预防婴幼儿轮状病毒胃肠炎免疫实践咨询委员会的建议（ACIP）

预防婴幼儿轮状病毒胃肠炎免疫实践咨询委员会的建议（ACIP）

Prevention of Rotavirus Gastroenteritis Among Infants and Children Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP)

医学博士玛格丽特·科尔特斯
梅什·帕拉沙尔
国家免疫和呼吸系统疾病中心病毒疾病部

本报告中的材料来自国家免疫和呼吸疾病中心主任Anne Schuchat医学博士和病毒疾病部主任Larry Anderson医学博士。

相应编制人:玛格丽特·m·科尔特斯医学博士，美国疾病预防控制中心国家免疫和呼吸系统疾病中心，克利夫顿路1600号。佐治亚州亚特兰大市北达科他州A-47号，邮编30333。电话:404-639-1929；传真:404-639-8665；电子邮件:mcortese@cdc.gov.

摘要

轮状病毒是全球婴幼儿严重肠胃炎的最常见原因。在2006年美国启动轮状病毒疫苗接种计划之前，大约80%的美国儿童在5岁前患有轮状病毒胃肠炎。在20世纪90年代和21世纪初，轮状病毒导致约410，000名医生就诊，205，000-272，000名急诊就诊，以及55，000-70，000名美国婴儿和儿童住院治疗，每年直接和间接总费用约为10亿美元。2006年2月，一种口服人-牛重组轮状病毒活疫苗（RotaTeq【RV5】）被批准作为3剂系列疫苗在美国婴儿中用于预防轮状病毒胃肠炎，免疫实践咨询委员会（ACIP）建议在美国婴儿中常规使用RV5。预防婴幼儿轮状病毒胃肠炎:免疫实践咨询委员会的建议【ACIP】。MMWR 2006年；55【编号RR-12】）。2008年4月，一种口服人类减毒轮状病毒活疫苗（Rotarix【RV1】）获得了在美国婴儿中使用的2剂系列许可。2008年6月，ACIP更新了其轮状病毒疫苗建议，将RV1的使用包括在内。本报告更新并取代了2006年预防轮状病毒胃肠炎的ACIP声明。ACIP建议美国婴儿常规接种轮状病毒疫苗。RV5和RV1的组成和给药时间表不同。RV5将以3剂系列口服给药，剂量在2、4和6个月大时给药。RV1将分2剂系列口服给药，剂量在2月龄和4月龄时给药。ACIP没有表示对RV5或RV1的偏好。本报告中的建议还提出了服用轮状病毒疫苗的最大年龄、禁忌症、注意事项和特殊情况。

介绍

轮状病毒是全球婴幼儿严重肠胃炎的最常见原因。轮状病毒每年导致大约50万人死亡，<5岁的儿童，80%以上的死亡发生在发展中国家（1)。在疫苗接种前的美国，轮状病毒胃肠炎导致的儿童死亡相对较少（5岁以下儿童每年约有20-60例死亡）（2–5)。然而，在2006年启动轮状病毒疫苗接种计划之前，美国几乎每个5岁儿童都感染了轮状病毒；大多数人患有肠胃炎，在20世纪90年代和21世纪初每年都会发生在大约410，000次医生就诊、205，000-272，000次急诊科（ED）就诊、55，000-70，000次住院以及每年大约10亿美元的直接和间接总成本（5–9) (图1)。本报告介绍了免疫实践咨询委员会（ACIP）关于在美国婴儿中使用两种轮状病毒疫苗的建议:RotaTeq（RV5）（默克公司），该疫苗于2006年2月获得食品药品监督管理局（FDA）的许可（10）和Rotarix（RV1）（葛兰素史克（GSK）），该公司于2008年4月获得美国食品和药物管理局（11)。本报告更新并取代了2006年关于预防轮状病毒胃肠炎的ACIP声明（12)。

背景

流行前轮状病毒病的临床和流行病学特征

在前疫苗时代，轮状病毒几乎感染了所有5岁以下的儿童；轮状病毒引起的严重脱水性胃肠炎主要发生在4-23个月大的儿童中（13–15)。轮状病毒感染近端小肠，在那里它产生肠毒素并破坏上皮表面，导致绒毛变钝、广泛损伤和粪便中大量病毒的脱落（13)。轮状病毒腹泻疾病的估计潜伏期为<48小时（16)。在实验条件下，成人在口服轮状病毒1 – 4天后出现症状（17,18)。儿童轮状病毒疾病的临床范围从持续时间有限的轻度水样腹泻到伴有呕吐和发烧的严重腹泻，可导致脱水伴休克、电解质失衡和死亡（19)。这种疾病通常以急性发热和呕吐开始，24 – 48小时后出现频繁的水样便（20,21)。多达三分之一患有轮状病毒疾病的儿童体温超过102℉（>39^℃)(22,23)。呕吐通常会持续<24小时；其他胃肠道症状一般在3-7天内消退。已在血液、器官和脑脊液中检测到轮状病毒蛋白和核糖核酸（RNA），但这些发现的临床意义尚不清楚（20,24)。

在临床疾病之前和之后几天的受感染儿童粪便中，轮状病毒以高浓度（即10¹²急性疾病期间每克粪便中的病毒颗粒）（25)。轮状病毒主要通过粪-口途径传播，包括人与人之间的密切接触和污染物（26)。在易感宿主中引起疾病只需要很少的感染性病毒体（25)。传播在家庭中很常见。在受感染儿童的成人接触者中，30%-50%会被感染，尽管成人感染通常无症状，因为先前接触过（27–29)。轮状病毒通过受污染的水或食物传播的可能性很小（30,31)。通过空气飞沫传播也是一种假设，但尚未得到证实（21,30,32)。

在美国，轮状病毒引起冬季季节性肠胃炎高峰，通常在12月至1月期间在西南部各州开始活动，在全国范围内移动，并在4月至5月在东北部各州结束（33–35)。轮状病毒可能占5岁以下儿童肠胃炎发作的10%（36)。患有轮状病毒肠胃炎的婴儿和儿童可能比患有非轮状病毒肠胃炎的婴儿和儿童症状更严重（22,23,37,38)。在疫苗接种前的时代，轮状病毒占美国5岁以下儿童所有肠胃炎住院病例的30%-50%，在季节性高峰月份高达70%的肠胃炎住院病例（7,14,39–44)。在美国所有因轮状病毒住院的5岁以下儿童中在前疫苗时代，17%发生在出生后6个月内，40%发生在1岁前，75%发生在2岁前（图2)。在轮状病毒季节，轮状病毒占门诊患者的20% – 40%（14,45,46)。在轮状病毒疫苗接种计划开始之前，美国五分之四的儿童在5岁前患有轮状病毒胃肠炎（36,39,47），七分之一的人需要去诊所或急诊室就诊，七十分之一的人住院治疗，二十万分之一的人死于这种疾病（3,8)。从2006年初到使用疫苗之前，基于人群的积极监测提供了每年轮状病毒住院率和急诊就诊率，分别为每10，000名3岁以下儿童22.4例和301例（14)。轮状病毒也是儿童医院获得性胃肠炎的一个重要原因（48)。

在最近的一项研究中，与美国儿童轮状病毒胃肠炎住院风险增加相关的因素包括缺乏母乳喂养、出生体重低（可能代表早产）、日托服务、家中有另一名年龄小于24个月的儿童以及有医疗补助保险或没有医疗保险（49)。另一项研究确定了低出生体重、母亲因素（例如，年龄小、有医疗补助保险和母亲吸烟）和男性作为病毒性胃肠炎住院的风险因素（50)。这些研究表明，早产儿患严重轮状病毒病的风险更高。因先天性免疫缺陷或骨髓或实体器官移植导致免疫功能低下的儿童和成人有时会经历严重或长期的轮状病毒胃肠炎（51–56)。感染人类免疫缺陷病毒（HIV）的儿童中轮状病毒疾病的严重程度可能与未感染HIV的儿童相似（57)。感染艾滋病毒的儿童中严重轮状病毒疾病的发病率是否与未感染艾滋病毒的儿童相似或更高尚不清楚。

