为什么没有葡萄球菌疫苗

金黄色葡萄球菌 （SA） 是一种极其常见的细菌感染;大约 30% 的人的鼻子里有 SA 菌落。SA 通常是无害的，但它也是医院获得性和社区相关感染的主要原因。

SA疫苗将改变公共卫生的游戏规则，但几十年来，尽管在小鼠中进行了成功的临床前研究，但所有SA候选疫苗在临床试验中都失败了。加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员终于解释了原因。

在 2024 年 1 月 16 日发表在《细胞报告医学》上的一项新研究中，他们测试了一项新假设，即 SA 细菌在首次定植或感染人类时可以诱使身体释放非保护性抗体。当个体稍后接种疫苗时，这些非保护性抗体被优先召回，使疫苗无效。

SA与人类有着独特的关系。虽然它会导致许多危险的健康并发症，包括伤口和血液感染，但这种细菌也是健康人类微生物组的正常部分，它和平地生活在鼻子和皮肤上。

“SA已经与人类相处了很长时间，所以它已经学会了如何成为兼职共生体，兼职致命病原体，”资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科教授George Liu博士说。“如果我们要开发针对SA的有效疫苗，我们需要了解并克服它用来维持这种生活方式的策略。

免疫系统会释放保护性抗体，以响应它怀疑是外来的分子，称为抗原。然后，这些抗体被保存在免疫系统的记忆中，因此下次免疫系统遇到相同的抗原时，它通常会回忆起其早期的免疫反应，而不是发起全新的攻击。

“这是一个有效的系统，可以对病原体提供长期保护，但只有当对病原体的初始免疫反应实际上是保护性的时，它才起作用，”共同主要作者JR Caldera博士说，他在Liu实验室完成了博士研究。

“SA的不同之处在于，细菌本身从遇到我们的那一刻起就有逃避免疫系统的方法，而这些逃避策略只有通过接种疫苗才能得到加强。

虽然SA疫苗在临床试验中单方面失败，但它们在小鼠的临床前研究中通常表现良好。为了弄清楚为什么会这样，研究人员收集了健康志愿者的血清，量化和纯化了样本中存在的抗SA抗体。然后，他们将这些抗体转移到小鼠身上，以探索它们对SA的保护作用，以及它们如何影响几种经过临床测试的SA候选疫苗的功效。

研究人员发现，这些疫苗对给予人类抗SA抗体的小鼠以及先前暴露于SA的小鼠无效。然而，在从未接触过SA或人类抗体的小鼠中，疫苗起作用了。

与之前对SA疫苗的小鼠研究不同，研究人员的结果与失败的临床试验的结果一致，这表明他们的实验模型可以帮助预测SA疫苗的临床成功，而它们仍在临床前小鼠研究中进行测试。

此外，他们发现特异性抗体是他们观察到的效果的罪魁祸首。攻击SA细菌细胞壁的抗体是当前大多数SA疫苗的基础，并不能保护小鼠免受SA的侵害。相比之下，靶向SA产生的毒素的抗体能够成功中和它们。

“一种病原体可以有许多不同的抗原，免疫系统会做出反应，但就哪种抗原占主导地位而言，存在一个等级制度，”共同主要作者Chih Ming Tsai博士说，他是Liu实验室的项目科学家。但是我们的研究结果表明，对于SA来说，规则是不同的，靶向所谓的亚显性抗原更有利，这首先引发了弱免疫反应。

除了探索未来SA疫苗靶向新抗原的可能性外，研究人员还有兴趣探索更深层次的问题：为什么人类对这种细菌的自然免疫反应一开始就如此无效？

“不知何故，SA能够欺骗我们的免疫系统，并弄清楚如何帮助我们改进现有的SA疫苗并开发新的疫苗，”刘说。“更广泛地说，这些发现提出了一种重新评估失败疫苗的全新方法，其影响可能远远超出这种细菌。

该研究的合著者包括加州大学圣地亚哥分校的Desmond Trieu，Cesia Gonzalez，Irshad A. Hajam，Xin Du和Brian Lin。