时间而异。因此，只有通过细菌敏感性试验才能了解局部耐药模式。最近的研究表明青霉素对大环内酯类抗生素的耐药性增加（11）。抗生素还用于防止传染病患者的密切接触者患白喉；世卫组织关于这一主题的建议不够充分。
| 强烈建议
对于疑似或确诊的白喉患者，世卫组织建议优先使用大环内酯类抗生素（阿奇霉素、红霉素）而非青霉素类抗生素【强烈建议，低确定性证据】。 备注: •抗生素应与DAT同时使用，不应延迟。 •最近的证据表明，对青霉素的耐药性正在增加，而对大环内酯类抗生素的耐药性正在少于。当地抗菌药物敏感性测试对于确保持续合理使用抗生素至关重要。可获得疫情中实验室检测的建议这里。 •大环内酯的选择将取决于可用性和可行性。 |
实用信息
大环内酯类抗生素包括阿奇霉素和红霉素。大环内酯类抗生素的肠胃外给药是可能的；然而，它通常适用于无法口服给药的情况，例如患者无法吞咽口服药物的情况。大环内酯的选择将基于可用性和可行性。剂量建议如下:
• 阿奇霉素:每天口服或静脉注射一次。
◦ 儿童:10-12毫克/千克，每天一次（每天最多500毫克）。
◦ 成人:每天一次，每次500毫克。
• 红霉素:每六小时口服或静脉注射一次。
◦ 剂量（儿童和成人）:每6小时10-15毫克/千克，最多每剂500毫克或每天2克。
青霉素抗生素
我们正在为大环内酯类抗生素不可用且药敏试验显示对青霉素敏感的情况提供青霉素的实用信息。青霉素可以口服或注射（静脉注射或肌肉注射）。胃肠外给药主要用于达到足够的组织浓度，尤其是在患有严重疾病的患者中。
• 普鲁卡因苄青霉素（青霉素G）:通过肌肉注射给药.
◦ 剂量（儿童和成人）:50毫克/千克，每日一次。每天最多1.2克。
• 含水苄青霉素（青霉素G）:通过肌肉注射或缓慢静脉输注给药。
◦ 剂量（儿童和成人）:每天100 000单位/千克，每6小时分剂量使用25 000国际单位/千克。每天最多4 MIU或2.4克。
• 苯氧甲基青霉素V:口服。
◦ 剂量（儿童和成人）:每天50毫克/千克，分次使用，每6小时一次（每次剂量10-15毫克/千克）。每剂最高500毫克）。
在白喉暴发中，实施抗生素管理和监测非常重要，特别是在抗生素耐药性发生变化时，抗生素耐药性可通过抗生素敏感性测试确定。
决策证据
| 好处和坏处 | 推荐备选方案的巨大净效益 |
| 对于疑似或确诊的白喉患者，GDG认为使用抗生素是治疗的标准，而不是不使用抗生素。与青霉素类相比，使用大环内酯类可能不会影响死亡率或严重副作用的发生率，但红霉素可能会增加胃肠道副作用的发生率。与青霉素类抗生素相比，大环内酯类抗生素的治疗效果在心肌炎率、住院率、需要气道干预、新发白喉病例或治疗失败等结果方面非常不确定。然而，治疗失败的点估计有利于大环内酯类而不是青霉素类。
青霉素的治疗负担明显大于阿奇霉素，包括通常需要更频繁的青霉素剂量，特别是需要静脉注射苄青霉素。尽管抗生素耐药性的风险不确定，并且取决于局部耐药模式，但专家组指出，目前的数据表明青霉素耐药性的风险高于大环内酯类耐药性，因此表明大环内酯类疗法的潜在益处。 在抗毒素不可用且不可能在短期内获得的情况下，双重抗生素治疗具有推测性益处。在细菌学敏感性未知的情况下，临床医生可能会选择在获得敏感性数据之前同时使用大环内酯类和β-内酰胺类抗生素进行治疗。 |
|
| 证据的确定性 | 低的 |
| 一项随机临床试验（n=86）对青霉素（先用青霉素V后用青霉素）和红霉素治疗白喉的疗效进行了比较，为优先结果的证据总结提供了大量信息。
证据的确定性被评定为:死亡率为中等（不精确为低），心肌炎为极低（低），对于不精确和偏差风险），住院和气道干预的风险非常低（因不精确和间接性而评级下调），白喉新病例的风险非常低（因不精确和间接性而评级下调），治疗失败的风险非常低（因偏差、不精确和间接性而评级下调）。证据的确定性被评定为:中度严重副作用（偏倚风险降低）、低度胃肠道副作用（偏倚风险降低、不精确）、高度治疗负担和极低抗生素耐药性。 |
|
| 价值观和偏好 | 预计没有实质性变化 |
| 患者高度重视接受较少剂量和口服药物治疗，而不是多剂量和胃肠外给药，其次是推测大环内酯治疗可能更有效。专家组认为，对抗生素耐药性的考虑与对单个患者的考虑同等重要或更重要。 | |