轮状病毒的实验室检测

由于轮状病毒胃肠炎的临床特征与其他病原体引起的胃肠炎没有明显不同，因此通过粪便标本的实验室检测来确认轮状病毒感染对于可靠的轮状病毒监测是必要的，并且在临床环境中可能是有用的（例如，用于感染控制目的）。最广泛使用的实验室诊断方法是通过酶免疫测定法（EIA）检测粪便中的抗原，该方法针对所有A组轮状病毒（即那些导致人类疾病的主要病毒）共有的抗原。某些商业EIA试剂盒易于使用、快速且高度敏感，使其适用于轮状病毒监测和临床诊断。其他技术，包括电子显微镜、RNA电泳、逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR）、序列分析和培养，主要用于研究环境。

检测血清抗体升高的血清学方法，主要是轮状病毒血清免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白A（IgA）抗体的EIA，已被用于主要在研究环境中确认近期感染。在疫苗试验中，通过测量轮状病毒特异性IgG、IgA和针对疫苗株血清型的中和抗体来评估轮状病毒疫苗的免疫原性（58–60)。

形态学、抗原成分和免疫反应

轮状病毒是该家族中70纳米的无包膜RNA病毒呼肠孤病毒科(61,62)。病毒核衣壳由三个同心壳组成，其中包含11个双链RNA片段。最外层包含两种结构性病毒蛋白（VP）:VP4（P蛋白）和VP7（G蛋白）。这两种蛋白定义了病毒的血清型，并被认为对疫苗开发至关重要，因为它们是中和抗体的靶标，而中和抗体被认为对保护作用很重要（61,62)。由于编码这些蛋白的两个基因片段可以独立分离，因此开发了一种由P型和G型组成的分型系统（63)。尽管通过传统方法表征G血清型很简单，但使用这些方法确定P血清型却很困难。因此，分子方法几乎专门用于通过核苷酸测序来定义遗传上不同的P基因型。这些基因型与已知的血清型有很好的相关性，但它们被指定在括号中（如P【8】），以区别于通过抗原分析确定的P血清型。在美国，包含六种不同P和G组合的病毒最为流行:P【8】G1、P【4】G2、P【8】G3、P【8】G4、P【8】G9、P【6】G9（64–67) (图3)。

一些动物物种（如灵长类动物和牛）易受轮状病毒感染并患有轮状病毒腹泻，但动物轮状病毒株与感染人类的不同。尽管已经鉴定出与动物病毒株具有高度遗传同源性的人类轮状病毒株（63,68–71），动物到人类的传播似乎并不常见。然而，已经在人类中发现了天然的动物-人类重配毒株（63），还有一些正在作为候选疫苗进行开发（72)。

虽然儿童一生中可能会感染几次轮状病毒，但在3个月大后首次感染最有可能导致严重的肠胃炎和脱水（15,73–75)。单次自然感染后，38%的儿童免受轮状病毒的后续感染，77%的儿童免受后续轮状病毒胃肠炎的影响，87%的儿童免受严重轮状病毒胃肠炎的影响；第二次和第三次感染逐渐增强了对轮状病毒胃肠炎的保护作用（75)。健康足月新生儿轮状病毒感染通常无症状或仅导致轻度疾病，这可能是因为对被动转移的母体抗体（13,76)。

轮状病毒感染和疾病的免疫相关性尚不完全清楚。血清和粘膜抗体都可能与保护作用相关，在一些研究中，抗VP7和VP4的血清抗体与保护作用相关（58,59)。然而，在其他研究中，包括疫苗研究，血清抗体和保护之间的相关性很差（77)。轮状病毒的首次感染通常引发主要为同型的血清中和抗体反应，随后的感染通常引发更广泛的异型反应（21,78)。细胞介导免疫的影响尚不清楚，但可能与感染后的恢复和预防后续疾病有关（79,80)。

轮状病毒疫苗

背景

1998年，ACIP推荐了“Rotashield®”（RRV-TV）（宾夕法尼亚州玛丽埃塔的惠氏莱德勒疫苗和儿科）81），一种基于恒河猴的四价轮状病毒疫苗，用于美国婴儿的常规接种，在2、4和6个月大时接种3剂（82)。然而，由于与肠套叠有关，RRV-TV在推出后一年内就退出了美国市场（83)。在撤回时，RRV-TV尚未在全球任何其他国家的疫苗接种计划中推出。在接受第1剂RRV-TV后的3-14天内，肠套叠的风险最高（增加20倍以上），在接受第2剂后的3-14天内，风险增加较小（约5倍）（84)。总体而言，与RRV-TV第1剂相关的估计风险约为每10，000名疫苗接种者一例（85)。在他们重新评估了RRV-TV和肠套叠的数据后，某些研究人员认为肠套叠的风险与年龄有关，并且肠套叠事件的绝对数量以及可能与第1剂RRV-TV相关的肠套叠的相对风险随着接种疫苗时年龄的增加而增加（86,87)。然而，在审查了所有可用数据后，世界卫生组织（WHO）全球疫苗安全咨询委员会（GACVS）得出结论，在60天之后接种疫苗的婴儿中，RRV-TV相关肠套叠的风险较高，并且没有足够的证据表明在年龄<60天使用RRV-TV与较低风险相关（88)。GACVS指出，在评估轮状病毒疫苗时，应考虑肠套叠风险与年龄相关的可能性。

方法学

ACIP轮状病毒疫苗工作组在2007年6月向FDA提交了RV1的生物制品许可申请（BLA）后于2007年7月重新成立。该工作组至少每月召开一次电话会议，以审查美国轮状病毒疾病负担和流行病学、RV1和RV5的安全性和有效性以及成本效益分析方面已发表和未发表的数据。ACIP轮状病毒疫苗工作组制定并讨论了建议选项。缺少数据时，会考虑工作组成员和其他专家的意见。与执行建议有关的方案方面得到了考虑。在2007年10月和2008年2月的会议期间向ACIP做了介绍。在2008年6月的ACIP会议上向ACIP提交了最终建议提案；经过讨论，作了一些小的修改，建议获得批准。

五价人牛重组轮状病毒疫苗（RotaTeq^®【RV5】）

RV5于2006年在美国获得许可，是一种口服活疫苗，含有五种重组轮状病毒，这些病毒是从人和牛的亲代轮状病毒株（盒子) (10,89)。四种重配轮状病毒表达人类轮状病毒亲本株的一种外壳蛋白（G1、G2、G3或G4）和牛轮状病毒亲本株的附着蛋白（P7【5】）。第五种重配病毒表达来自人轮状病毒亲本株的附着蛋白（P1A【8】）和来自牛轮状病毒亲本株的外壳蛋白（G6）。亲代牛轮状病毒株Wistar小牛3（WC3）于1981年从宾夕法尼亚州切斯特县患腹泻的小牛中分离出来，并在非洲绿猴肾细胞中传代12次（90)。在不存在抗真菌剂的情况下，使用标准组织培养技术在Vero细胞中繁殖重配体。获得许可的疫苗是一种随时可用的2毫升溶液，其中包含>2.0-2.8 x 10⁶每个个体重配剂量的感染单位（IUs），取决于血清型。

RV5 BLA包含三项III期试验（91)。这些试验关于RV5的免疫原性、有效性和安全性的数据总结如下。

免疫原性

对轮状病毒疫苗接种的抗体反应与轮状病毒胃肠炎保护之间的关系尚未确定。在临床试验中，轮状病毒组特异性血清IgA抗体滴度的升高被用作RV5免疫原性的衡量标准之一。在接种疫苗前和第3剂后2 – 6周收集血清，血清转化被定义为抗体滴度比基线升高三倍或更多。在III期研究中，439名RV5受体的轮状病毒IgA抗体血清转化率为93%-100%，而397名安慰剂受体的血清转化率为12%-20%（91)。

在一项共有662名RV5受体和696名安慰剂受体参与的研究中，评估了对同时接种疫苗的抗体反应。评估了不同亚组婴儿的特异性抗体反应。一个3剂系列的RV5并没有减弱伴随给药的免疫反应流感嗜血杆菌乙型结合疫苗、灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV）、乙型肝炎疫苗（HepB）、肺炎球菌结合疫苗（PCV）以及白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗（10,91)。

