乙肝疫苗RECOMBIVAX HB FDA

参考免疫实践咨询委员会的建议（ACIP）和乙肝免疫球蛋白的包装插页（HBIG），以管理已知或推测接触过乙肝病毒的人员（例如，受感染母亲所生的新生儿或经皮或经粘膜接触过乙肝病毒的人员）。建议在暴露后尽快在不同部位（如暴露新生儿的大腿前外侧对面）肌肉注射RECOMBIVAX HB和HBIG。根据ACIP的建议给予额外剂量的RECOMBIVAX HB（以完成一系列疫苗接种）。

2.4加强疫苗接种

RECOMBIVAX HB对健康疫苗接种者的保护效果持续时间目前未知，加强剂量的需求也尚未确定。ACIP建议在已知或推测暴露于乙型肝炎病毒的既往接种过疫苗的个体中使用加强剂量或再次接种系列疫苗。

如果透析前/透析患者在第三剂后1至2个月内抗-HBs水平低于10 mIU/毫升，则考虑使用RECOMBIVAX HB透析制剂（蓝色代码）进行加强剂量或再次接种。通过抗体检测评估每年加强剂量的需求，并在抗-HBs水平下降至低于10 mIU/毫升时给予加强剂量。{3}

3剂型和强度

RECOMBIVAX HB是一种无菌悬浮液，有以下几种型号:

0.5毫升（5微克）儿童/青少年配方单剂量小瓶和预装注射器

1毫升（10微克）成人配方单剂量小瓶和预装注射器

RECOMBIVAX HB透析制剂是一种无菌混悬液，有以下介绍:

1毫升（40微克）单剂量小瓶【参见描述（11）和如何供应/储存和搬运（16）】

4禁忌症

请勿将RECOMBIVAX HB用于有严重过敏或超敏反应史的个人（例如过敏反应）或重组乙肝疫苗的任何成分（包括酵母）【参见说明（11）】。

5警告和注意事项

5.1对乳胶过敏

瓶塞、注射器柱塞塞和顶端盖帽含有干燥的天然胶乳橡胶，这可能会导致对胶乳敏感的人出现过敏反应。

5.2早产儿呼吸暂停

在一些早产婴儿中观察到肌肉注射疫苗后出现呼吸暂停。决定何时对早产婴儿进行肌肉注射疫苗（包括重组乙肝疫苗）时，应考虑婴儿的医疗状况和接种疫苗的潜在益处和可能的风险。对于RECOMBIVAX HB，该评估应包括考虑母亲的乙型肝炎抗原状态以及如果疫苗接种延迟，乙型肝炎病毒经母体传播给HBsAg阳性母亲所生婴儿的高概率。

5.3体重低于2000克的婴儿

对于体重<2000克的婴儿，如果母亲在婴儿出生时被证明为HBsAg阴性，则乙肝疫苗接种应推迟到婴儿1个月大或出院时进行。如果无法确定乙肝表面抗原状态，乙肝表面抗原阳性或乙肝表面抗原未知的母亲所生的体重<2000克的婴儿应根据ACIP的建议接种疫苗和乙肝免疫球蛋白（HBIG）{ 3 }【参见剂量和给药（2）】。

5.4疫苗过敏反应的预防和管理

必须提供适当的药物治疗和监督，以控制给药后可能出现的过敏反应【参见禁忌症（4）】。

5.5疫苗有效性的局限性

乙肝病毒潜伏期长。RECOMBIVAX HB可能无法预防在接种疫苗时未发现乙肝感染的个人的乙肝感染。此外，接种重组乙肝疫苗可能无法保护所有人。

6不良反应

在健康婴儿和儿童（10岁以下）中，最常报告的全身不良反应（≥ 1%注射）按频率递减顺序依次为过敏、发烧、腹泻、疲劳/虚弱、食欲不振和鼻炎。在健康成人中，分别有17%和15%的注射后报告了注射部位反应和全身不良反应。