| 资源 | 重要问题或未调查的潜在问题 |
| 常规使用青霉素抗生素治疗（频繁肌内或静脉内给药）所需的资源大大高于每日口服治疗（如阿奇霉素）。
用于指导治疗的分离株微生物敏感性试验的可用性和可靠性并不总是及时可用的，尤其是在疫情爆发的情况下。因此，临床医生应使用耐药概率最低的抗生素。 |
|
| 公平 | 重要问题或未调查的潜在问题 |
| GDG详细讨论了青霉素和大环内酯类抗生素的可获得性，以及在大多数情况下这两种疗法的可获得性如何不存在重大的与公平相关的关切。青霉素导致治疗负担加重，因此考虑优先选择大环内酯类药物，这对获得卫生保健资源具有公平意义。
GDG讨论了白喉对β-内酰胺类和/或大环内酯类抗生素的耐药性数据，以及大环内酯类抗生素的广泛使用导致抗生素耐药性恶化和卫生公平性长期恶化的可能性。商定的价值观和偏好声明对GDG的考虑产生了重大影响，在那里抗生素耐药性被视为患者个人的考虑因素，甚至比其更重要。GDG强烈建议使用大环内酯类药物，因为大环内酯类药物具有实施的可行性，而且在白喉疫情中使用大环内酯类药物可能对更广泛的耐药模式影响有限。 |
|
| 可接受性 | 重要问题或未调查的潜在问题 |
| GDG指出，静脉给药可能适用于病情严重并入院治疗的患者，或无法耐受口服药物的患者。此外，一些小组成员评论了在敏感模式未知的情况下，特别是在无法获得DAT的疫情早期阶段，对重症患者同时使用青霉素和大环内酯类抗生素的可能性。
大环内酯类药物存在已知的胃肠道副作用，可能会影响该建议的可接受性，但这些副作用并不严重（12）。 在推荐使用大环内酯类药物（特别是口服阿奇霉素而非静脉或肌肉注射青霉素）时，实施的可接受性是首要考虑因素。 当前的世卫组织抗生素手册没有将白喉列为阿奇霉素的适应症，这一点已被注意到（13）。 |
|
| 可行性 | 重要问题或未调查的潜在问题 |
| 与青霉素类抗生素相比，实施大环内酯类抗生素的可行性非常高。对于病情严重的患者，可行性考虑不太重要，因为静脉给药途径可能是首选的，并且两种抗生素均可使用。重症患者的治疗主要集中在对β-内酰胺类抗生素的潜在高耐药性上。
在白喉暴发中，实施抗生素管理和监测非常重要，特别是在抗生素耐药性发生变化时，抗生素耐药性可通过抗生素敏感性测试确定。 |
|
正当理由
当从证据转向建议时，GDG强调了青霉素和大环内酯类药物的相对治疗负担。GDG讨论了白喉棒状杆菌抗生素耐药性的已知和可变流行病学，以及使用大环内酯类药物没有令人信服的不良临床后果。
通常情况下，世卫组织不会在证据确定性较低的情况下提出强有力的建议。一个例外是，当证据不足以表明一种疗法的等效性或益处时（在这种情况下，大环内酯类药物等效于或优于青霉素类药物），并且有很高的确定性证据表明该疗法的危害较小。在这种情况下，我们有高度确定的证据表明，每天多次注射青霉素会增加负担。
GDG强烈建议使用大环内酯类药物，因为大环内酯类药物具有实施的可行性，而且在白喉疫情中使用大环内酯类药物可能对更广泛的耐药模式影响有限。
临床问题/ PICO
人口:疑似或确诊白喉患者
干预:大环内脂类抗菌素
比较:青霉素抗生素
| 摘要
此处提供了证据综合的完整摘要。(14) |
| 结果
时间表 |
研究结果和检测 | 比较
青霉素 |
干预
大环内酯 |
证据的确定性
（证据质量） |
总结 |
| 10天死亡率 | 相对风险1
基于1项研究中86名参与者的数据。1（随机对照） |
10人/千人
差异: |
10人/千人
每1000少于0个 95%CI |
中度，由于严重的不精确性。2 | 抗生素的选择可能不会影响死亡率。 |
| 心肌炎 | 基于1项研究中86名参与者的数据。3（随机对照） | 68人千人
差异: |
0人/千人
每1000人中少于68人 （29人<95%CI>166人） |
非常低，由于严重的不精确性，由于严重的偏倚风险4 | 我们非常不确定抗生素的选择是否会影响心肌炎的发病率。 |
| 从第8天定植未清除中推断出治疗失败（数值越高，说明治疗失败越多）5 | 相对危险
基于1项研究中238名参与者的数据。 |
160人/千人
差异: |