功效

RV5最终制剂的功效已在健康婴儿中的两项III期试验中进行了评估（92,93)。不允许口服脊髓灰质炎疫苗（OPV）；其他疫苗的伴随给药不受限制。大型轮状病毒疗效和安全性试验（REST）包括一项临床疗效子研究（表1和2)。在该子研究中，来自芬兰和美国的4，512名婴儿被纳入了一个轮状病毒季节的主要符合方案的疗效分析（由未违反方案的可评估受试者组成）。主要疗效终点是预防野生型G1-G4轮状病毒胃肠炎的发生在疫苗接种后的第一个完整轮状病毒季节完成3剂系列疫苗接种后>14天。轮状病毒胃肠炎病例被定义为在24小时内产生三次或三次以上水样便或比正常情况下更稀的大便或强烈呕吐，同时在症状发作后14天内获得的大便标本中通过EIA检测出轮状病毒。G血清型通过RT-PCR随后测序进行鉴定。根据发烧、呕吐、腹泻和行为变化的强度和持续时间，严重胃肠炎被定义为在既定的24点严重程度评分系统（克拉克评分）中得分>16。

在疫苗接种后的第一个完整轮状病毒季节，RV5对任何严重程度的G1-G4轮状病毒胃肠炎的疗效为74.0%（95%置信区间【CI】= 66.8-79.9），对严重的G1-G4轮状病毒胃肠炎的疗效为98.0%（CI = 88.3-100.0）（表2)。RV5将G1-G4轮状病毒胃肠炎的诊室或诊所就诊次数减少了86.0%（CI = 73.9-92.5）。在一个在RV5保质期结束时对其进行评估的试验，基于对551名RV5受试者和564名安慰剂受试者的数据进行的方案分析，RV5的疗效估计与临床疗效子研究中确定的疗效估计相似（10,92,93)。在III期试验中接受至少1剂RV5（n = 144）或安慰剂（n = 135）>10周后接受至少1剂RV5（n = 135）的有限数量的婴儿中，RV5系列对任何严重程度的G1–G4轮状病毒胃肠炎的疗效估计为63%（CI = -53%–94%）（94）。

在REST的医疗保健利用队列中，来自11个国家的57，134名婴儿的数据被纳入了RV5在减少轮状病毒胃肠炎住院或急诊护理需求方面的疗效分析（93)。RV5系列对G1-G4轮状病毒胃肠炎急诊的疗效为93.7%（CI = 88.8-96.5），对G1-G4轮状病毒胃肠炎住院的疗效为95.8%（CI = 90.5-98.2）（表2)。观察了对所有G1-G4和G9的功效血清型（表3)；检测到的非G1轮状病毒病例相对较少。在第1剂后开始的时期内，RV5对所有胃肠炎相关住院的疗效为58.9%（CI = 51.7-65.0）。

母乳喂养似乎不会降低3剂系列RV5的疗效。临床疗效子研究的事后分析发现，在第一个轮状病毒季节，RV5对任何严重程度的G1-G4轮状病毒胃肠炎的疗效在从未进行母乳喂养的1632名婴儿（疫苗组815名和安慰剂组817名）中相似（68.3%；CI = 46.1-82.1）和1，566名纯母乳喂养的婴儿（疫苗组767名，安慰剂组799名）（68.0%；CI = 53.8 – 78.3（95)。从未母乳喂养的婴儿对严重G1-G4轮状病毒胃肠炎的疗效也相似（100.0%；CI = 48.3-100.0）和纯母乳喂养的婴儿（100.0%；CI = 79.3-100.0）。

在对REST临床疗效子研究数据的事后分析中，还评估了73名接受RV5治疗的健康早产儿（胎龄<37周）和78名接受安慰剂治疗的健康早产儿（96)。针对任何严重程度的轮状病毒胃肠炎（所有血清型合并）的第一个完整季节的效力为73.0%（CI =-2.2-95.2）；3例发生在RV5受体中，11例发生在安慰剂受体中。在医疗保健利用队列中，健康早产儿因轮状病毒胃肠炎住院（所有血清型合并）的疗效为100.0%（CI = 53.0-100.0）；在接受RV5的764名早产儿中未发现病例，在接受安慰剂的818名早产儿中发现9例病例。针对轮状病毒胃肠炎所致ED就诊的疗效为100%（CI = 66.6-100.0），在RV5接受者中未发现病例，在安慰剂接受者中发现12例病例（96)。

接种疫苗后的不良事件

肠套叠

REST是一项大型试验，旨在评估肠套叠的安全性；69，625名登记的婴儿接受了至少1剂RV5或安慰剂（10,93)。与安慰剂相比，在该试验中施用RV5后未观察到肠套叠风险增加。在任何剂量后0-42天的预先指定时间段内，接受RV5的34，837名婴儿中发生了6例确诊肠套叠病例，接受安慰剂的34，788名婴儿中发生了5例确诊肠套叠病例（根据分组顺序设计调整的相对风险为1.6；CI = 0.4-6.4）。任一治疗组中确诊肠套叠的婴儿在第1剂后1 – 21天内均未发病。

其他不良事件

严重不良事件（SAE）和死亡在III期试验中招募的婴儿中进行评估（10,97)。在RV5和安慰剂接受者中，任何剂量42天内的SAE发生率（分别为36，150的2.4%和35，536的2.6%）相似。在这些研究中，RV5受体（<0.1%【n = 25】）和安慰剂受体（<0.1%【n = 27】）的死亡率相似。最常见的死亡原因（占52例死亡中的17例（【32.7%】））是婴儿猝死综合征（SIDS），在8名RV5受体和9名安慰剂受体中观察到这种情况。

在76例病例中，一次给药后随时发生胃肠炎被报告为严重不良事件0.2%的RV5受体和129例（0.4%）安慰剂受体。27名疫苗接受者（<0.1%）和18名安慰剂接受者（<0.1%）报告为SAE的癫痫发作（差异无统计学意义）。在59例（0.2%）RV5受试者和62例（0.2%）安慰剂受试者中，在给药后任何时间发生肺炎被报告为SAE11名（<0.1%）RV5受试者和14名（<0.1%）安慰剂受试者在任何剂量后7天内因肺炎住院（91)。

对11，711名婴儿进行了详细研究，以评估其他潜在的不良经历（10)。在接种任何剂量的RV5疫苗后的42天内，RV5受体和安慰剂受体的父母和监护人报告的发烧发生率（分别为42.6%和42.8%）相似，作为不良经历报告的便血发生率也相似（RV5受体和安慰剂受体均为0.6%）。一些（如腹泻、呕吐）在RV5受试者中，任何剂量的42天内不良事件发生率在统计学上较高（表4)。使用风险差异的95%置信区间确定统计学显著性；下限大于零的区间被认为具有统计学意义。在每次给药后的第一周内，还向父母和监护人征集不良事件。RV5受体有一个小的但统计上显著更大的（p值<0.05）特定剂量或任何剂量后的腹泻和呕吐率（表5)。在III期试验的有限数量的婴儿中，在前一剂疫苗接种后10周以上接受了至少1剂RV5或安慰剂的婴儿（取决于剂量数和监测的特定不良事件，RV5或安慰剂组评估的婴儿数量范围为211 – 1，182），RV5和安慰剂接受者中发生不良事件的婴儿比例似乎大致相似（94)。

在III期临床试验中，对婴儿进行了长达42天的疫苗剂量随访。36，160例RV5受体中有5例报告了川崎病，35，536例安慰剂受体中有1例报告了川崎病（未调整相对风险:4.9；CI = 0.6 – 239.1（10)。

早产儿

在对休息数据的事后分析中，研究了胎龄为25-36周（中位数:34周）的健康早产儿的不良事件（10,96)。在接受RV5治疗的1005名早产儿中，有55名（5.5%）和接受安慰剂治疗的1061名早产儿中，有62名（5.8%）在任何剂量后42天内报告了至少一次SAE。在胎龄小于32周的早产儿中，74例RV5受试者中有6例（8.1%）和92例安慰剂受试者中有9例（9.8%）在任何剂量的42天内报告了至少1例SAE。在研究过程中，未发现早产儿发生肠套叠。两例死亡发生在RV5组（一例死于婴儿猝死综合症，一例死于机动车事故），两例发生在安慰剂组（一例死于婴儿猝死综合症，一例原因不明）。评估了早产儿每次给药后7天内请求的不良事件（发热、呕吐、腹泻和易怒）的发生率；根据剂量数和监测的特定不良事件，RV5或安慰剂组中可评估的婴儿数量有所不同（范围:108 – 154）。RV5和安慰剂接受者之间的比率似乎大致相似。