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

在三项临床研究中，147名健康婴儿和儿童（10岁以下）接受了434剂RECOMBIVAX HB（5微克），并在每次给药后监测5天。注射部位反应和全身不良反应的报告率分别为0.2%和10.4%。最常报告的全身不良反应（≥ 1%注射）按频率递减顺序为易怒、发烧（≥ 101°F口服当量）、腹泻、疲劳/虚弱、食欲不振和鼻炎。

在一项对青少年RECOMBIVAX HB的三剂量方案（5 微克）和两剂量方案（10 微克）进行比较的研究中，不良反应的总体频率大致相似。

在一组研究中，1252名健康成年人接受了3258剂RECOMBIVAX HB（10 微克），每次给药后监测5天。分别有17%和15%的注射后报告了注射部位反应和全身不良反应。报告了以下不良反应:

发生率等于或大于1%的注射

全身疾病和给药部位条件

注射部位反应主要包括疼痛、触痛、瘙痒、红斑、瘀斑、肿胀、发热、结节形成。

最常见的全身性主诉包括疲劳/虚弱；头疼；发烧（≥100华氏度）；萎靡不振；胃肠疾病

恶心；腹泻

呼吸、胸腔和纵隔疾病

咽炎；上呼吸道感染

注射的发生率不到1%

全身疾病和给药部位条件

出汗；阿奇尼斯；温暖的感觉；头晕；寒战；脸红

胃肠疾病

呕吐；腹部疼痛/痉挛；消化不良；食欲下降

呼吸、胸腔和纵隔疾病

鼻炎；流感；咳嗽

神经系统疾病

眩晕/头晕；感觉异常

皮肤和皮下组织疾病

瘙痒；皮疹（非特指）；血管性水肿；荨麻疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病

关节痛，包括单关节关节痛；肌痛；背痛；颈部疼痛；肩膀疼痛；颈部僵硬

血液和淋巴疾病

淋巴结病

精神疾病

失眠/睡眠不安

耳和迷路疾病

耳痛

肾脏和泌尿系统疾病

排尿困难

心脏疾病

低血压

6.2上市后体验

使用上市疫苗还报告了以下其他不良反应。由于这些反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与疫苗暴露的因果关系。

免疫系统紊乱

在接种疫苗后的最初几个小时内，出现了过敏反应，包括过敏性/过敏样反应、支气管痉挛和荨麻疹。据报道，接种疫苗后数天至数周内会出现明显的迟发性超敏反应综合征（类似血清病），包括:关节痛/关节炎（通常为一过性）、发烧和荨麻疹、多形红斑、瘀斑和结节性红斑等皮肤反应【参见警告和注意事项（5.1）】。还报告了包括系统性红斑狼疮（SLE）、狼疮样综合征、血管炎和结节性多动脉炎在内的自身免疫性疾病。

胃肠疾病

肝酶升高；便秘

神经系统疾病

格林-巴利综合征；多发性硬化症；多发性硬化加重；脊髓炎包括横贯性脊髓炎；扣押；高热惊厥；周围神经病，包括贝尔麻痹；神经根病；带状疱疹；偏头痛；肌肉无力；感觉迟钝；脑炎

皮肤和皮下疾病

史蒂文斯-约翰逊综合征；脱发；瘀点；湿疹

肌肉骨骼和结缔组织疾病

关节炎

四肢疼痛

血液和淋巴系统疾病

红细胞沉降率增加；血小板减少

精神疾病

易怒；激越；想睡

眼部疾病

视神经炎；耳鸣；结膜炎；视觉障碍；葡萄膜炎

心脏疾病

晕厥；心动过速

另一种乙型肝炎疫苗（重组）报告了以下不良反应，但RECOMBIVAX HB未报告:角膜炎。

7药物相互作用

7.1与其他疫苗同时给药

请勿在同一注射器或小瓶中将RECOMBIVAX HB与任何其他疫苗混合。每种疫苗使用单独的注射部位和注射器。

在儿童临床试验中，RECOMBIVAX HB与以下一种或多种美国许可的疫苗同时给药:白喉、破伤风和全细胞百日咳；口服脊髓灰质炎疫苗；麻疹、腮腺炎和风疹病毒活疫苗；b型流感嗜血杆菌结合疫苗（脑膜炎球菌蛋白结合物）】或加强剂量的白喉、破伤风、无细胞百日咳疫苗。与分别接种疫苗相比，同时接种疫苗的安全性和免疫原性相似。