80人/千人
每1000人少于80人 （8人<95%CI>173人） |
非常低的是由于严重的偏差风险，由于严重的间接性，由于严重的不精确性6 | 我们不确定抗生素的选择是否会影响治疗失败率。 |
| 严重的副作用 | 基于1项研究中86名参与者的数据。7（随机对照） | 0人/千人
差异: |
0人/百人
每100人少于80人 |
中度，由于存在严重的偏倚风险8 | 抗生素的选择可能不会影响严重副作用的发生率。 |
| 胃肠道副作用 | 相对危险
基于1项研究中86名参与者的数据。9 |
23人/千人
差异: |
191人/千人
每1000人超过167人 （18人<95%CI>318人） |
低的 | 红霉素可增加胃肠道副作用的发生率。 |
| 住院+气道干预从时间到膜清除10 | 测量方法：到膜间隙的时间越低越好
基于1项研究中86名参与者的数据。（随机对照） |
3天（中位数） | 3天（中位数）
CI 95% |
非常低，由于非常严重的间接性，由于严重的不精确性11 | 我们非常不确定抗生素的选择是否会影响住院率或气道干预的需要。 |
| 白喉新病例从时间推断为细菌清除 | 测量方法：通过培养物清除细菌的时间越低越好
基于1项研究中86名参与者的数据。（随机对照） |
2天（中位数） | 2天（中位数）
CI 95% |
非常低，由于严重的不精确性，由于非常严重的间接性12 | 我们非常不确定抗生素的选择是否会影响白喉新病例的发生率。 |
1.初步研究【15】。基线/比较值:没有可用的研究。
2. 不一致:不严重。间接性:不严肃。不精确:严重。只有一项研究的数据。出版偏见:不严重。
3.初步研究【15】。基线/比较值:初步研究【15】。
4. 偏见风险:严重。数据不完整和/或需跟进的损失较大，选择性结果报告。不精确:严重。只有一项研究的数据。
5.不明确的
6. 偏见风险:严重。选择性结果报告。间接性:严重。无法进行直接比较。不精确:严重。只有一项研究的数据。
7.初步研究【15】。基线/比较值:用于干预的参考控制臂【15】。
8. 偏见风险:严重。选择性结果报告。
9.初步研究【15】。基线/比较值:用于干预的参考控制臂【15】。
10.不明确的
11. 间接性:非常严重。无法进行直接比较。不精确:严重。只有一项研究的数据。
12.间接性:非常严重。无法进行直接比较。不精确:严重。只有一项研究的数据。
6.白喉抗毒素的建议
白喉抗毒素是治疗白喉病例的标准护理方法。DAT对死亡率有显著影响，自19世纪末以来一直在使用。基于系统综述的相对死亡率降低了76%（RR 0.24【95% CI 0.22–0.28】），并且越早给药越有效（8）。
由于制造商数量和产能有限，全球DAT短缺。
6.1白喉抗毒素的作用机制
DAT的目标是病原体释放的白喉毒素。白喉毒素通过肝素结合表皮生长因子样生长因子前体（pro-HB-EGF）与细胞结合。结合后，毒素通过胞吞作用内化，在此过程中被加工成组成亚单位。活性亚单位A从内涵体中释放出来并抑制ADP-核糖基化延伸因子2（EF-2），从而终止蛋白质合成，从而导致细胞死亡。（16）DAT在中和细胞外毒素方面最有效，一旦毒素被内化，DAT在防止其细胞内后果方面无效。
通过细胞毒性试验对四名接受白喉抗毒素治疗的疑似白喉患者（但未患白喉）的血清中的抗体浓度和抗毒素中和活性进行了分析。（17）DAT在人体中的最小有效剂量尚未正式确定，白喉治疗中使用的剂量假定疾病持续时间和/或严重程度大致表明循环毒素的量。
6.2白喉抗毒素敏感性测试:原理
DAT来源于接触白喉类毒素的马的血清。由于注射DAT可能会立即引起过敏反应，一些制造商建议进行敏感性测试，即在观察期内让患者逐渐接触小剂量的DAT。如果未发现不良事件，则给予全部剂量。如果有证据表明对DAT有反应，可以通过逐步增加剂量进行脱敏治疗，以使过敏患者能够接受治疗。
在许多疫情中，尚未进行敏感性测试。原因包括:认为该程序对全DAT剂量不良反应的预测价值较差；在资源极其有限的情况下，挽救生命的治疗可能会出现重大延误；医学处理DAT反应的相对安全性，其中不给予抗毒素的风险很大。（18）本指南审查了DAT敏感性测试的必要性，并提供了建议。
