疫苗安全性科学研究现状：证据的系统评价

Matthew Z Dudley、Neal A Halsey、Saad B Omer、Walter A Orenstein、Sean T O’Leary、Rupali J Limaye、Daniel A Salmon

本综述更新了 2012 年美国医学研究院报告与 2014 年美国医疗保健研究与质量局报告中，关于疫苗接种后不良事件潜在因果关联的科学证据。在纳入评估的 46 种疫苗接种后不良事件中，有 12 种已被证实与美国当前常规推荐接种的至少一种疫苗存在因果关系，分别为：过敏反应、关节痛或关节炎（轻度、急性、一过性，非慢性）、三角肌滑囊炎（疫苗接种操作不当所致）、播散性水痘感染（发生于水痘疫苗禁忌接种的免疫缺陷人群）、脑炎、热性惊厥、吉兰 – 巴雷综合征、肝炎（发生于水痘疫苗禁忌接种的免疫缺陷人群）、带状疱疹、免疫性血小板减少性紫癜、脑膜炎、晕厥。除风疹疫苗接种后成年女性常见的轻度急性一过性关节痛或关节炎外，上述不良反应均为罕见或极罕见。总体而言，疫苗具有极佳的安全性，可为个体与公众提供传染病防护作用。

免疫接种是预防传染病所致发病与死亡的最有效手段之一。美国 19~35 月龄儿童的疫苗接种率始终保持较高水平。但近几十年来，疫苗犹豫（对自身或子女接种疫苗的决策存在顾虑）现象日益凸显，疫苗拒绝行为的聚集性出现，已导致疫苗可预防疾病暴发流行。

多数患者与家长（包括存在疫苗犹豫的家长）均将医疗卫生服务人员视为最常用、最可信的疫苗信息来源。随着民众对疫苗安全性的疑问愈发具体、复杂且广泛，医疗卫生服务人员需掌握全面的疫苗安全性信息，才能自信解答相关问题。临床工作者亟需循证、客观、简洁的疫苗安全性信息，明确疫苗与特定疫苗接种后不良事件是否存在因果关联，同时明确疫苗所致不良事件的归因风险。

截至 2020 年 3 月，最全面的疫苗安全性信息源自美国医学研究院（现更名为美国国家医学院）2012 年发布的独立报告《疫苗不良反应：证据与因果关系》，该报告基于美国医学研究院既往多项疫苗安全性报告修订完善。上述系统评价受美国卫生与公众服务部及其下属机构委托开展，核心目的是更新美国国家疫苗伤害补偿计划相关内容。委员会最终成果为政府专用报告，内容冗长，未面向临床工作者与公众推广。美国医学研究院采用严格的证据评价标准，秉持中立立场权衡现有证据并开展因果评估，但多数结论为不确定。2012 年报告显示，在其研究的 158 项特定疫苗 – 不良事件组合中，135 项（85%）的证据不足以判定因果关系。此类不确定结论无法为临床工作者提供明确指导。

美国医疗保健研究与质量局 2014 年发布的《美国常规免疫接种用疫苗安全性：证据报告 / 技术评估第 215 号》，旨在拓展并更新 2012 年美国医学研究院报告，受美国卫生与公众服务部委托制定，用于构建联邦疫苗安全性研究议程。上述报告虽对政策制定者与疫苗安全性科研人员具有参考价值，但并非专为临床工作者设计，其篇幅、写作风格与因果评估框架难以适配临床实践。此外，部分公众关注的安全性问题未被上述报告覆盖。自两份报告发布以来，新证据不断涌现，诸多安全性评估内容已显陈旧。

本研究系统评价现有科学证据，判定 46 种公众与临床工作者关注的疫苗接种后不良事件是否存在因果关联。该不良事件清单通过梳理美国医学研究院既往报告、美国医疗保健研究与质量局报告，以及公众与临床工作者关注度调查结果确定。本综述纳入的 46 种不良事件中，43 种已在 2012 年美国医学研究院与 2014 年美国医疗保健研究与质量局报告中研究；另外 3 种（发作性睡病、原发性卵巢功能不全、自然流产）因成为公众关注热点且获媒体广泛报道，故纳入本研究。

本研究以美国医学研究院与美国医疗保健研究与质量局报告中的证据为基础，检索策略旨在更新并拓展上述报告的检索方法。研究在 PubMed 数据库开展检索，结合疫苗与免疫接种的医学主题词，以及每种目标不良事件的专属检索词。检索纳入各不良事件的医学主题词、自由词及同义词（医学主题词页面所列入口词）。针对上述报告已涵盖的不良事件，检索限定为美国医疗保健研究与质量局报告最终检索时间（2013 年 8 月）后发表的文献；未纳入上述报告的研究主题，检索不限定发表时间。

