寻求征服潜伏的艾滋病毒和结束艾滋病疫情

寻求征服潜伏的艾滋病毒和结束艾滋病疫情

经过美国微生物学会

HIV-1潜伏期可以发生在许多不同的解剖部位,以及多种免疫细胞类型。潜伏病毒不能被宿主免疫系统检测到或对ART产生反应;然而,一旦重新激活,病毒可以表达并使感染永久化。信用:https://jvi.asm.org/content/94/3/e00375-19

36岁的巴西男子上了头条,因为他是第一个使用一种容易获得且耐受性良好的鸡尾酒药物治愈人类免疫缺陷病毒(HIV)的人。

艾滋病毒治疗领域充斥着令人心碎的患者,他们最初被宣布治愈,但最终发现自己的感染复发。可悲的是,那是最终是真的也是为了这个病人的治疗。但是,他的病例给我们带来了谨慎的希望,也许,仅仅是也许,我们离治愈之路又近了一步。

圣保罗患者的案例特别令人兴奋的是(因为他被要求保护自己的隐私),他是唯一一个没有经过艰苦的骨髓移植就被治愈的艾滋病毒感染者(BMT)。仅有的另外两种艾滋病毒疗法柏林病人伦敦病人,患有进行性恶性肿瘤,这为使用BMT双重治疗癌症和艾滋病毒提供了机会。

BMT是一项不小的努力。它包括消灭居民免疫系统(希望包括所有艾滋病毒感染者细胞)并用健康的供体细胞重新播种。这是一种刀耕火种的方法,大致相当于破坏和再生一个器官。柏林和伦敦的患者接种了来自缺乏HIV主要细胞表面共受体C-c趋化因子受体5型(CCR5),这意味着他们的“新”免疫系统将受到保护嗜R5病毒感染.

骨髓移植成本高、风险大、强度大,对于数百万艾滋病毒携带者来说不是一个可扩展的选择,尤其是在资源匮乏的地区。然而,一种易得的药物鸡尾酒可能只是。

艾滋病毒潜伏和寻找治疗方法的困难

尽管抗逆转录病毒疗法(ART)取得了巨大的成功低或检测不到的水平对大多数坚持治疗的人来说,真正治愈艾滋病毒的方法是难以捉摸的。这是由于艾滋病毒的潜伏期,在这种情况下,病毒以非活性状态隐藏在长寿宿主细胞(如静息记忆T细胞)的基因组中,以逃避免疫清除。因为艺术作用于病毒复制不主动复制的潜伏病毒也逃避抗逆转录病毒药物。

多年来,科学家们已经认识到潜伏期主要挑战之一在寻找治疗方法的过程中克服。虽然长寿静息中枢记忆CD4+ T细胞是潜伏的HIV的主要宿主,也已知在各种其他CD4+ T细胞区室、巨噬细胞甚至树突细胞.

潜伏感染的细胞也可能隐藏在特殊或复杂的解剖部位,如中枢神经系统、生殖道或肠道相关的淋巴组织。除了使治疗策略变得复杂之外,这些储存库还使确定病毒是否留在体内变得困难,因为许多临床研究只在循环免疫细胞中检测前病毒DNA,这些细胞可以在标准抽血中收集。更重要的是,就像癌症一样,只需要一个缺失的储存细胞就可以重新引发感染。

鉴于这些挑战,许多研究小组正在研究分子方法,以诱使艾滋病毒走出藏身之处,进入免疫系统的视野。驱动HIV的表达是可取的,因为它使病毒成为正常免疫机制破坏的目标,并且希望这样做将导致清除潜伏的储库。

近年来已经进行了许多使用潜伏期逆转剂(LRA)的试验。这些方法必须在引起足够的免疫激活以释放整个隐藏的前病毒储库,而不过度激活免疫系统并在脆弱部位(如大脑)引起炎症之间保持微妙的平衡。不幸的是,一项体外研究表明,即使100%的T细胞亚群被激活,一些完全有能力的前病毒仍然隐藏着。

这表明细胞激活单独作为潜伏期逆转策略可能不足以清除病毒库。

另一个焦点集中在HIV潜伏的表观遗传学上:换句话说,试图消除转录抑制,以便HIV可以表达,而不会过度激活免疫系统。

这个武器库中的一些战术包括转录因子如促进病毒表达的活化B细胞的核因子κ-轻链增强因子(NF-κB)或活化T细胞的核因子(NFAT),帮助放松DNA使其能够被转录的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂,以及去除HIV启动子中抑制性酶活性的甲基转移酶抑制剂。