6.3关于数据敏感性测试的建议
| 强烈建议反对
对于疑似或确诊白喉患者，世卫组织建议在给予白喉抗毒素前不要进行常规敏感性试验【强烈建议，中度确定性证据】。 备注: 鉴于过敏反应的风险，请确保有足够的训练有素的员工和设备可用，并在可以密切监控的区域护理患者。 |
实用信息
世卫组织建议在使用白喉抗毒素前不要进行常规过敏试验。
在2017-18年孟加拉国罗辛亚移民拥挤的营地中爆发的白喉疫情中，患者在DAT输注前30分钟使用了抗组胺药物和基于体重的皮质类固醇。（18）口服扑尔敏和静脉注射氢化可的松。我们没有发现比较预防策略的白喉特异性文献。该指南的实施者可能会考虑马源抗毒素引起的蛇咬伤的间接证据。蛇咬伤的最大RCT（n = 1，007）发现，用类固醇或抗组胺药或两者并用治疗的患者的抗毒素不良事件发生率与安慰剂相似。(20)
如果发生严重过敏反应，确保有足够的训练有素的工作人员和设备可用，并在可以密切监控的区域护理患者。这包括:
•监测设备:脉搏血氧仪、血压监测、体温计。
•紧急药物:肾上腺素（1:1000）、沙丁胺醇、静脉抗组胺药（如氯苯那敏）、皮质类固醇（如泼尼松龙、氢化可的松）、静脉输液（乳酸林格氏液或0.9% w/v盐水）、氧气供应和输送装置。
•急救设备:适合年龄的设备，用于气道管理和抽吸、氧合（气囊式面罩和氧气）和心血管支持（静脉插管和输液设备）。
决策证据
好处和坏处 推荐备选方案的巨大净效益
在将接受白喉抗毒素治疗（DAT）的疑似或确诊白喉患者中，与进行过敏试验和脱敏相比，在不进行常规敏感性试验的情况下给予DAT可能会降低死亡率。这种益处的产生是因为常规敏感性试验将导致相当多的患者因试验结果提示过敏而无法接受DAT，并且因为脱敏疗法要么不可用要么通常不成功。
当不进行常规药敏试验时，患者将接受DAT治疗，从而降低死亡率。即使对于绝大多数过敏患者来说也是如此，这些患者的过敏反应在临床上是可以控制的，因此可以完全使用DAT。
证据的确定性 中等的
DAT前常规敏感性测试的证据来自单组干预措施报告的与抗毒素使用相关的不良事件发生率。这些方法进行的决策分析纳入了来自14项单组研究的证据，并提供了常规敏感性测试增加死亡率的中等确定性证据。
价值值和首选项 预计没有实质性的可变性
患者高度重视避免死亡，而不太重视避免治疗引起的严重不良事件。
资源 对于推荐的替代方案，没有任何重要的问题
不对所有建议接受DAT的患者进行常规敏感性测试是节省资源的做法，无论是在时间方面还是在敏感性测试和脱敏所需的材料方面。
公平 对于推荐的替代方案，没有任何重要的问题
GDG提供了一个见解，即不对所有推荐接受DAT的患者进行常规敏感性测试，可能会增加接受DAT的可及性和及时性。
可接受性 重要的问题，或未被调查的潜在问题
GDG评论了关于改善重症患者预后的现有数据，以及常规敏感性测试可能对延迟使用DAT的时间所产生的影响。
GDG还对在DAT给药前常规给药抗组胺药和/或糖皮质激素的现有方案进行了评论。GDG没有为这些问题提供具体的建议，但在“实际信息”中总结了在一次疫情中使用的策略。
可行性 重要问题或未调查的潜在问题
GDG对进行常规敏感性检测的复杂性发表了评论，特别是在有大量患者和不同提供者的暴发环境中。
正当理由
当从证据转向强烈建议不要对建议接受DAT的患者进行常规敏感性试验时，GDG强调了死亡率获益的中度确定性证据。尽管对DAT给药期间可能出现全身过敏反应仍有担忧，但鉴于避免死亡的重要性，GDG建议不要例行进行过敏试验。
临床问题/ PICO
人口:有白喉抗毒素适应症的疑似或确诊白喉患者
干预:白喉抗毒素给药前进行的敏感性试验
| 摘要
此处提供了证据综合的完整摘要。（14）根据艾森伯格等人的假设创建了决策树。（18）通过应用0.24的相对风险比，将无白喉抗毒素（DAT）的死亡率建模为12.5 %，无白喉抗毒素（DAT）的死亡率建模为3%。（8）关键假设是:1）白喉抗毒素的不完全给药没有临床益处；2）在同时给予抗组胺药和皮质类固醇的情况下，95%的病例达到DAT的完全给药；3）与DAT相关的严重不良事件（SAE）发生率为3%（过敏反应）；4）与DAT给药相关的严重不良事件具有轻微（零）死亡率。(18) 图:基于替代策略的结果概率