疫苗病毒的脱落和传播

轮状病毒疫苗病毒的粪便脱落通过在大规模III期试验中登记的一组婴儿中采用电泳分型的蚀斑分析进行评估，在每次接种RV5后4-6天内获取一份粪便样本（93)。在134名婴儿中，17名（12.7%）在第1剂后检测到疫苗病毒，109名婴儿在第2剂后检测到疫苗病毒，99名婴儿在第3剂后检测到疫苗病毒。总体III期研究还评估了疫苗病毒的脱落情况，包括对可能患有肠胃炎的婴儿进行轮状病毒抗原阳性粪便的空斑检测。在给药后早至1天和晚至15天观察到脱落（10)。未评估疫苗病毒传染给其他人的可能性。

美国许可后轮状病毒监测数据

国家呼吸道和肠道病毒监测系统（NREVSS）和新疫苗监测网络（NVSN）这两个系统的轮状病毒监测数据表明，与美国婴儿大量摄入轮状病毒之前的季节相比，2007 – 08流行季的轮状病毒发病时间大大推迟，严重程度有所下降（98)。NREVSS是美国实验室的一个自愿网络，每周向CDC提供各种病原体检测次数和阳性结果的报告。对于轮状病毒，报告了环境影响评估的结果。与1991-2006年的前15个季节相比，2007-2008年季节的轮状病毒活动似乎推迟了2-4个月（图4)。此外，2000年7月至2008年5月期间持续报告结果的32个实验室的数据表明，与之前七个轮状病毒季节同一周的阳性人数中位数相比，2007 – 08季节（2008年1月1日至2008年5月3日）期间轮状病毒检测呈阳性的人数减少了三分之二以上。

自2006年以来，NVSN对居住在美国三个县的3岁以下儿童进行了前瞻性、基于人群的轮状病毒胃肠炎监测。在每年1月至4月期间登记的患有肠胃炎的儿童中，轮状病毒检测呈阳性的粪便标本的总百分比在2006年为51%，2007年为54%，2008年为6%。

虽然还没有关于疫苗覆盖率的全国代表性数据，但来自人口免疫信息系统哨点的信息表明，2007年5月和2008年3月，3个月大婴儿接种1剂轮状病毒疫苗的平均覆盖率分别为49.1%和56.0%。正在进行额外的监测和流行病学研究，以监测美国轮状病毒疫苗接种的影响。

来自美国的许可后安全性监测数据

在2006年2月至2008年3月期间，美国分发了大约1400万剂RV5（99)。报告了两个安全监测系统的结果。美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）是一个由FDA和CDC联合管理的国家被动监测系统，接收来自多个来源的疫苗接种后不良事件报告，包括医疗保健提供商、疫苗接受者和疫苗接受者的父母和监护人以及制造商（100,101)。如果符合布莱顿协作1级标准（102)。在VAERS的分析中，将疫苗接种后报告的确诊肠套叠病例数与预计偶然发生的病例数进行比较。后一个数字是根据对婴儿肠套叠背景发生率的估计和对婴儿服用的RV5总剂量的估计确定的。截至2008年3月31日，VAERS在接种任何一剂（第1剂、第2剂和第3剂）轮状病毒疫苗后1 – 21天或1 – 7天内报告的肠套叠确诊病例数没有超过预计接种疫苗后偶然发生的病例数（99,103)。与第一剂疫苗接种后第二周和第三周相比，接种第一剂RV5疫苗后第一周的肠套叠报告相对增加；这种现象是否与疫苗接种后第一周内肠套叠的更好报告有关，还是代表接种第一剂RV5后第一周内肠套叠的风险略有增加尚不清楚（99,103)。

由于VAERS的设计不是为了提供明确的风险评估，RV5的安全性也在疫苗安全数据链（VSD）中进行监测，该数据链是CDC和美国几个大型健康维护组织之间的合作项目，将计算机化的患者疫苗接种数据与医疗结果联系起来，包括潜在的不良事件（104)。VSD能够测试VAERS报告和许可前试验提出的假设。在2006年5月21日至2008年5月24日期间，VSD系统中的婴儿接种了超过200，000剂RV5疫苗，在接种任何剂量的RV5疫苗后30天内发生的肠套叠病例数不超过预期偶然发生的病例数（105)。在VSD接种第一剂RV5疫苗后的第一周内（在大约77，000剂第一剂疫苗中）没有发现肠套叠病例，在许可前休息时也没有发现肠套叠病例。数据表明，如果存在任何相关风险，接种第一剂RV5疫苗后第一周内发生肠套叠的风险不超过25，000 – 50，000分之一（105)。

在VAERS和/或VSD监测的其他不良事件包括便血、川崎综合征、癫痫发作、脑膜炎和脑炎、心肌炎和革兰氏阴性败血症。数据没有表明RV5与这些不良事件的风险增加有关（99,105)。

单价人轮状病毒疫苗（Rotarix^®【RV1】）

RV1是一种于2008年在美国获得使用许可的口服活疫苗，含有一种人类轮状病毒毒株（G1P1A型【8】）（盒子。它是从1988年从俄亥俄州辛辛那提的一名儿童身上分离出的轮状病毒株（称为89-12）发展而来的，并首先通过在非洲绿猴肾细胞中传代33次而减毒（106)；然后将其克隆并在Vero细胞系中进一步传代，并重新命名为RIX 4414（107)。已获许可的疫苗被制成冻干粉，用1毫升碳酸氢钙缓冲液复溶至效价为>10^6.0CCID₅₀每剂（11)。BLA包含六项II期试验和五项III期试验（108)。这些试验关于RV1的免疫原性、有效性和安全性的数据总结如下。

免疫原性

对轮状病毒疫苗接种的抗体反应与轮状病毒胃肠炎保护之间的关系尚未确定。在两项临床试验中，血清转化被定义为抗轮状病毒IgA抗体的出现（浓度为>20 U/ml）在先前轮状病毒IgA抗体阴性的婴儿的血清中。在这两项研究中，在2剂系列疫苗接种后1-2个月，787名RV1受者中有681人（86.5%）血清转化，而28人血清转化（6.7%）和302393例RV1受体中有33例（9.7%）血清转化，而341例安慰剂受体中有33例血清转化（11)。

一项美国研究专门设计用于评估与RV1共同接种的疫苗（DTaP-HepB-IPV、PCV7和Hib）的抗体反应。总共有180名婴儿接受了与其他疫苗一起接种的2剂RV1疫苗，137名在其他疫苗接种1个月后接受2剂RV1疫苗的婴儿被纳入ATP队列。所有抗原均符合非劣效性标准，表明RV1与常规儿童疫苗的联合用药并未减少对任何这些疫苗抗原的免疫反应（11,108)。

功效

已在两项针对健康婴儿的大型III期试验中评估了RV1许可制剂的功效，其中一项试验在11个拉丁美洲国家（109）和一项在六个欧洲国家进行的研究（110) (表1)。OPV没有被共同管理；其他常规儿童疫苗可以同时接种。在这两项研究中，母乳喂养和配方奶喂养都是允许的。

在拉丁美洲试验中，纳入安全性研究的17，867名婴儿也是疗效分析的一部分，并包括在符合方案的疗效分析中（表1) (109)。该研究的主要疗效终点是从第二剂接种后2周至1岁预防严重的野生型轮状病毒胃肠炎。野生型轮状病毒胃肠炎被定义为在症状出现后7天内收集的粪便样本中发现轮状病毒而不是疫苗株的胃肠炎发作。使用了严重轮状病毒胃肠炎的临床定义:腹泻（24小时内出现三次或三次以上稀便或水样便），伴有或不伴有呕吐，其中在粪便样本中发现了除疫苗株以外的轮状病毒，并且需要住院过夜或在医疗机构进行相当于世卫组织B计划（口服补液）或C计划（静脉补液）的补液。通过酶联免疫吸附试验（ELISA）检测粪便中是否存在轮状病毒抗原。对ELISA检测呈阳性的粪便进行进一步分析，通过RT-PCR确定G型和P型，然后进行反向杂交分析或任选测序（108)。对于某些结果，严重轮状病毒胃肠炎也被定义为得分为>11根据发烧、呕吐、腹泻症状的强度和持续时间、脱水程度和所需治疗建立的20分严重程度评分系统（Vesikari量表）109)。