基因编辑策略也被尝试过。这些技术侧重于改变细胞基因组,而不是驱动病毒表达,以鼓励免疫系统自然清除感染的细胞。在使用锌指核酸酶破坏CCR5共受体基因的动物模型中进行的临床前研究显示了对HIV的有希望的保护,但迄今为止还没有治愈性。随后的临床试验评估这种方法是安全的,足以减少艾滋病毒血症,但他们没有最终导致艾滋病毒治愈。

成簇的规则间隔的短回文重复序列(CRISPR)-Cas9基因编辑方法也已经在临床前进行了广泛的研究,在靶向HIV gag基因的组合方法中取得了一些成功,并消除了在鼠模型的多个体区室中的病毒检测。

然而,这种疗法在7只小鼠中有2只成功,并且还没有进行临床试验。最近的一项人类病例研究显示,患有共患白血病的HIV患者的CCR5的CRISPR破坏仅显示有限的植入。尽管如此,基因编辑策略仍然是未来HIV研究的有前途的方法。

在消除威利艾滋病病毒宿主的问题上,策略的组合很可能成为游戏的名字。尽管已经研究了许多HIV清除策略,但没有一种策略在临床上就其自身的权利在病毒清除与方案耐受性之间取得了相当正确的平衡。然而,将几项战略联系在一起仍然大有希望,这正是圣保罗患者所经历的。

圣保罗患者的治疗

圣保罗联邦大学的里卡多·迪亚兹医学博士和他的团队希望比较多种消除艾滋病毒的联合疗法,从简单的强化ART到使用有或没有免疫增强的各种LRA。他们招募了30名艾滋病毒阳性的男性志愿者,这些志愿者在接受抗逆转录病毒治疗至少2年后证明了病毒控制,并将这些人随机分为6组,每组5人。每组接受如下各种组合策略:

  • 控制组坚持他们正常的艺术疗法。
  • 另一组接受常规的ART方案,并添加两种药物,dolutegravir和miravoc,后者已被证明可作为潜伏期逆转剂(LRA)。
  • 在第三组中,迪亚兹给予增强的抗逆转录病毒疗法和HDAC抑制剂烟酰胺(维生素B3)作为增强的努力,以诱使艾滋病病毒脱离潜伏期。
  • 第4组接受了金粉auranofin的增强ART,金粉auranofin在治疗其他疾病中显示出其氧化还原特性的前景。
  • 第5组接受部分强化ART(仅dolutegravir ),随后接受治疗性树突细胞疫苗以增强抗HIV免疫。
  • 最后,第6组接受了所有药物:部分强化ART、作为HDAC抑制剂的烟酰胺、金粉橙和治疗性疫苗。

圣保罗患者来自第6组。

在停止所有的抗逆转录病毒治疗近一年半后,他仍然保持检测不到病毒DNA。尽管如此,他的艾滋病毒复发也不是史无前例的。根据记者Terri Wilder的采访,给Diaz带来希望的是他的艾滋病毒抗体水平正在下降。

这表明没有抗原(HIV)刺激它们的产生,并且反映了在其他2名治愈患者中观察到的情况。然而,在6个月前接受抗逆转录病毒治疗的HIV阳性婴儿中也观察到了低水平或未检测到的抗体,包括“密西西比婴儿”,其感染在多年缓解后复发。

重要的是,圣保罗患者是他的5人小组中唯一实现艾滋病毒缓解的人,尽管他的小组中的其他人在研究结束时清除了低于检测限的前病毒DNA。

即使是最乐观的兴奋,这也意味着强烈的警告,并暗示圣保罗患者可能有例外。他在确诊后很早就开始接受抗逆转录病毒治疗了吗?他的免疫学特征有利于病毒控制吗?他最初是不是很幸运,有很大一部分艾滋病毒是从隐藏中根除的?

我们至少知道,在临床试验之前,他没有表现出“精英控制”的特殊特征,或在不使用ART的情况下自发控制HIV感染的能力。HIV精英控制者在不使用ART的情况下抑制病毒的惊人能力尚未完全了解,但似乎是免疫系统遗传优势的一个方面——特别是人类白细胞抗原(HLA)等位基因——或者可能是前病毒DNA隔离到基因组的非转录区域,以及其他可能性。

然而,这位圣保罗患者正在接受抗逆转录病毒治疗,并经历过短暂的病毒血症,这意味着他不太可能是精英控制者。

时间和研究将继续阐明我们的理解。迪亚兹和他的团队已经获得资金进行第二次更大规模的临床试验,以跟踪相同的治疗方法。但是现在,在这个第34届世界艾滋病日,我们庆祝希望的可能性,进步的承诺和一个人在抗击艾滋病毒的斗争中令人振奋的成功。

*柏林患者蒂莫西·雷·布朗于2020年9月29日因白血病去世,尽管他在余生中一直被艾滋病毒治愈。

被…提供美国微生物学会

https://medicalxpress.com/news/2023-12-quest-conquer-latent-hiv-aids.html

 

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