红框（图表左侧）代表概率树，在此概率树中，在使用DAT之前进行过敏测试和（必要时）脱敏。 蓝框（图表右侧）代表概率树，其中给出了DAT，过敏在出现时得到治疗（没有过敏测试和脱敏）。 |
比较:白喉抗毒素给药前未进行敏感性试验
| 结果
时间表 |
研究结果和测量 | 比较
无敏感性测试 |
干涉；干预
灵敏度 测试 |
证据的确定性（证据的质量） | 总结 |
| 死亡率 | 相对风险0.74
（观察性（非随机）） |
47人/千人
差异: |
35人/千人
95%CI<12人/千人 |
中等的 | 与进行过敏测试和脱敏测试相比，不进行过敏测试的DAT可能会降低死亡率。 |
6.4 DAT剂量推荐
| 有条件推荐
对于疑似或确诊有症状的白喉患者，世卫组织建议根据疾病的严重程度和症状出现后的时间选择抗毒素的给药剂量【有条件建议，确定性证据非常低】。 |
|
| 白喉疾病的特征 | 白喉抗毒素剂量（IU） |
| •喉炎或者咽炎
和 •持续时间<48小时 |
20 000 |
| •鼻咽疾病（广泛假膜）
和 •持续时间<48小时 |
40 000 |
| 以下一项或多项:
•颈部弥漫性肿胀 •任何≥ 48小时的疾病 •严重疾病（呼吸窘迫、休克）
|
80 000 |
| 备注:
必须尽快使用DAT，因为尽早使用DAT可改善临床结果。(8) 一旦疾病发展，早期治疗可以避免使用更高的剂量，从而少于DAT的总体使用量。 |
|
实用信息
用药前
类固醇和抗组胺药曾在一些疫情中使用，其中最大的一次疫情报告了非常低的不良事件发生率（3%无死亡）。然而，在治疗的其他疾病（蛇咬伤）中使用抗毒素的间接证据表明，使用抗组胺药在少于不良事件方面没有显著差异。（20）用药前不应延迟DAT的给药，如果认为DAT是标准药物，则可以使用抗组胺药剂量。
DAT应在受监控的环境下使用.
在极少数情况下，可能会出现严重的过敏反应。临床环境应配备训练有素的员工、设备、急救药物、设备和方案，以应对过敏反应或其他严重不良事件。这包括:
•监测设备:脉搏血氧仪、血压监测、体温计。
•紧急药物:肾上腺素（1:1000）、沙丁胺醇、静脉抗组胺药（如氯苯那敏）、皮质类固醇（如泼尼松龙、氢化可的松）、静脉输液（乳酸林格氏液或0.9% w/v盐水）、氧气供应和输送装置。
•急救设备:适合年龄的设备，用于气道管理和抽吸、氧合（气囊式面罩和氧气）和心血管支持（静脉插管和输液设备）。
更多详情请参见海报:
• 世卫组织/Diph/DAT/Poster_A/2024.1:
https://iris . who . int/bitstream/handle/10665/375883/世卫组织-Diph-DAT-Poster _ A-2024.1-eng . pdf
• 世卫组织/Diph/DAT/Poster_B/2024.1:
https://iris . who . int/bitstream/handle/10665/375884/世卫组织-Diph-DAT-Poster _ B- 2024.1-eng . pdf
• 世卫组织/Diph/DAT/Poster_C/2024.1:
https://iris . who . int/bitstream/handle/10665/375885/世卫组织-Diph-DAT-Poster _ C-2024.1-eng . pdf
决策证据
| 好处和坏处 净收益很小，或者替代方案之间的差别不大
不同白喉抗毒素给药方案对死亡率的影响确定性很低。然而，目前的护理标准——逐步增加剂量方案——在全球临床实践中已得到公认。过量使用DAT的主要不良后果是消耗稀缺资源。剂量相关的不良临床事件尚未得到很好的描述。逐步增加DAT剂量的益处反映了在严重或晚期疾病中白喉毒素循环量更高的理论假设。GDG认为，建议改变做法需要有令人信服的证据证明这种改变的好处；证据并不存在。 |
| 证据的确定性 极低 |
| DAT给药的证据总结来自一系列观察性病例系列和一项半随机临床试验。总体而言，死亡率结果证据的确定性被认为非常低，存在偏倚、不精确和不一致的风险。 |