在拉丁美洲试验中，在完成2剂系列疫苗接种直至1岁后，RV1对严重轮状病毒胃肠炎（临床定义）的疗效为84.7%（CI = 71.7-92.4）（109) (表2)；当严重轮状病毒胃肠炎被定义为Vesikari评分为的轮状病毒胃肠炎发作时，疗效结果相似>11 (84.8%；CI = 71.1-92.7）。在2岁前完成2剂系列治疗后，对严重轮状病毒胃肠炎（临床定义）的疗效为80.5%（CI = 71.3-87.1）。观察到对非G1菌株的功效；很少检测到来自某些菌株的病例（表3)。随访至1岁和2岁的受试者对G2的疗效大于零，但95%CI包括零。

在拉丁美洲的试验中，没有测量对任何严重程度的轮状病毒胃肠炎的疗效。在第一年随访期间，2剂RV1对任何原因引起的严重胃肠炎（临床定义）的疗效为40.0%（CI = 27.7-50.4）（109)。

在欧洲试验中，评估了3874名接受RV1或安慰剂的婴儿的疗效（110)。该研究的主要疗效终点是预防从第2剂后2周至第一个轮状病毒季节结束期间发生的任何严重程度的野生型轮状病毒胃肠炎。总体而言，欧洲试验的疗效结果略高于拉丁美洲试验（表2和3)。在第一个轮状病毒季节结束前，2剂方案对任何严重程度的轮状病毒胃肠炎的疗效为87.1%（CI = 79.6-92.1），对严重轮状病毒胃肠炎的疗效（得分为>11）为95.8%（置信区间= 89.6-98.7）（表2)。在第二个轮状病毒季节结束时接种2剂RV1后，对任何严重程度的轮状病毒胃肠炎的疗效为78.9%（CI = 72.7-83.8），对严重轮状病毒胃肠炎的疗效为90.4%（CI = 85.1-94.1）（得分为>11分）。观察到对非G1菌株的功效；很少检测到来自某些菌株的病例（表3)。对于第二个流行季以及第一和第二个流行季的组合，G2对严重疾病的疗效为阳性，95%的置信区间不包括零。在第一个季节的随访期内，2剂RV1对任何原因的胃肠炎住院的疗效为74.7%（CI = 45.5-88.9）。

在欧洲试验中，母乳喂养至少1剂的婴儿在第一个季节中RV1对任何严重程度的轮状病毒胃肠炎的疗效（86.0%；CI = 76.8-91.9）与任一剂量时非母乳喂养婴儿的疗效相似（90.8%；CI = 72.5-97.7（108)。两组在第一个季节对严重轮状病毒胃肠炎的疗效也相似（至少接种一剂时母乳喂养:95.7%【置信区间= 88.2-98.9】相比之下，未接种任何一剂时母乳喂养:96.2%【置信区间= 74.1-99.9】）。目前尚无关于RV1在早产儿中疗效的数据。

接种疫苗后的不良事件

肠套叠

拉丁美洲试验是一项大型试验，旨在评估肠套叠的安全性；63，225名婴儿（包括2，060名芬兰婴儿）接受了至少1剂RV1或安慰剂（109)。与安慰剂相比，施用RV1后未观察到肠套叠风险增加。在任一剂量后0-30天的预定时间段内，根据诊断日期，31，673名接受RV1的婴儿中出现了6例确诊肠套叠病例，31，552名接受安慰剂的婴儿中出现了7例确诊肠套叠病例（相对风险【RR】:0.85；CI = 0.30-2.42）。根据肠套叠发病日期，RV1受体中出现了7例确诊肠套叠病例，安慰剂受体中出现了7例在任一剂量后的0 – 30天期间（108)。在疫苗组或安慰剂组中，没有一例确诊肠套叠病例在第1剂后0 – 14天发病。

其他不良事件

在八项临床研究的整个过程中，36，755名RV1受体中有68例（0.19%）死亡，34，454名安慰剂受体中有50例（0.15%）死亡（11)。疫苗接种后最常报告的死亡原因是肺炎，这发生在19例（0.05%）RV1受试者和10例（0.03%）安慰剂受试者中（RR:1.7；CI = 0.8-4.2）。

在八项临床研究中对婴儿接种疫苗后31天内发生的SAE进行了监测（11)。36，755例RV1受试者中有627例（1.7%）发生了一种或多种严重不良事件，而34，454例安慰剂受试者中有659例（1.9%）发生了严重不良事件（RR:0.9；CI = 0.8-1.0）。腹泻（RV1:0.02%；安慰剂:0.07%）、脱水（RV1:0.02%；安慰剂:0.06%），以及肠胃炎（RV1:0.2%；安慰剂:0.3%）的发生率在安慰剂接受者中比RV1接受者有统计学意义上的更高（相对风险CI排除1.0）。根据研究调查人员从父母报告或医疗记录中收集的信息，使用监管活动医学词典（MedDRA）术语对SAE进行编码。对于用首选MedDRA术语“肺炎”编码的SAE，RV1和安慰剂受试者之间的SAE发生率相似或相同（RV1:0.3%；安慰剂:0.4%）和“抽搐”（RV1:0.02%；安慰剂:0.02%（108)。

在拉丁美洲的试验中，未观察到接种疫苗组与安慰剂组在非致命性肺炎事件和肺炎住院率方面的显著差异（108)。然而，在第1次给药和第3次访视期间观察到肺炎死亡人数增加（使用肺炎相关首选术语）【第3次访视发生在第2次给药后30-90天】；16例（0.05%）此类死亡发生在RV1接受者中，6例（0.02%）发生在安慰剂接受者中（风险差异:每10，000名婴儿中3.2例；精确p = 0.035（108)。在欧洲试验中，没有死亡报告（108)；首选术语为“肺炎”的严重不良事件发生率从第1剂到第二个轮状病毒感染季节结束所报告的RV1接受者的发病率显著高于安慰剂接受者（分别为0.9%和0.3%）（风险差异:每10，000名婴儿中有61例；p = 0.03）。在RV1组中，71%的肺炎SAE发生>从最后一剂RV1开始153天（111）（GSK，2008年未公布的数据）。在BLA的所有其他临床试验和核心综合安全性总结中，在疫苗接种后31天内或整个研究期间，未发现疫苗组与安慰剂组在肺炎或其他肺炎相关严重不良事件方面存在统计学显著差异（111）（GSK，2008年未公布的数据）。除拉丁美洲安全性和有效性试验外，对于所有其他BLA试验组合，在整个研究期间，未发现疫苗组与安慰剂组在肺炎相关死亡方面存在统计学显著差异。这些肺炎相关发现的意义尚不清楚。预计亚洲和非洲即将完成的研究将提供更多数据（葛兰素史克公司的莱昂纳德·弗里德兰，2008年6月的个人信件）。

在拉丁美洲试验中，与安慰剂组（6例【0.02%】）相比，RV1组在第1剂至第3次访视期间报告的以首选术语“惊厥”编码的事件在统计学上显著增加（16例【0.05%】）；p = 0.03）108)。当合并惊厥相关的首选术语时，在所分析的三个时期内，RV1受试者与安慰剂受试者在这些事件方面没有统计学显著差异:从第1剂到第3次访视（RV1:20【0.06%】；安慰剂:12【0.04%】），在任何剂量后31天内（RV1:7【0.02%】；安慰剂:9次【0.03%】），以及任何剂量后43天（RV1:12【0.04%】；安慰剂:9例【0.03%】）。在欧洲试验中，在任何剂量给药后31或43天内，RV1组与安慰剂组的惊厥相关SAE之间未观察到统计学显著差异（每组一个事件；分别为0.04%和0.07%（108)。

