ACIP 9价HPV疫苗使用建议

ACIP 9价HPV疫苗使用建议

使用9价人瘤病毒(HPV)疫苗:免疫实践咨询委员会更新的HPV疫苗接种建议
Use of 9-Valent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine: Updated HPV Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices

Weekly March 27, 2015 / 64(11);300-304

EmikoPetrosky,医学博士1,2,Joseph A.BocchiniJr,医学博士3,Susan Hariri,博士2,Harrell Chesson,博士2,C. RobinetteCurtis,医学博士4,Mona Saraiya,医学博士5,Elizabeth R.Unger,博士,医学博士6,Lauri E.Markowitz,医学博士 2(作者隶属关系在文本末尾)

在2015年2月的会议上,免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐将9价人瘤病毒(HPV)疫苗(9vHPV)(Gardasil9,MerckandCo.,Inc.)作为可用于常规疫苗接种的三种HPV疫苗之一(表1)。建议在11岁或12岁时常规接种HPV疫苗(1)。ACIP还建议13至26岁的女性和13至21岁以前未接种疫苗的男性接种疫苗。对于男男性行为者和免疫功能低下者(包括HIV感染者),如果以前没有接种疫苗,也建议在26岁之前接种疫苗(1)。9vHPV是一种非传染性病毒样颗粒(VLP)疫苗。与四价HPV疫苗(4vHPV)类似,9vHPV含有HPV6、11、16和18VLP。此外,9vHPV还含有HPV31、33、45、52和58个VLP(2)。美国食品药品监督管理局(FDA)于2014年12月10日批准9vHPV用于9至26岁的女性和9至15岁的男性(3)。对于这些建议,ACIP审查了16至26岁男性9vHPV的其他数据(4)。9vHPV和4vHPV获准用于女性和男性。含有HPV16、18VLP的二价HPV疫苗(2vHPV)已获准用于女性(1)。本报告总结了ACIP在推荐9vHPV作为可用于疫苗接种的三种HPV疫苗之一时所考虑的证据,并提供了疫苗使用建议。

方法

从2013年10月到2015年2月,ACIP HPV疫苗工作组审查了评估9vHPV有效性、免疫原性和安全性的临床试验数据、9vHPV成本效益的建模数据以及美国特定类型HPV相关疾病负担的数据。在提出建议之前,已向ACIP提交了经审查的证据摘要和工作组讨论情况。ACIP于2015年2月批准了这些建议。使用建议、评估、发展和评估分级(GRADE)框架(GRADE)评估支持使用9vHPV的证据(5),并确定女性为2型(中等证据水平),男性为3型(低证据水平);该建议被归类为A类建议(针对基于年龄或危险因素的组中的所有人)(6)。

HPV相关疾病

HPV与女性的宫颈癌、外阴癌和阴道癌、男性的癌以及女性和男性的肛门癌和口咽癌有关(7-10)。HPV感染的负担还包括宫颈癌前病变,包括宫颈上皮内瘤变2级或3级和原位腺癌(≥CIN2)。大多数HPV相关癌症由HPV 16或18引起,这些类型由2vHPV、4vHPV和9vHPV靶向(2,11,12)。在美国,大约64%的浸润性HPV相关癌症可归因于HPV 16或18(女性为65%;男性为63%;每年约21,300例),10%可归因于9vHPV中的五种其他类型:HPV 31、33、45、52和58(女性为14%;男性为4%;每年约3,400例)(112,13)。HPV 16或18占66%,另外五种类型约占宫颈癌的15%(12)。大约50%的≥CIN2由HPV 16或18引起,25%由HPV 31、33、45、52或58引起(14)。HPV 6或11引起90%的肛门生殖器疣(尖锐湿疣)和大多数复发性呼吸道状瘤病病例(15)。

9vHPV有效性、免疫原性和安全性

在一项III期疗效试验中,在大约14,000名16至26岁的女性中比较了9vHPV和4vHPV,9vHPV对预防HPV 31、33、45、52或58引起的≥CIN2、2级或3级外阴上皮内瘤变以及2级或3级阴道上皮内瘤变的疗效在符合方案的人群中为96.7%*(表 2)(216)。预防HPV31、33、45、52或58引起的≥CIN2的有效性为96.3%,持续感染6个月的有效率为96.0%(16)。在任一疫苗组中,由HPV6、11、16或18引起的病例很少。与4vHPV相比,9vHPV的非劣效免疫原性用于推断对HPV6、11、16和18的疗效。第三剂后1个月的几何平均抗体滴度(GMT)对HPV6、11、16和18不劣效;在9vHPV组中,>99%的血清转化为所有九种HPV疫苗类型(表3)。