| 价值观和首选项 预期或不确定会有很大的变化 |
| 在白喉抗毒素的最佳剂量不确定的情况下，患者非常重视接受足够的剂量，但这可能会少于可以治疗的患者总数。GDG承认这些价值观和偏好可能存在很大差异。 |
| 资源重 要问题或未调查的潜在问题 |
| DAT的可用性是全球关注的问题，必须尽一切努力确保DAT的制造和分销能力符合全球需求。GDG讨论了提供不同给药方案所需的增加资源，为病情较重或病情较晚的患者提供较高剂量。然而，鉴于患者对改善非常不适患者的结果的可能益处的重视，如《价值观和偏好声明》中所述，GDG建议采用不同的给药方案。
GDG还讨论了为患者提供早期剂量以避免病情恶化以及随后需要更高剂量的重要性，并纳入了DAT时间与临床结果正相关的证据。 未讨论进行性疾病患者的第二剂给药。 |
| 公平 重要问题或未调查的潜在问题 |
| 在这种情况下，考虑到极端的不确定性，公平需要大多数患者选择的剂量方案。根据价值观和偏好声明，专家小组认为，选择将最大限度地提高最有可能出现不良后果的人获得足够剂量的可能性。
世卫组织强烈主张增加DAT的供应，以便所有需要这种疗法的患者都能获得这种疗法。这将需要增加DAT的产量，这可以通过增加通过世卫组织资格预审的供应商数量来实现。 |
| 可接受性 推荐的备选方案没有重要问题
目前的护理标准-不同的剂量方案-在所有护理环境中都是可以接受的。剂量的增加伴随着给药量的增加，这可能需要一些额外的临床监测，特别是在幼儿中。 |
| 可行性 推荐的备选方案没有重要问题
不同的给药方案是目前的护理标准，它们的管理在各种护理环境中都是可行的。有条件的建议为执业医师提供了灵活性，因此他们可以根据自己的临床判断采用替代剂量方案。 |
正当理由
当从证据转向有症状白喉患者怀疑或确诊的DAT不同剂量的有条件建议时，GDG强调与固定给药方案相比，死亡率获益的确定性证据非常低。尽管仍然担心DAT在稀缺时期过量剂量的可能性，但不同剂量方案是目前的护理标准，反映了价值和偏好声明。
临床问题/ PICO
人口:有白喉抗毒素适应症的疑似或确诊白喉患者
干预:加大剂量的白喉抗毒素
比较:固定剂量白喉抗毒素
| 结果
时间表 |
研究结果和测量 | 比较
小剂量 |
干预
更高剂量 |
证据的确定性
（证据的质量） |
总结 |
| 死亡率（准随机化试验） | 相对风险为0.92（CI95%0.38-2.24），基于1项研究中50名参与者的数据。1（观察性（非随机性）） | 27人/100人
差异: |
29人/100人
每100人减少2人 （23人<95%CI>27人） |
由于非常严重的偏差风险和严重的不精确性，非常低2 | 我们不确定哪种白喉抗毒素给药方案最能有效降低死亡率 |
| 死亡率（观察性） | 基于5项研究中1631名参与者的数据。3（观察性（非随机性）） | 没有可用的比较数据
在给予适度DAT剂量（艾森伯格）的研究中，低死亡率（1%） |
极低
由于严重的偏差风险和严重的不一致4 |
我们不确定哪种白喉抗毒素给药方案最能有效降低死亡率 | |
- 主要的研究。低剂量组22/26,85%病情严重；高剂量组20/24,83%病情严重。基线/比较者：用于干预的参考文献的对照组。支持参考： [19]，
- 有偏见的风险：非常严重。不精确：严重。
3.系统综述支持参考:[21], [22], [23], [18], [24], [10],
4. 偏见风险:严重。不一致:严重。
7.方法:本指南是如何制定的
这些应急指南是根据《世卫组织指南制定手册》制定的。(4)
通用方法
该指南的制定包括以下步骤:
1.确定准则范围和优先问题
2.证据识别和综合
3.GDG对证据的审议
4.提出建议
5.审查准则草案（内部和外部）
6.世卫组织准则审查委员会的批准
步骤1:确定准则范围和优先问题
通过应对当前和近期白喉疫情的临床网络确定了重要问题（特别是尼日利亚2023年和孟加拉国2018年）。技术小组审查了世卫组织的现有指导。⑹世卫组织指导委员会
指南审查委员会审查并修订了该列表，并确定了初始指南的优先级和范围。
步骤2:证据识别和综合