在七项临床研究中，父母和监护人收集了疫苗接种当天和接下来7天内征集的不良事件的详细安全信息。RV1受试者和安慰剂受试者的不良事件发生率相似，但3级（即阻止正常日常活动的不良事件）咳嗽或流鼻涕除外，RV1组的不良事件发生率略高，但具有统计学意义（108) (表6)。在疫苗接种后的31天内，与安慰剂组相比，RV1组的以下主动不良事件发生率在统计学上更高:易怒（RV1组为11.4%，而安慰剂组为8.7%）和胃胀气（RV1组为2.2%，而安慰剂组为1.3%）11)。在疫苗接受者和安慰剂接受者之间没有观察到3级易怒和胃胀气的显著差异（108)。

在安慰剂对照试验（包括一些非1:1随机试验）中，17例（0.03%）RV1受体和9例（0.02%）安慰剂受体报告了川崎病（RR:1.7；CI = 0.7-4.4）；RV1受试者在研究剂量后30天内出现一例，安慰剂受试者出现一例（RR:1.0；CI = 0.01-78.4（11)。在RV1受体中，研究剂量后的发病时间各不相同（范围:3天- 19个月）。

早产儿

有限数量的早产儿（报告胎龄为<36周），在第2剂后的30-90天内随访严重不良事件。7例观察到严重不良事件134例早产儿RV1受体中有5.2%，6例120名早产安慰剂接受者中的5.0%（11)。这些婴儿中没有死亡或肠套叠病例的报告。预计在不久的将来会有更多的数据。

疫苗病毒的脱落和传播

对来自不同国家的7项II期或III期研究的所有或部分婴儿进行了疫苗接种后轮状病毒抗原粪便脱落评估（RV1在10^6.5–10^6.8CCID₅₀每剂，每项研究评估26-152名婴儿）108)。在第1剂后，通过ELISA检测到约第7天50.0%-80.0%（取决于研究）的婴儿、约第15天19.2%-64.1%的婴儿、约第30天0-24.3%的婴儿以及约第60天0-2.6%的婴儿出现轮状病毒抗原脱落。接种第2剂后，在大约第7天，4.2%-18.4%（取决于研究）的婴儿中检测到轮状病毒抗原脱落，在大约第15天，0-16.2%，在大约第30天，0-1.2%，在大约第45天检测到0（仅在一项研究中评估了第45天）。

在两项BLA研究中评估了活轮状病毒的脱落情况10^6.5 CCID₅₀每剂（108)。在这两项研究中，通过ELISA检测了在第1剂后约7天从一组婴儿中收集的粪便样本。随后对轮状病毒抗原阳性的粪便进行了活病毒检测如果有足够的样品可用，通过焦点形成单元分析。在13例轮状病毒抗原阳性粪便中，有6例（46.2%）检测到活病毒；在33例轮状病毒抗原阳性粪便中，有15例（45.5%）检测到活病毒，估计有26%接种疫苗的婴儿在第1剂后约7天排出活病毒。未评估疫苗病毒传染给其他人的可能性。

轮状病毒疫苗接种的成本效益

在2006年的一项考虑轮状病毒疾病负担、疫苗效力、疫苗覆盖率和卫生成本的分析中，研究人员估计，在一个美国出生队列中，在2、4和6个月大时接种3剂RV5疫苗的国家轮状病毒疫苗接种计划将使5岁以下儿童的医生就诊次数减少255，000次，急诊就诊次数减少137，000次，住院人数减少44，000次，死亡人数减少13人（5)。从医疗保健的角度来看（即仅评估医疗成本），如果一个完整系列的每个儿童的总成本（包括管理成本）低于66美元（以2004年美元计算），则疫苗接种计划估计会节省成本，每个儿童的净成本为143美元。从社会角度来看（即评估医疗和非医疗成本），如果每个儿童的疫苗接种总成本低于156美元，则疫苗接种可能会节省成本，如果每个儿童的疫苗接种总成本超过238美元，则会给社会带来净成本。按照每剂62.50美元（以2006年美元计算）的制造商价格计算，RV5轮状病毒疫苗接种计划每挽救一个生命年的成本估计为197，190美元，从社会角度看每避免一例病例的成本为138美元。这项分析在2008年对2月龄和4月龄的RV1进行了重复（112)。3剂RV5系列或2剂RV1系列的国家项目将具有类似的成本效益估计。假设RV1每名儿童的总费用为208美元，RV5每名儿童的总费用为218美元（以2006年美元计算；RV5的额外10美元管理成本），RV1的成本效益略高于RV5（例如，从社会角度来看，每例病例避免的中位数估计数为94美元，而每例病例避免的中位数估计数为139美元；每例生命年节省的中位数估计数为128，400美元，而每例生命年节省的中位数估计数为198，546美元）。然而，由于每种产品的每剂成本、给药和运输的不确定性以及产品全部或部分系列的现场疫苗有效性的不确定性，疫苗之间的中值估计差异可能不会转化为项目的真正差异。

轮状病毒疫苗接种的基本原理和最新建议的制定

在美国，采用婴儿疫苗接种作为预防轮状病毒疾病，尤其是严重轮状病毒疾病的主要公共卫生措施的理由有三。首先，工业化国家和欠发达国家儿童的轮状病毒感染率相似，这表明清洁水源和良好的卫生条件对病毒传播几乎没有影响；因此，美国卫生状况的进一步改善不太可能对疾病预防产生实质性影响（36,75,113–116)。第二，在美国，尽管有可用的疗法，但在疫苗接种前的时代，轮状病毒的发病率仍然很高。例如，1979-1995年期间，幼儿肠胃炎住院率仅略有下降（8,117）尽管口服补液溶液在脱水性胃肠炎的治疗中广泛可用（118,119)。第三，对天然轮状病毒感染的研究表明，最初的感染可预防随后的严重胃肠炎，尽管随后的无症状感染和轻微疾病仍可能发生（75,76,120)。因此，在生命早期接种疫苗（模拟儿童的第一次自然感染）不会预防所有后续疾病，但应该可以预防大多数严重轮状病毒疾病及其后遗症（例如脱水、看医生、住院和死亡）。

在起草和更新供ACIP考虑的轮状病毒疫苗建议时，轮状病毒疫苗工作组承认疫苗试验和研究的设计存在差异，这些差异以及两种已获许可的疫苗之间缺乏面对面试验限制了对一些研究结果的直接比较。试验中不同的一个方面是疫苗剂量的最大年龄。试验方案中剂量1的最大年龄相差约3周（表1)。此外，由于RV1系列只有2剂疫苗，而RV5系列有3剂，因此RV1试验最后一剂的最大年龄比RV5试验的最大年龄小。在制定剂量的最大年龄建议时，工作组考虑了疫苗的安全性和有效性数据，以及产品的相同或不同最大年龄对从业人员遵循建议的能力的影响。在审查了这些选项后，工作组认为，如建议中所述，统一两种疫苗的最大剂量年龄不太可能影响疫苗的安全性和有效性，并且在方案上是有利的。

对2006年ACIP声明建议的修改

• ACIP推荐使用第二种轮状病毒疫苗RV1，在2个月和4个月大时分两剂接种。
• 轮状病毒疫苗*第1剂的最大接种年龄为14周零6天（先前建议:12周）。
• 轮状病毒疫苗最后一剂的最大年龄为8个月零0天（先前建议:32周）。
• 轮状病毒疫苗的最小剂量间隔为4周；没有设定最大间隔时间（以前的建议:两次给药间隔4-10周）。
• 支持对接触或感染HIV的婴儿进行轮状病毒疫苗接种的考虑因素如下所述。
• 轮状病毒疫苗可在施用任何血液制品（包括含抗体制品）之前、同时或之后的任何时间施用，遵循常规建议的轮状病毒疫苗接种时间表（先前建议:如有可能，接种含抗体制品后推迟42天）。

轮状病毒疫苗的使用建议

常规接种

ACIP建议美国婴儿常规接种轮状病毒疫苗（表7)。两种不同的轮状病毒疫苗产品在美国获得了用于婴儿的许可，即RV5和RV1。这些产品在成分和给药时间表上有所不同。两种疫苗的安全性和有效性都在许可前临床试验中得到证明。功效研究表明，在大约第一个轮状病毒季节，轮状病毒疫苗对严重轮状病毒疾病的保护性为85%-98%，对任何严重程度的轮状病毒疾病的保护性为74%-87%（93,109,110)。ACIP没有表示对RV5或RV1的偏好。