符合以下条件的文献被排除出流行病学证据评估：无人体研究数据；无合适对照（如仅采用被动监测数据的研究，包括美国疾控中心与美国食品药品监督管理局联合运营的疫苗不良事件报告系统数据）；基于不良事件的罕见性，样本量明显不足；研究对象非美国免疫实践咨询委员会推荐的当前常规接种疫苗；无原始数据；为模拟研究、横断面研究或生态学研究；为信件、社论、评论或新闻报道；非英文文献。病例报告与非对照病例系列仅用于探讨潜在生物学机制，不纳入流行病学证据分析。研究采用迭代检索，记录检索词限制与排除标准筛选掉的文献数量。检索结果导入 EndNote 软件，经文献筛选后，纳入各主题的证据库。初始检索时间为 2015 年 4 月，2018 年 7 月完成更新检索。

本研究沿用美国医学研究院报告的格式，分别设置流行病学证据总结与潜在生物学机制总结章节。针对每种不良事件，研究人员审阅两章节的更新证据，结合美国医学研究院与美国医疗保健研究与质量局报告的因果结论及证据更新情况，依托疫苗安全性领域专业知识，采用为本综述定制的标准化因果分类体系，完成因果结论判定，确保结论科学准确且适配临床工作者使用。研究同时纳入流行病学证据中可获取的疫苗所致不良事件归因风险。若多项研究呈现一致的归因风险估计值，则直接表述；若研究间结果非特异或不一致，则采用区间或宽泛分类表述。

本研究的因果判定方法与 2012 年美国医学研究院报告一致，即需满足以下条件之一方可判定疫苗因果关系：多项高质量研究一致显示，疫苗接种者在生物学合理的时间窗内不良事件风险升高；或通过实验室确诊，检测到疫苗成分与不良事件存在明确关联的有力机制证据。仅注射部位反应或速发型超敏反应可不受上述框架限制。因果评估方法的详细说明见 2015 年疫苗安全研究所《儿童流感疫苗安全性白皮书》第 3.2 节。本研究方法借鉴了奥斯汀・布拉德福德・希尔爵士最初提出、后经学者拓展的因果判定标准，哈尔西等人提出的个体疫苗接种后不良事件因果评估算法，以及世界卫生组织相关因果评估工具。

每种不良事件依据世界卫生组织分类标准划分为五类，确诊疫苗不良反应的发生频率采用世界卫生组织推荐的国际医学科学理事会标准定义。

本研究组合检索初步识别出 25103 篇独立文献。本综述纳入 155 篇文献，补充了美国医学研究院与美国医疗保健研究与质量局报告的现有流行病学证据库；其余文献均依据方法部分所述排除标准剔除。

基于高质量已发表证据，在纳入评价的 46 种疫苗接种后不良事件中，12 种被证实与美国当前常规接种的至少一种疫苗存在因果关系。这 12 种已确认的不良反应包括：过敏反应、关节痛或关节炎（轻度、急性、一过性，非慢性）、三角肌滑囊炎（疫苗接种操作不当所致）、播散性水痘感染（发生于水痘疫苗禁忌接种的免疫缺陷人群）、脑炎、热性惊厥、吉兰 – 巴雷综合征、肝炎（发生于水痘疫苗禁忌接种的免疫缺陷人群）、带状疱疹、免疫性血小板减少性紫癜、脑膜炎、晕厥。除风疹疫苗接种后成年女性极为常见的轻度急性一过性关节痛或关节炎外，上述所有不良反应均为罕见（约 0.01%~0.1%）或极罕见（<0.01%）。

多数常用疫苗接种后过敏反应的归因风险估计为 1/100000~1/1000000；3~5 月龄婴儿接种疫苗后热性惊厥的归因风险估计为 3.92/100000；成人接种流感疫苗后吉兰 – 巴雷综合征的归因风险估计为 1~3/1000000；儿童接种麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗后免疫性血小板减少性紫癜的归因风险估计为 1~3/100000。

风险估计值因疫苗种类与目标人群而异。例如，含风疹成分疫苗可导致成年女性极为常见（10%~25%）的轻度急性一过性关节痛或关节炎，男性发生率较低，儿童则罕见；尽管晕厥发生率估计为每 10 万次免疫接种 4.4~14.1 例，但青少年（尤其女性青少年）发生率可能更高。