在另一项临床试验中，含乙型肝炎表面抗原的相关产品乙型嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）组合产品（不再获得许可）与eIPV（增强型灭活脊髓灰质炎疫苗）或VARIVAX（水痘病毒活疫苗（Oka/Merck））同时使用单独的注射疫苗注射点和注射器。没有报告与疫苗相关的严重不良事件，也没有证明对这些单独测试的疫苗抗原的免疫反应受损。

乙型嗜血杆菌结合物（脑膜炎球菌蛋白结合物）和乙型肝炎（重组）组合产品（不再获得许可）也已与DTaP的主要系列一起用于有限数量的婴儿。没有报告与疫苗相关的严重不良事件。

7.2与免疫球蛋白同时接种

RECOMBIVAX HB可与HBIG同时接种。第一剂RECOMBIVAX HB可与HBIG同时注射，但注射应在不同部位进行。

7.3对实验室测试的干扰

在接种疫苗后的血液样本中可短暂检测到源自乙肝疫苗的乙肝表面抗原（HBsAg）。在接种乙肝疫苗（包括重组乙肝疫苗）后28天内，血清乙肝表面抗原检测可能没有诊断价值。

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。

目前尚无旨在评估孕妇使用RECOMBIVAX HB的充分且对照良好的研究。现有的批准后数据并未表明在妊娠期间接受RECOMBIVAX HB的女性流产或严重出生缺陷的风险增加。

该疫苗尚未在动物中进行发育毒性研究。

数据

人类数据

在RECOMBIVAX HB的上市后临床研究中，26名孕妇在末次月经后意外接种了RECOMBIVAX HB。在这些妊娠中，排除选择性终止妊娠（n=3）后，有23例妊娠结果已知，均在妊娠早期暴露。23例妊娠中有4例（17%）报告了流产，19例活产中有0例（0%）报告了重大出生缺陷。流产和重大出生缺陷的发生率与估计的背景发生率一致。

批准后不良反应是由规模不确定的人群自愿报告的。并不总是能够可靠地估计它们的频率或建立与疫苗的因果关系。

在1986年至2018年前瞻性报告的自发批准后报告中，105名已知妊娠结局的女性在末次月经后怀孕期间暴露于RECOMBIVAX HB。在排除人工流产（n=5）、妊娠晚期暴露者（n=4）和暴露时间未知者（n=6）后，有90例妊娠的已知结果是在妊娠早期或中期暴露。据报道，90例妊娠中有7例流产（7.8%）。据报道，83名活产婴儿中有2名（2.4%）存在重大出生缺陷。流产和重大出生缺陷的发生率与估计的背景发生率一致。

8.2哺乳

风险总结

尚不清楚RECOMBIVAX HB是否会在母乳中排泄。尚无数据可用于评估RECOMBIVAX HB对母乳喂养婴儿或乳汁生产/排泄的影响。

母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对RECOMBIVAX HB的临床需求以及RECOMBIVAX HB或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不良影响一起考虑。对于预防性疫苗来说，母体的基本状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿童使用

RECOMBIVAX HB的安全性和有效性已在所有儿童年龄组中确立。母体转移的抗体不会干扰对疫苗的主动免疫反应。【参见不良反应（6.1）和临床研究（14.1和14.2）。]尚未确定RECOMBIVAX HB透析制剂在儿童中的安全性和有效性。