RV5将以3剂系列口服给药，剂量在2、4和6个月大时给药。RV1将分2剂系列口服给药，在2月龄和4月龄时给药（表8)。轮状病毒疫苗第1剂的最小年龄为6周；第1剂的最大年龄为14周零6天。由于在较大婴儿中接种第1剂轮状病毒疫苗的安全性数据不足，因此不应开始为15周零天或更大的婴儿接种疫苗。轮状病毒疫苗的最小剂量间隔为4周；没有设置最大间隔。所有剂量都应在8个月零零天之前给药。

对于在15周零零天或更大时无意中接种了第1剂轮状病毒疫苗的婴儿，应按照计划在8个月零天之前完成其余的轮状病毒疫苗接种系列，因为第1剂疫苗的接种时间不应影响任何后续剂量的安全性和有效性。在接受全系列轮状病毒疫苗接种前患有轮状病毒胃肠炎的婴儿仍应根据年龄和间隔建议开始或完成计划，因为最初的轮状病毒感染可能只能提供对后续轮状病毒疾病的部分保护。

在接受轮状病毒疫苗之前或之后，对婴儿的喂养没有限制。母乳喂养的婴儿应按照与非母乳喂养婴儿相同的时间表接种疫苗。轮状病毒疫苗系列在母乳喂养和非母乳喂养婴儿中的功效相似。与所有其他疫苗一样，轮状病毒疫苗可用于患有轻微急性疾病的婴儿（如轻度肠胃炎或轻度上呼吸道感染，伴有或不伴有发热)。

同时给药

轮状病毒疫苗可以与DTaP疫苗、Hib疫苗、IPV、乙肝疫苗和肺炎球菌结合疫苗一起接种。现有证据表明轮状病毒疫苗不会干扰对这些疫苗的免疫反应（关于每种轮状病毒疫苗，请参见免疫原性）。尚未研究婴儿对与轮状病毒疫苗同时接种的流感疫苗的免疫反应。然而，ACIP先前已建议可同时或在不同的灭活疫苗或活疫苗（例如轮状病毒疫苗）之前或之后的任何时间施用灭活疫苗（例如灭活流感疫苗）（121)。

轮状病毒疫苗的互换性

ACIP建议尽可能用同一种产品完成轮状病毒疫苗系列。但是，不应因为前一剂使用的产品不可用或未知而推迟接种.在这些情况下，提供商应该继续或完成系列产品。如果该系列中的任何剂量为RV5或该系列中任何剂量的疫苗产品未知，则应接种总共3剂轮状病毒疫苗。所有剂量都应在8个月零零天之前给药。

没有研究涉及两种轮状病毒疫苗产品的互换性。然而，与仅包含一种产品的产品系列的不良事件风险相比，没有理论上的理由预期如果该系列包含一种以上的产品，不良事件的风险会增加。此外，尽管与包含一种产品的完整系列相比，包含两种产品的系列的有效性可能会降低，但包含两种产品的系列的有效性可能会高于包含一种产品的不完整系列。

禁忌症

轮状病毒疫苗不应用于前一剂轮状病毒疫苗或疫苗成分后有严重过敏反应（如过敏反应）史的婴儿。RV1口腔涂药器中含有乳胶橡胶，因此对乳胶严重过敏的婴儿不应使用RV1。RV5加药管不含乳胶。

预防措施

免疫活性改变

从业者应考虑给已知或怀疑免疫能力改变的婴儿接种轮状病毒疫苗的潜在风险和益处（121)；建议咨询免疫学家或传染病专家。因先天性免疫缺陷、造血器官移植或实体器官移植而导致免疫功能低下的儿童和成人有时会出现严重或长期的轮状病毒胃肠炎。然而，尚无轮状病毒疫苗用于免疫缺陷或潜在免疫缺陷婴儿的安全性或有效性数据，包括1）患有原发性和获得性免疫缺陷状态、细胞免疫缺陷以及低丙种球蛋白血症和异常丙种球蛋白血症的婴儿；2）患有血液病、白血病、淋巴瘤或其他影响骨髓或淋巴系统的恶性肿瘤的婴儿；3）正在接受免疫抑制治疗（包括大剂量全身皮质类固醇）的婴儿；和4）暴露于HIV或感染的婴儿。然而，有两个考虑因素支持对暴露于艾滋病毒或感染艾滋病毒的婴儿进行疫苗接种:首先，在接种第一剂轮状病毒疫苗之前，感染艾滋病毒的母亲所生的婴儿可能无法确定艾滋病毒诊断（在美国，只有1.5% – 3%的暴露于艾滋病毒的婴儿会被确定为感染艾滋病毒）；第二，轮状病毒疫苗株的毒力大大减弱。

急性胃肠炎

通常情况下，患有急性中度或重度肠胃炎的婴儿在病情好转前不应接种轮状病毒疫苗。但是，患有轻度急性肠胃炎的婴儿可以接种疫苗，特别是如果疫苗接种延迟时间较长，可能导致婴儿没有资格接种疫苗（例如，疫苗系列开始前年龄15>周零0天）。尚未在并发急性胃肠炎的婴儿中研究轮状病毒疫苗。在这些婴儿中，轮状病毒疫苗的免疫原性和有效性理论上可能会受到影响。例如，在某些情况下，在急性肠胃炎发作期间接受OPV的婴儿脊髓灰质炎病毒抗体应答减弱（122)。

中度或重度急性疾病

与所有其他疫苗一样，中度或重度急性疾病伴或不伴发热是接种轮状病毒疫苗的一项预防措施。患有中度或重度急性疾病的婴儿应在从疾病的急性期恢复后尽快接种疫苗。这种预防措施避免了疫苗对潜在疾病的任何潜在不良影响，或错误地将潜在疾病的表现归因于疫苗。不应因出现轻微呼吸道疾病或其他伴有或不伴有发热的轻微急性疾病而推迟接种疫苗。

原有的慢性胃肠道疾病

未接受免疫抑制治疗的已患有胃肠道疾病（如先天性吸收不良综合征、先天性巨结肠症或短肠综合征）的婴儿应受益于接受轮状病毒疫苗，ACIP认为其益处超过了理论上的风险。然而，尚无关于轮状病毒疫苗对已有慢性胃肠道疾病的婴儿的安全性和有效性的数据。

既往肠套叠病史

从业者应考虑对既往有肠套叠病史的婴儿接种轮状病毒疫苗的潜在风险和益处。现有数据没有表明RV5或RV1与肠套叠有关。一种先前获得许可的轮状病毒疫苗RRV TV与肠套叠风险增加有关，该疫苗在美国已不再上市。与从未发生过肠套叠的婴儿相比，有肠套叠病史的婴儿再次发生肠套叠的风险更高。没有关于给有肠套叠病史的婴儿接种轮状病毒疫苗的数据。

患有脊柱裂或膀胱外翻的婴儿

RV1口腔涂药器中含有乳胶橡胶，而RV5给药管不含乳胶。因此，一些专家更倾向于患有脊柱裂或膀胱外翻的婴儿（他们具有获得乳胶过敏的高风险）接受RV5而不是RV1，以尽量减少这些儿童的乳胶暴露。然而，如果RV1是唯一可用的轮状病毒疫苗，则应接种该疫苗，因为接种疫苗的益处被认为大于致敏风险。

特殊情况

早产儿（妊娠小于37周）

ACIP认为，早产儿（妊娠小于37周出生的婴儿）接种轮状病毒疫苗的益处大于不良事件的风险。数据表明，早产儿在出生后的一至两年内因轮状病毒或其他与肠胃炎相关的病毒病原体而住院的风险增加。在临床试验中，轮状病毒疫苗似乎在早产儿中普遍具有良好的耐受性，尽管对相对少量的早产儿进行了评估（对于每种轮状病毒疫苗，请参见免疫接种后的不良事件）。

ACIP支持按照与足月儿相同的时间表和预防措施为早产儿接种疫苗，并满足以下条件:婴儿的实际年龄符合轮状病毒疫苗的年龄要求（例如，第一剂疫苗的年龄为6周- 14周零6天），婴儿临床表现稳定，并且在从新生儿重症监护室出院时接种疫苗【NICU】或从NICU或托儿所出院后。尽管极早产儿母体轮状病毒抗体水平较低理论上可能会增加轮状病毒疫苗不良反应的风险，但ACIP认为，在适龄、临床稳定且不再住院的情况下为婴儿接种疫苗的益处超过了理论上的风险。

