药物创新通常以作用机制来定义：新的靶点、新的分子、新的作用机制。但如今药物治疗领域一些最重要的进展并非仅仅关乎药物的作用，而是关乎药物在体内的行为。药物如何在血液中存活足够长的时间、如何到达正确的器官、如何在恰当的时机释放药物：这些都是工程学难题，而解决这些难题的难度可能不亚于发现药物本身。

近期一系列获批的疗法和后期临床试验结果清晰地表明了这一点。我今天想讨论的这些疗法涵盖了截然不同的疾病：艾滋病预防、出血性疾病、心血管疾病——但它们有一个共同点：每一种疗法之所以有效，很大程度上是因为有人解决了阻碍药物发挥其全部潜能的递送难题。

来那卡帕韦：便捷有效的艾滋病预防和治疗

暴露前预防（PrEP）是一种预防艾滋病毒感染的方法。它要求未感染艾滋病毒的人定期服用药物，以降低感染艾滋病毒的风险。PrEP 使用抗逆转录病毒药物——与治疗艾滋病毒感染的药物类型相同——通过阻断病毒复制来预防感染。它适用于艾滋病毒感染风险较高的人群，例如伴侣为艾滋病毒感染者、有多个性伴侣或共用注射器的人。

为确保有效性，药物必须在体内达到有效浓度，才能在接触 HIV 病毒后成功预防感染。最常见的 PrEP 方法是每日服用抗病毒药物。PrEP 的有效性取决于能否坚持每日服药。

利那卡帕韦是近年来艾滋病治疗和预防领域最重要的进展之一。它的创新之处并非仅仅在于渐进式改进：它引入了一个新的药物靶点、独特的药理学特征以及一种截然不同的给药模式。

目前大多数抗 HIV 药物靶向病毒酶，例如逆转录酶、整合酶或蛋白酶。而 Lenacapavir 则靶向病毒衣壳——包裹并保护病毒遗传物质的蛋白质外壳。衣壳在病毒生命周期的多个阶段都发挥着关键作用，破坏衣壳会以多种方式干扰 HIV 的复制。

其药理特性也十分独特。Lenacapavir 效力极强，皮下注射后组织半衰期很长。因此，单次给药后，治疗药物浓度可维持数月之久。这使得给药频率可低至每年两次——这与每日口服 PrEP 截然不同。

临床试验表明， 乐卡帕韦能提供极高的 HIV 感染保护率，优于每日口服 PrEP ，且无需患者严格遵医嘱每日服药。从这个意义上讲，乐卡帕韦代表了一种不同的进步：它不仅在分子水平上更有效，而且还从药物层面解决了行为上的限制。通过减少患者每日服药的需求，它有可能显著扩大 HIV 预防的影响。目前存在的制约因素不再是科学上的，而是经济上的。在美国，乐卡帕韦的年价格高达 28,000 美元，这对许多人来说都是难以想象的， 尤其是在最需要 PrEP 的国家 。

GalNAc-siRNA：分子“地址标签”

siRNA（小干扰 RNA）是一种微小的分子，能够帮助关闭细胞中的特定基因。如果把 DNA 想象成细胞内遗传指令的主控库，而 mRNA 则是用于合成蛋白质的一条指令的副本，那么 siRNA 的作用就是阻止 mRNA 执行其功能。它找到匹配的 mRNA 序列，并调动细胞机制将其摧毁，从而在蛋白质合成之前沉默该基因。

一个恰当的比喻是，如果把 DNA 想象成一本菜谱，那么 mRNA 就是这本菜谱上的一个菜名。siRNA 会破坏这个菜谱，使菜肴永远不会被烹制出来。菜谱（DNA）本身没有改变，但 siRNA 确保了特定的菜名（蛋白质）永远不会被合成。

siRNA 之所以令人振奋，是因为它能够关闭特定基因。然而，医学上的挑战在于如何将 siRNA 输送到正确的细胞。RNA 在血液中会被酶迅速降解，而且难以穿过细胞膜，容易引发免疫反应，自身也没有选择性进入特定细胞的机制。将未经修饰的 siRNA 注射到血液中，就好比寄一封没有信封也没有地址的信，然后祈祷它能送到正确的收件人手中。