8.5老年用药

用于许可的RECOMBIVAX HB的临床研究没有纳入足够数量的65岁及以上受试者，以确定他们的反应是否与年轻受试者不同。然而，在后来的研究中表明，在60岁以上的人群中抗体反应可能会减弱。

11描述

RECOMBIVAX乙肝疫苗（重组）是一种非传染性亚单位病毒疫苗的无菌悬液，来源于酵母细胞中产生的乙肝表面抗原。将编码HBsAg的乙肝病毒基因的一部分克隆到酵母中，并根据默克研究实验室开发的方法从这种重组酵母菌株的培养物中生产乙肝疫苗。

从酵母重组菌株的发酵培养物中收获并纯化抗原酿酒酵母含有人类基因adw乙型肝炎表面抗原的亚型。发酵过程包括生长酿酒酵母在由酵母提取物、大豆蛋白胨、葡萄糖、氨基酸和无机盐组成的复合发酵培养基上。HBsAg蛋白通过细胞破碎从酵母细胞中释放出来，并通过一系列物理和化学方法纯化。纯化的蛋白质在磷酸盐缓冲液中用甲醛处理，然后与明矾（硫酸铝钾）共沉淀，形成辅以无定形磷酸羟基铝硫酸盐的散装疫苗。每剂含有不到1%的酵母蛋白。默克公司生产的疫苗在动物效力（小鼠、猴子和黑猩猩）和保护效力（黑猩猩和人类）方面与血浆衍生疫苗相当。

从重组酵母培养物中制备的乙肝疫苗与人血或血液制品无关。

RECOMBIVAX乙肝疫苗（重组）有三种配方。【参见如何供应/储存和搬运（16）。]

儿童/青少年配方（不含防腐剂），10微克/毫升:每0.5毫升剂量含有5微克乙肝表面抗原。

成人配方（不含防腐剂），10 微克/毫升:每1 毫升剂量含有10 微克乙肝表面抗原。

透析制剂（不含防腐剂），40微克/毫升:每1毫升剂量含有40微克乙肝表面抗原。

所有配方每毫升疫苗都含有约0.5毫克铝（以无定形羟基磷酸硫酸铝的形式提供，以前称为氢氧化铝）。在每种制剂中，乙型肝炎表面抗原吸附在每毫升疫苗约0.5毫克铝（以无定形羟基磷酸硫酸铝的形式提供）上。该疫苗含有<15微克/毫升残留甲醛。这种疫苗是adw亚型。

12临床药理学

12.1作用机制

重组乙肝疫苗经ELISA检测显示可引发乙肝病毒抗体。

抗乙肝表面抗原的抗体浓度≥10mIU/毫升被认为具有抗乙肝感染的保护作用。{2}

感染乙型肝炎病毒可导致严重后果，包括急性大面积肝坏死和慢性活动性肝炎。慢性感染者患肝硬化和肝细胞癌的风险增加。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

尚未评估RECOMBIVAX HB的致癌性或致突变性或损害生育能力的可能性【见特定人群使用（8）】。

14项临床研究

14.1围产期接触乙型肝炎的新生儿的疗效

在HBsAg和HBeAg（一种与高传染性相关的核心相关抗原复合物）均呈阳性的母亲所生的新生儿中，证明了三剂5 微克 RECOMBIVAX HB的保护效力。在一项针对婴儿的临床研究中，婴儿在出生时接受了一剂HBIG，随后接受了RECOMBIVAX HB的推荐三剂方案，在9个月的随访后，130名婴儿中有96%没有发生慢性感染。{4}与未经治疗的既往对照组的感染率相比，预防慢性乙型肝炎感染的估计疗效为95%。{5}与仅接受一剂HBIG的历史对照组相比，在出生时接受一剂HBIG并遵循RECOMBIVAX HB的推荐三剂方案的新生儿患慢性感染的人数显著减少。{6}如上述研究所示，HBIG与RECOMBIVAX HB在不同的身体部位同时给药时，不会干扰疫苗诱导的乙肝病毒保护性抗体的产生。{6}