使用PICO框架（确定人群、干预措施、比较者和感兴趣的结果）对问题进行编码，并由方法学家、技术团队和临床主席进行细化。经GDG同意，感兴趣的结果集中在那些被认为对患者最重要的结果上。
根据附录中预先定义的方案和搜索策略进行了系统审查。
使用等级方法评估证据确定性（4）。
步骤3:GDG对证据的审议
GDG成员的入选考虑到了全球地域代表性、性别平衡以及适当的技术和临床专业知识。技术股收集和管理利益申报书。没有相关的利益冲突。此外，在第一次会议期间，世卫组织秘书处描述了DOI流程，并要求GDG成员口头更新任何其他DOI；没有声明言语冲突。网络搜索没有发现任何可能影响成员独立性的额外利益。
GDG成员的名单在网上这里，并于2023年11月28日及2023年12月11日以线上会议形式召开。
步骤4:提出建议
方法学和临床主席促进了对建议的方向和强度的审议。如果GDG未能通过讨论达成共识，先验表决规则将告知程序；在这种情况下，主席没有资格投票。就目前的建议而言，没有必要进行表决。
制定建议时考虑了以下因素:
通过结构化证据总结（例如包括效果估计和置信区间或叙述性总结在内的调查结果等级总结表）对所有患者重要结果的绝对益处和危害；
证据的质量/确定性；
患者的价值观和偏好；
资源和其他考虑因素（包括可行性、适用性和公平性的考虑因素）。
在可能的情况下，我们使用研究证据为围绕这些关键因素的讨论提供信息。如果没有，关于这些因素的讨论将参考外部和GDG成员的专家意见。
好处和坏处
该指南使用了最近从其他世卫组织指南中优先考虑的与严重和危重疾病相关的患者重要结果。(?)
价值观和偏好
没有足够的信息向GDG提供关于白喉治疗的患者经历或价值和偏好的循证描述。因此，GDG依赖于他们自己的判断，即在权衡治疗的益处、危害和负担后，消息灵通的患者会重视什么。除了患者个人的观点外，GDG还考虑了人口观点，其中可行性、可接受性、公平性和成本是重要的考虑因素。
对每项建议都提出了关于价值观和偏好以及相关可行性和资源相关考虑因素的具体审议意见。
步骤5:审查准则草案（内部和外部）
外部审查小组审查了最终指南文件，以确定、纠正和澄清错误、背景问题和对实施的影响。
该指南随后由世卫组织指南审查委员会审查和批准。
8.如何获取和使用指南
世卫组织的这一指南将定期更新。
如何获取指南:
世卫组织网站一PDF格式。这是MAGICapp内容的完整读出，适用于那些无法可靠访问网络的人。它也可以直接从MAGICapp下载（见右上方的cogwheel）。
• MAGICapp在线多层格式: (https://app.magicapp.org/#/guideline/7759).这是指南的最完整版本，详情如下。
如何浏览该指南
该指南是在MAGICapp中编写、传播和更新的，其格式和结构确保了用户友好性和易于导航。它适应证据和建议的动态更新，可以将重点放在新的内容上，同时在指南范围内酌情保留现有建议。
在线多层格式旨在允许最终用户首先找到建议，然后深入查找与在实践中应用建议相关的支持信息。最终用户还需要理解强有力和有条件的建议（显示在下面）以及证据的确定性（研究效果估计值代表治疗真实效果的程度）的含义。
对于每项建议，可通过以下选项卡获得更多信息:
研究证据:读者可以找到支持建议的研究证据的详细信息，如调查结果等级总结表和叙述性证据总结
• 决策证据总结了绝对的益处和危害，以及其他因素，如患者的价值观和偏好、围绕提供治疗的实际问题以及有关资源、适用性、可行性、公平和人权的考虑因素。后几个因素对于那些根据国家或地方情况修改准则的人来说尤其重要。
• 正当理由:解释GDG在提出建议时如何考虑和整合决策因素的证据，重点是有争议和有挑战性的问题。
• 实用信息:例如，药物的剂量、持续时间和给药方式，或者在实践中如何应用测试来识别患者。
• 决策辅助工具:临床诊疗中共享决策的工具。
• 还提供其他临床培训、工具和资源:
• OpenWHO.org世卫组织白喉临床护理培训班（https://openwho.org/)
• 世卫组织设施估算工具，用于支持治疗区域所需药品和设备的估算（https://partnersplatform.who.int/essentialitemsestimator).