美国常规接种疫苗未被证实可导致本综述纳入的其余 34 种疫苗接种后不良事件，包括：急性播散性脑脊髓炎、慢性关节痛或关节炎、哮喘、共济失调、自闭症、贝尔麻痹、臂丛神经炎、慢性疲劳综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、慢性荨麻疹、复杂性区域疼痛综合征、糖尿病、癫痫、结节性红斑、纤维肌痛、听力损失、婴儿痉挛、多发性硬化、心肌梗死、心肌炎、发作性睡病、视神经脊髓炎谱系疾病、眼呼吸综合征、斜视眼阵挛 – 肌阵挛综合征、结节性多动脉炎、原发性卵巢功能不全、血清病、小纤维神经病、自然流产、脑卒中、婴儿猝死综合征、系统性红斑狼疮、横贯性脊髓炎、血管炎。

特别值得注意的是，证据明确显示以下疫苗与不良事件无关联：流感疫苗不会导致哮喘、儿童疫苗不会导致自闭症、疫苗不会导致糖尿病、免疫功能正常人群接种疫苗不会导致肝炎、流感疫苗不会导致成人多发性硬化、白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗与乙肝疫苗不会导致婴儿猝死综合征。

本综述所有结论的支持证据详细总结，可在约翰斯・霍普金斯大学疫苗安全研究所官网，以及综述作者所著《临床工作者疫苗安全资源指南：全生命周期优化疫苗可预防疾病防控》一书中查阅。

本系统评价提供了强有力的证据，证实疫苗安全性极高。针对自闭症等公众与临床工作者重点关注的重大不良事件，证据支持疫苗不会导致该类事件。对于已证实疫苗可导致的不良事件，其反应发生率通常极罕见（如每 10 万名接种儿童约出现 4 例热性惊厥，每 100 万剂流感疫苗接种约出现 1~3 例吉兰 – 巴雷综合征）。

本研究的因果结论分类方法与美国医学研究院、美国医疗保健研究与质量局报告存在差异。美国医学研究院秉持 “无法证实疫苗不会导致某一不良事件” 的立场，其最强分类为 “证据支持否定因果关系”。原假设无法被证实，仅能基于证据拒绝原假设（疫苗不会导致该不良事件），接受备择假设（疫苗可导致该不良事件）。

本研究认为，若现有高质量证据未显示明确关联（无法拒绝原假设），则可判定该不良事件非疫苗反应（疫苗不会导致该不良事件）。自闭症即为关联证据极明确的典型案例：不同研究者在不同人群中采用多样且严谨的方法开展多项重复研究，均无法拒绝原假设，因此本研究明确儿童疫苗不会导致自闭症。若因未开展大规模流行病学研究，导致疫苗与不良事件关联的证据不足或缺失，则判定 “疫苗未被证实可导致该不良事件”。

尽管本研究因果结论的表述与既往报告不同，纳入的不良事件清单亦不完全一致，但多数研究结果与美国医学研究院、美国医疗保健研究与质量局报告相符。本综述未否定美国医学研究院已确认或排除的任何因果关系。对于美国医学研究院判定证据不足的多数不良事件，本综述结论为 “疫苗未被证实可导致该不良事件”。

同时，依托报告发布后涌现的新证据，本综述明确了多项既往结论不确定的不良事件的因果关系（或明确无因果关系）。美国医学研究院判定流感疫苗与吉兰 – 巴雷综合征的证据不足，美国医疗保健研究与质量局报告认为 2009 年单价甲型 H1N1 流感疫苗与吉兰 – 巴雷综合征关联的证据强度为高；本综述结论为成人接种流感疫苗可极罕见地导致吉兰 – 巴雷综合征。美国医学研究院报告仅评估免疫性血小板减少性紫癜与含破伤风、白喉、百日咳成分疫苗的关联，美国医疗保健研究与质量局报告认为麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗与血小板减少性紫癜关联的证据强度为中等；本综述结论为儿童接种麻疹、腮腺炎、风疹联合疫苗可极罕见地导致免疫性血小板减少性紫癜。

美国医疗保健研究与质量局报告认为含破伤风、白喉、百日咳成分疫苗与婴儿猝死综合征关联的证据不足，美国医学研究院报告判定其证据不足，且两份报告均未研究其他疫苗与婴儿猝死综合征的关联；本综述结论为白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗与乙肝疫苗均不会导致婴儿猝死综合征。美国医疗保健研究与质量局报告认为流感疫苗与多发性硬化关联的证据不足，美国医学研究院报告判定其证据不足；本综述结论为流感疫苗不会导致成人多发性硬化。

疫苗与疫苗接种后不良事件的因果关系，可通过证实疫苗接种者不良事件风险升高，或明确疫苗成分在不良事件发病机制中的作用确立。风险升高证据来自随机对照试验或观察性流行病学研究，如美国疾控中心与 8 家美国医疗机构合作开展的疫苗安全数据链项目，该项目依托电子健康数据监测疫苗安全性并开展罕见不良事件研究。