14.2健康婴儿、儿童和青少年三剂方案的免疫原性

在92名婴儿中100%、129名儿童中99%和112名青少年中99%中，三次5 微克剂量的RECOMBIVAX HB诱导了保护性抗体水平【参见剂量和给药（2.3）】。

14.3 11至15岁健康青少年两剂疫苗的免疫原性

在一项开放、随机、多中心研究中，对青少年(11至15岁)进行了两次剂量方案(0和4-6个月时10微克)与标准三次剂量方案(0、1和6个月时5微克)的免疫原性比较。接受两次剂量方案的青少年在最后一次剂量后一个月产生保护性抗体水平的比例(255名受试者中的99%)似乎与接受三次剂量方案的青少年相似(121名受试者中的98%)。在青少年(11至15岁)接受两次剂量方案的第一次10-微克剂量后，产生保护性抗体水平的比例约为72%。

14.4健康成人的免疫原性

临床研究表明，在接受推荐的三剂量方案的1213名健康成人中，96%的人将RECOMBIVAX HB注射入三角肌后诱导了保护性抗体水平。抗体反应随年龄而变化；787名20-29岁的年轻人中有98 %, 249名30-39岁的成人中有94 %, 177名≥40岁的成人中有89%诱导了保护性水平的抗体。

14.5在特定人群中的疗效和免疫原性

慢性丙型肝炎感染

在一项已发表的研究中，在慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的个体中，给予RECOMBIVAX HB标准方案的血清保护率约为70%。{7}在另一项已发表的针对静脉注射吸毒者的研究中，给予RECOMBIVAX HB加速方案，HCV感染不会影响对RECOMBIVAX HB的反应。{8}

透析前和透析成年患者

透析前和透析成年患者对乙型肝炎疫苗的反应不如健康人；然而，成人患者在肾病早期接种疫苗比透析后接种疫苗产生更高的血清转换率。{9}此外，如果疫苗通过臀部注射给药，对这些疫苗的反应可能较低。当在三角肌中施用40 微克的乙型肝炎疫苗(重组)时，28名参与者中的89%产生抗-HBs，其中86%达到> 10 mIU/毫升的水平。然而，当在臀部或臀部和三角肌的组合中不恰当地施用相同剂量的该疫苗时，47名参与者中的62%产生抗-HBs，其中55%达到> 10 mIU/毫升的水平。

15参考文献

1.疾病控制中心。在美国消除乙型肝炎病毒感染传播的综合策略。免疫实践咨询委员会(ACIP)的建议第一部分:婴儿、儿童和青少年的免疫接种。2005年MMWR建议和报告；54(RR16): 1-23。附录C-暴露后预防乙型肝炎病毒离散可识别暴露者(HBV)和http://www.cdc.gov/hepatitis/hbv/pdfs/correctedtable4.pdf

2.疾病控制中心。臀部注射乙型肝炎疫苗的次优反应。1985年MMWR周报；34: 105-8, 113.

3.疾病控制和预防中心。在美国消除乙型肝炎病毒感染传播的综合免疫策略。免疫实践咨询委员会的建议(ACIP)。第2部分:成人免疫接种，MMWR，2006年，55(RR-16): 1-25。

4.史蒂文斯；泰勒，体育；童等:乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗预防围产期乙型肝炎病毒感染。)，<病毒性肝炎与肝病≥ ，艾伦·r·利斯，982-983，1988。

5.史蒂文斯；泰勒，体育；佟明杰，等:酵母重组乙型肝炎疫苗，乙型肝炎免疫球蛋白预防围产期乙型肝炎病毒传播的效果，中华医学会杂志257(19): 2612-2616, 1987.

6.比斯利河；黄；史蒂文斯；林；谢，女；王；孙；乙肝免疫球蛋白预防乙肝病毒携带者围产期传播的效果:一项随机双盲、安慰剂对照试验的最终报告，肝病3: 135-141, 1983.