• 世卫组织的这一准则也用于指导世卫组织医药产品资格预审.
9.不确定性、新证据和未来研究
白喉临床管理的各个方面都需要高质量的临床试验。
根据疾病严重程度确定DAT的最小临床有效剂量。
扩大常规抗菌药物敏感性测试和跨区域耐药性监测的能力，特别是在疫情期间。
调查三线抗生素疗法或联合疗法以提高白喉分离株的耐药性。
启动随机对照试验，研究可能少于对DAT依赖的白喉新疗法。
DAT给药前用药的疗效。
此外，标准化临床数据收集以更好地描述疾病特征、演变和治疗影响，包括不良事件。
10.作者身份、贡献和致谢
世卫组织要感谢所有参与者为使这一进程迅速、高效、可信和透明而做出的协作努力。
世卫组织指导委员会
该委员会包括区域办事处和总部世卫组织各部门的代表，包括专业技术投入。
Janet Diaz（总部突发卫生事件方案临床管理小组组长）、Silvia Bertagnolio（总部突发卫生事件方案传染病和非传染性疾病司/新冠肺炎应对临床小组）、Ekanem Blessing（尼日利亚世卫组织国家办事处）、Anindya Bose（总部监测和风险评估）、Lisa Carter（总部加强公共卫生实验室）、Chad Centner（总部抗微生物药物问题）、Laxmikant Chavan（尼日利亚世卫组织国家办事处）、Shalini Desai（ 贝内迪克特·赫特纳（抗菌素耐药性，总部）、奇奥里·科达马（世卫组织东地中海区域办事处，突发卫生事件方案）、卢苏比洛·费德里克·马拉克本古（抗菌素耐药性，总部）、丹尼尔·马卡诺·萨莫拉（抗菌素耐药性，总部）、米克·穆尔德斯（免疫接种，总部）、西岛武（世卫组织西太平洋区域办事处/突发卫生事件方案）、约书亚·奥弗里（尼日利亚世卫组织国家办事处）、 Andreas Reis（卫生伦理与治理部，总部）、Ludovic Reveiz（泛美卫生组织卫生部行动证据和情报）、Raghu Sriram（抗生素耐药性，总部）、Lisa Stevens（加强公共卫生实验室，总部）、PushpaWijesinghe（世卫组织东南亚区域办事处，卫生应急方案）、Victoria Willet（感染、预防和控制，卫生应急方案，总部）、Were Wilson（产妇、新生儿、儿童和
项目官员:Julie Viry（总部突发卫生事件规划临床管理小组）。
世卫组织指导委员会全面负责指导文件制作和召开GDG的决策。
准则制定小组（GDG）
Umma Idris Abdullahi（尼日利亚吉加瓦州联邦医疗中心）、Hamed Hassan Adetola（塞拉利昂卫生和卫生部）、Andrew Argent（南非开普敦大学）、Lucille Blumberg（南非国家传染病研究所）、Victoria Chu（美利坚合众国加州大学）、Vu Quoc Dat（越南河内医科大学传染病系）、Androulla Efstratiou（联合王国卫生安全局）、Daniela Garone（比利时无国界医生组织 加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学）、Hans-Jorg Lang（塞内加尔国际医疗行动联盟）、Madonna Matar（黎巴嫩圣母大学医院）、Ziad Memish（沙特阿拉伯卫生部沙特国王医学城和阿尔菲萨尔大学医学院）、Regina Oladokun（尼日利亚伊巴丹大学学院医院）、Kobus Preller（英国剑桥大学医院国家医疗服务基金会信托基金）、Shalini Sri阮冈纳赞（斯里兰卡科伦坡大学）、Gentle S Shrestha（尼泊尔特里布万大学
方法论者:戈登·古亚特（加拿大麦克马斯特大学）。
临床椅:Srinivas Murthy（加拿大不列颠哥伦比亚大学）。
技术顾问安德鲁·欧文（联合王国利物浦热带医学院）。
系统审查者:Lindsay Keegan（美利坚合众国犹他大学）、Steven McGloughlin（总部突发卫生事件方案临床管理小组）、Jamie Rylance（总部突发卫生事件方案临床管理小组）、Shaun Truelove（美利坚合众国约翰·霍普金斯大学彭博公共卫生学院）。
特别感谢外部评审人员:Richard Kojan（国际医疗行动联盟，刚果民主共和国）、Sushil Kabra（印度新德里独立人士）。
提供资金:感谢世卫组织紧急情况应急基金为本准则提供的资金支持。
参考
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