疫苗上市前，会在随机临床试验中对比疫苗接种者与安慰剂 / 对照疫苗接种者的不良事件差异，此类随机研究为因果关联判定提供最高质量证据。但此类研究样本量通常较小，难以检出小幅风险升高，且往往未纳入疫苗上市后所有接种人群。

疫苗上市后，研究人员会监测疫苗不良事件报告系统的不良事件上报数据。疫苗不良事件报告系统上报数据与医学文献中基于时间关联的不良事件病例报告，常被误判为存在因果关系；但仅时间关联（即便提出疫苗导致不良事件的假说），无法确立因果关系。疫苗不良事件报告系统存在漏报、虚报问题，无接种人数分母数据，且未纳入未接种人群数据，因此无法用于评估疫苗与不良事件的统计学关联。

若监测到潜在不良事件信号，会开展对照流行病学研究，判定疫苗接种者相较于未接种者是否存在风险升高。研究类型包括病例对照研究、队列研究、自身对照研究等，此类研究通常非随机，易受偏倚与混杂因素影响，就医行为偏倚即为常见问题：选择接种疫苗的人群可能更倾向于寻求其他医疗服务，进而更易被诊断出其他不良健康结局，导致疫苗与不良事件出现虚假关联。

单项研究通常不足以确立因果关系，若不同研究者在不同人群中采用不同方法开展多项研究，均发现一致关联，则证据效力显著提升。即便未明确生物学机制，仍可确立疫苗与不良事件的因果关系，如轮状病毒疫苗接种后肠套叠、流感疫苗接种后吉兰 – 巴雷综合征。相对风险虽有助于因果判定，但疫苗决策最终基于疫苗风险与获益的权衡。归因风险（接种人群中发生疫苗不良反应的比例）最适用于评估疫苗风险获益，也便于医务人员向患者解释风险。以流感疫苗接种后吉兰 – 巴雷综合征为例，归因风险为每 100 万接种者 1~3 例。

即便流行病学研究未证实普通人群风险升高，明确不良事件的生物学机制仍可为因果关系提供强有力证据。例如，黄热病疫苗病毒可在疫苗相关亲内脏性疾病患者的肝组织中检出，麻疹疫苗病毒可在合并肺炎的免疫缺陷患者肺组织中检出。包括过敏反应在内的速发型超敏反应，通常在暴露后数分钟内发生；若无其他潜在暴露因素，接种疫苗后即刻发生的速发型超敏反应，通常推定由疫苗导致。疫苗皮肤试验有时可为特定疫苗或疫苗成分过敏提供支持证据，但存在假阳性反应。

个体疫苗接种后不良事件需系统评估，以判定潜在因果关联。美国由疾控中心协调的临床免疫接种安全性评估网络制定了算法评估方法，近年已用于严重疫苗接种后不良事件的评估；该方法经世界卫生组织修订后，适用于发展中国家。该方法要求评估人员收集病例核心信息，按逻辑顺序解答关键问题后得出正确评估结论：先明确诊断有效性，再排查其他潜在病因，确认疫苗与该不良事件是否存在普遍因果关联，判定事件发生时间是否符合现有认知，最终依据问题答案分支得出逻辑结论。该方法可避免仅基于时间关联判定因果关系的常见错误。

本综述存在若干局限性。首先，“疫苗未被证实可导致” 的因果结论可能被误解或歪曲，被当作该不良事件未经过评估、仅基于个人轶事的证据。多数此类情况下，目标疾病在普通人群中极为罕见，无信号提示需开展大规模高成本研究；部分情况下，少量研究显示疫苗无风险升高证据。几乎所有得出该结论的案例中，若风险高于本研究 “极罕见” 分类（<1/10000），现有监测系统均可检出。建议呈现此类结论时，强调该类疾病的罕见性（如适用）与疫苗可预防疾病的已知风险，将疫苗接种后不良事件的感知风险置于已知且显著更高的疾病风险背景下考量。

其次，尽管本综述多数内容具有全球与跨学科参考价值，但研究以美国为中心，面向美国医疗卫生服务人员设计。将综述拓展至美国非常规使用的疫苗，会大幅扩大研究范围，超出作者当前能力范围。将本综述拓展至全球范围，是极具影响力与重要性的未来研究方向。

最后，受篇幅限制，本手稿无法完整呈现每种不良事件的全部证据总结及因果结论判定依据。相关总结可在约翰斯・霍普金斯大学疫苗安全研究所官网，以及《临床工作者疫苗安全资源指南：全生命周期优化疫苗可预防疾病防控》一书中查阅。

尽管美国当前常规推荐疫苗可导致部分不良反应，但总体而言，疫苗具有极佳的安全性，可为个体与公众提供传染病防护作用。