这就是 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）发挥作用的地方。GalNAc 是一种糖分子，它能特异性​​地与肝细胞上大量存在的 ASGPR 受体结合。当 siRNA 与 GalNAc 化学连接并注射到血液中时，这些受体会结合 GalNAc 并将 siRNA 内化到细胞内。地址匹配后，siRNA 就能被递送到目标位置。

GalNAc-siRNA 是一个令人振奋的平台，可用于针对肝细胞的靶向治疗。它使用相同的递送载体，但有效载荷不同。这意味着治疗不同疾病的多种药物可以使用相同的结构。例如：

Fitusiran 用于治疗血友病： 血友病患者体内缺乏或缺乏关键的凝血蛋白（A 型血友病缺乏因子 VIII，B 型血友病缺乏因子 IX）。这会导致凝血功能受损，并增加出血时间延长或自发性出血的风险。

fitusiran 并非补充缺失的凝血因子，而是利用 siRNA 介导的基因沉默技术，减少肝脏产生的抗凝血酶（一种抗凝血剂）的生成。这使得凝血系统的平衡向血栓形成方向偏移。

由于这种机制独立于因子 VIII 或 IX 发挥作用，因此 fitusiran 无需替代这些因子。因此，一种药物即可用于治疗血友病 A 和血友病 B。

在 3 期试验中， 与传统疗法相比，fitusiran 将年出血率降低了约 90% ，许多患者没有出现出血事件。

 

利泊地西兰用于治疗高脂蛋白(a)： 脂蛋白(a)，简称 Lp(a)，是血液中一种含胆固醇的颗粒，其水平主要由遗传因素决定。高 Lp(a)水平与心血管疾病（例如心脏病发作和中风）风险增加相关。标准的降胆固醇治疗，例如他汀类药物，并不能显著降低 Lp(a)水平，而且直到最近才出现针对 Lp(a)的靶向治疗方法。

Lepodisiran 是一种 siRNA 疗法，旨在从肝脏源头减少 Lp(a) 的生成。它靶向肝细胞中载脂蛋白(a)的 mRNA——Lp(a) 合成的关键成分。Lepodisiran 利用基因沉默策略，激活细胞的 RNA 沉默机制来降解该 mRNA，从而阻止蛋白质的合成。由于载脂蛋白(a)减少，肝脏生成的 Lp(a) 也显著减少，进而降低了循环中的 Lp(a) 水平。

单次注射 lepodisiran 可使 Lp(a)水平降低约 94% ，且疗效可持续长达一年。目前正在进行一项 3 期心血管结局试验。

结论

这些例子都表明，有前景的分子与有效药物之间的差距往往在于递送问题。找到一种在试管或动物模型中有效的药物已经极具挑战性，而确保药物在血液中存活、到达目标细胞、作用时间足够长且不会对人体造成伤害，则是另一项截然不同的挑战。药物设计和递送问题过去受到的关注较少，但这种情况正在改变。仅 GalNAc 平台就有数十种候选药物正在研发中，靶向其他肝脏表达基因。像 lenacapavir 这样的缓释制剂正在被探索用于治疗其他一些患者依从性差的疾病。这些分子本身就极具创新性，而我们用来递送它们的载体也越来越具有创新性。

作者

  • 斯科特·加夫拉（Scott Gavura），拥有药学理学士、工商管理硕士学位和注册药剂师资格，致力于改善药物的使用方式，并以循证医学的视角审视药学专业。他尤其关注如何提高人群药物使用的成本效益。斯科特拥有多伦多大学药学理学学士学位和工商管理硕士学位，并完成了加拿大认证的医院药学住院医师培训项目。他的职业背景涵盖社区和医院的药学工作。他是加拿大安大略省的注册药剂师。

    Scott 没有任何利益冲突需要披露。

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