7.威德曼，硕士；李伯特；美国奥森；Porst威斯，m；施罗德；美国哈尔姆；莫斯纳；Berr，f .:慢性丙型肝炎中重组乙型肝炎疫苗的免疫原性降低，肝病学，31: 230-234, 2000.

8.米尼蒂，女；五世巴尔多；特里韦洛河；布里科洛河；迪福里亚湖；伦祖利；Chiaramonte，m .:对HBV疫苗的反应与抗-HCV和抗-HBc阳性的关系:一项针对静脉注射吸毒者的研究，疫苗，17: 3083-3085, 1999.

9.免疫实践咨询委员会的建议（ACIP）:乙型肝炎病毒感染:消除美国传播的综合战略，1996年更新，MMWR（1996年1月13日草案）。

16如何供应/储存和搬运

16.1供货方式

RECOMBIVAX HB（儿童和成人）配方有单剂量小瓶和预灌装Luer-Lok注射器可供选择。

RECOMBIVAX HB透析制剂有单剂量小瓶供应。

儿童/青少年配方（不含防腐剂）

0.5毫升（5微克）装在单剂量小瓶和预装的Luer-Lok注射器中

NDC0006-4981-00–盒装0.5毫升单剂量小瓶

药瓶标签和纸盒上带有黄色瓶盖和条纹的颜色编码，药瓶标签和纸盒上带有橙色横幅

NDC0006-4093-02–装有10支预灌装单剂量Luer-Lok注射器的纸盒，带有标有黄色柱塞杆颜色代码的针头帽

成人配方（无防腐剂）

1毫升（10毫克）装在单剂量小瓶和预装的Luer-Lok注射器中

NDC0006-4995-00–1毫升单剂量小瓶

颜色编码为绿色帽子和条纹

NDC0006-4995-41–盒装1毫升单剂量小瓶

颜色编码为绿色帽子和条纹

NDC0006-4094-02–一箱10支预装单剂量注射器，带尖端盖

绿色柱塞杆的颜色编码

RECOMBIVAX HB透析制剂

单剂量小瓶1毫升（40毫克）

NDC0006-4992-00–1毫升单剂量小瓶

蓝色帽子和条纹的颜色编码

16.2储存和搬运

避光保护。

将小瓶和注射器储存在2-8°C（36-46°F）下。

• 不要冷冻，因为冷冻会破坏药效.

RECOMBIVAX HB在0至25°C（32至75°F）的温度下稳定72小时。这些数据不是运输或储存的建议，但可以指导临时温度偏移情况下的使用决策。

17患者咨询信息

疫苗接种者和父母/监护人信息

告知患者、父母或监护人与疫苗接种相关的潜在益处和风险，以及完成免疫系列的重要性。

询问疫苗接种者、父母或监护人前一剂乙肝疫苗接种后是否出现任何不良反应症状和/或体征。

告诉患者、父母或监护人向注射疫苗的医生或诊所报告不良事件。

接种疫苗前，按照1986年<国家疫苗伤害法≥ 的要求，向患者、父母或监护人提供疫苗信息声明。这些材料可在美国疾病控制和预防中心网站（www.cdc.gov/vaccines）上免费获得。

告诉患者、家长或监护人美国卫生与公众服务部已建立了疫苗不良事件报告系统（VAERS），接受任何疫苗接种后的所有疑似不良事件报告，包括但不限于根据1986年<国家儿童疫苗伤害法≥ 报告的事件。VAERS免费电话号码是1-800-822-7967。也可在VAERS网站（www.vaers.hhs.gov）上获取报告表格。

Manuf. and Dist. by: Merck Sharp & Dohme Corp., a subsidiary of MERCK & CO., INC., Whitehouse Station, NJ 08889, USA

专利信息:www.merck.com/product/patent/home.ht毫升

此处描述的商标归其各自公司所有。

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