轮状病毒疫苗株在接种疫苗的婴儿的粪便中脱落（对于每种轮状病毒疫苗，参见疫苗病毒的脱落和传播），因此如果婴儿在NICU或托儿所仍需要护理时接种轮状病毒疫苗，至少理论上存在将疫苗病毒传播给同一单元中患有急性疾病的婴儿（中度或重度急性疾病是接种疫苗的预防措施）和不符合疫苗年龄的早产儿的风险。ACIP认为，在通常情况下，脱落的风险大于为适龄婴儿接种疫苗的益处，但这些婴儿在接种疫苗后将留在NICU或托儿所。

免疫缺陷者接触接种疫苗的婴儿

与患有或疑似患有免疫缺陷疾病或免疫状态受损的人生活在一起的婴儿可以接种疫苗。接种轮状病毒疫苗后，疫苗病毒（减毒轮状病毒）在婴儿粪便中脱落。然而，没有关于疫苗病毒传播给家庭接触者的风险以及任何后续疾病风险的数据。RV1后疫苗病毒脱落比RV5后更常见，时间更长（对于每种轮状病毒疫苗，请参见疫苗病毒的脱落和传播）。ACIP认为，通过为家庭中的婴儿接种疫苗和预防野生型轮状病毒疾病对免疫功能低下的家庭成员提供的保护，超过了将疫苗病毒传播给免疫功能低下的家庭成员的微小风险以及随后发生疫苗病毒相关疾病的任何理论风险。在施用轮状病毒疫苗后的头几周内疫苗病毒脱落；更换尿布后建议洗手。

孕妇接触接种疫苗的婴儿

生活在有孕妇家庭的婴儿应按照与无孕妇家庭的婴儿相同的时间表接种疫苗。由于大多数育龄妇女对轮状病毒已有免疫力，因此感染风险和因潜在接触减毒疫苗病毒而导致疾病的任何后续理论风险被认为非常低。

疫苗回流

对于在接种疫苗期间或之后出现反胃、呕吐或呕吐的婴儿，医生不应再次接种一剂轮状病毒疫苗。没有数据表明再次给药的益处或风险。婴儿应按照常规时间表（两剂之间至少间隔4周）接种剩余的轮状病毒疫苗推荐剂量。

接种疫苗后住院治疗

如果最近接种疫苗的婴儿因任何原因住院，除了标准预防措施外，无需采取其他预防措施来防止疫苗病毒在医院环境中传播。

最近接受过或将接受含抗体血液制品的婴儿

轮状病毒疫苗可在任何血液制品（包括含抗体的制品）给药之前、同时或之后的任何时间给药，给药时间应遵循符合疫苗接种条件的婴儿轮状病毒疫苗常规推荐时间表。目前尚无关于最近接种过血液制品的婴儿对轮状病毒疫苗的免疫反应的数据。理论上，最近接种过含抗体血液制品的婴儿对口服轮状病毒疫苗的免疫反应可能会降低。然而，在整个轮状病毒疫苗系列中接种2或3剂疫苗，预计不良事件的风险不会增加。

不良事件的报告

接种轮状病毒疫苗后发生的任何具有临床意义或意外的不良事件都应报告给VAERS，即使与疫苗接种的因果关系尚不确定。<国家儿童疫苗伤害法案>要求医疗保健提供者保留永久免疫记录，并向VAERS报告接种特定疫苗（包括轮状病毒疫苗）后发生的特定不良事件（可在http://vaers.hhs.gov/reportable.htm)。VAERS报告表格和信息的电子版可从以下网址获得http://vaers.hhs.gov或拨打电话1-800-822-7967。鼓励提供商进行基于网络的报告，请访问https://secure.vaers.org/VaersDataEntryinto.htm.

对不良事件的强化许可后监测

将轮状病毒疫苗引入常规疫苗接种计划后，监测不良事件非常重要，特别是考虑到以前RRV-TV的经验及其与肠套叠的关系。引入RV1后的监测将类似于针对RV5进行的监测，并将包括制造商发起的IV期研究和对向VAERS报告的不良事件的强化审查。

国家疫苗伤害赔偿计划

国家疫苗伤害赔偿计划（VICP）由1986年的<国家儿童疫苗伤害法案>建立，是一个无过错制度，被认为因接种疫苗而受伤或死亡的人可以通过该制度寻求赔偿。接种VICP疫苗的所有年龄段的人都有资格提出索赔。

该计划依赖于疫苗伤害表，该表列出了该计划涵盖的疫苗以及可以获得赔偿的伤害、残疾、疾病和状况（包括死亡）。索赔人如果能够证明因果关系，也可以适用表中未列出的条件。要使索赔人有资格获得赔偿，索赔必须在伤害发生后的特定时间内提出。

VICP将轮状病毒疫苗列入疫苗伤害表中XI类别的轮状病毒疫苗总类别中（可在http://www.hrsa.gov/vaccinecompensation/table.htm)。在这一类别中，没有为补偿指定任何条件。有关该计划的更多信息，请访问http://www.hrsa.gov/vaccinecompensation或致电1-800-338-2382。

轮状病毒疫苗接种的相关研究领域

轮状病毒胃肠炎的监测

轮状病毒胃肠炎在美国不是一种需要报告的疾病，当儿童因急性胃肠炎寻求医疗护理时，并不总是进行轮状病毒感染测试。轮状病毒疾病监测系统需要足够敏感和具体，以记录疫苗接种计划的有效性。在国家一级监测轮状病毒疾病的方法包括审查国家医院出院数据库中轮状病毒特异性或轮状病毒相容性诊断、在NVSN三个参与点监测轮状病毒疾病以及实验室哨点系统检测轮状病毒的报告（6,7,14)。在州和地方一级，哨点医院的监测工作或对医院出院数据库的审查可用于监测疫苗计划的影响。将采用特殊研究（如病例对照研究和回顾性队列研究）来衡量美国常规使用轮状病毒疫苗的有效性。

轮状病毒异常毒株的检测

美国疾病控制与预防中心已建立了一个由哨点实验室组成的国家病毒株监测系统，以在推出轮状病毒疫苗前后监测流行的轮状病毒毒株（64–66)。该系统旨在检测可能无法通过疫苗接种有效预防的新的或异常的肠胃炎菌株，这可能会影响疫苗接种计划的成功。

研究

额外的研究将有助于评估轮状病毒疫苗对早产儿、免疫缺陷婴儿、免疫缺陷婴儿、患有慢性胃肠道疾病或晚出生婴儿的安全性和有效性。许可后研究还可以确定轮状病毒疫苗在使用非全系列疫苗时的相对有效性，并评估疫苗病毒可能的二次传播。

感谢

医学博士爱德华·贝隆吉亚和疫苗安全数据链站点的工作人员（威斯康星州马什菲尔德马什菲尔德诊所研究基金会；明尼苏达州明尼阿波利斯市健康伙伴研究基金会；科罗拉多州丹佛市的凯撒永久医疗机构；加州奥克兰北加州凯泽永久医院；华盛顿州西雅图市团体保健合作社；俄勒冈州波特兰市西北凯泽永久医疗中心；哈佛朝圣者/哈佛先锋，马萨诸塞州波士顿；和加利福尼亚州洛杉矶的南加州凯撒医疗机构）；Kathleen Neuzil，医学博士，PATH和华盛顿大学；罗斯玛丽·蒂尔南医学博士、保罗·基图斯塔尼医学博士、美国食品药品监督管理局；Penina Haber，公共卫生硕士James Baggs，博士，首席科学官办公室Larry Pickering，医学博士，主任办公室Haley Clayton，公共卫生硕士Lauren Stockman，公共卫生硕士；乔恩·根茨博士，马克-阿兰·威多森，国家免疫和呼吸道疾病中心DVM美国疾病预防控制中心国家传染病准备、检测和控制中心马丁·梅尔策博士。

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*在这些建议中，“轮状病毒疫苗”一词用于指RV5和RV1。