进行了两项免疫桥接试验。一项研究比较了大约2,400名9至15岁的女性和男性与大约400名16至26岁的女性的9vHPV。超过99%的血清转化为所有九种HPV疫苗类型;与16至26岁的女性相比,9至15岁青少年的GMT显着更高。在大约600名9至15岁的青春期女性中比较4vHPV和9vHPV时,两组均100%血清转化为HPV6、11、16和18,与4vHPV组相比,9vHPV组的GMT不劣于。

在另一项研究中,将16至26岁男性的免疫原性与同年龄组的女性进行了比较。在女性和男性中,>99%的血清转化为所有九种HPV疫苗类型,男性的GMT不劣于女性(4)。

评估9vHPV与四价脑膜炎球菌结合疫苗(Menactra、MenACWY-D)和破伤风、白喉、无细胞百日咳疫苗(Adacel、Tdap)同时和非同时接种的免疫原性。联合接种组所有九种HPV疫苗类型的GMT均不劣于(均p<0.001)。对于Menactra,所有四个血清组都符合非劣效性标准,对于Adacel,白喉、破伤风和所有四个百日咳抗原都符合非劣效性标准。

在9vHPV临床开发计划中,已对大约15,000名受试者进行了安全性评估;提交给FDA的初始申请中包括了6项研究中的大约13,000名受试者(2)。该疫苗耐受性良好,大多数不良事件是注射部位相关的疼痛、肿胀和红斑,强度为轻度至中度。4vHPV和9vHPV疫苗接种者的安全性相似。在9至26岁的女性中,9vHPV接受者有更多的注射部位不良事件,包括肿胀(9vHPV组为40.3%,4vHPV组为29.1%)和红斑(9vHPV组为34.0%,4vHPV组为25.8%)。男性注射部位不良事件较少。在9至15岁的男性中,9vHPV接受者的注射部位肿胀和红斑分别发生率为26.9%和24.9%。注射部位肿胀和红斑的发生率在每次连续服用9vHPV后均增加。

健康影响和成本效益

在成本效益模型中,与4vHPV相比,在男性和女性中引入9vHPV都节省了成本,该模型假设9vHPV每剂的成本比4vHPV高出13美元。当对HPV自然史、宫颈癌筛查、疫苗覆盖率、疫苗保护期和医疗保健成本做出不同的假设时,与4vHPV相比,9vHPV的成本效益比仍然有利(在大多数情况下,9vHPV可以节省成本,并且在任何情况下每质量调整生命年获得的成本不超过25,000美元),但对9vHPV成本假设敏感(17).由于与男性相比,9vHPV中额外的五种类型在女性中占HPV相关癌症的比例更高,并导致宫颈癌前病变,因此对9vHPV的额外保护将主要使女性受益。

HPV疫苗的使用建议

ACIP建议在11岁或12岁时开始常规接种HPV疫苗。疫苗接种系列可以从9岁开始。还建议13至26岁的女性和13至21岁以前未接种疫苗或未完成3剂系列的男性接种疫苗(1)。22至26岁的男性可以接种疫苗。建议女性接种2vHPV、4vHPV(只要有此配方)或9vHPV疫苗。建议男性接种4vHPV(只要有这种配方)或9vHPV疫苗。

2vHPV、4vHPV和9vHPV均可预防HPV 16和18,这些类型导致美国约66%的宫颈癌和大多数其他HPV归因癌症(1,12)。9vHPV针对另外五种致癌类型,约占宫颈癌的15%(12)。4vHPV和9vHPV还可以预防HPV6和11,这两种类型会导致肛门生殖器疣。

接种。2vHPV、4vHPV和9vHPV均按3剂方案接种。第二剂在第一次接种后至少1至2个月接种,第三剂在第一次接种后至少6个月接种§ (1)。如果疫苗接种计划中断,则无需重新启动疫苗接种系列。

如果疫苗接种提供者不知道或没有先前接种的HPV疫苗产品,或者处于过渡到9vHPV的环境中,则任何可用的HPV疫苗产品都可用于继续或完成针对女性的系列疫苗,以预防HPV 16和18;9vHPV或4vHPV可用于继续或完成男性系列。没有关于少于3剂9vHPV疗效的数据。

特殊人群。建议男男性行为者以及免疫功能低下者(包括HIV感染者)在26岁之前接种HPV疫苗,但之前没有接种过疫苗或未完成3剂系列接种。

注意事项和禁忌症。HPV疫苗禁用于对任何疫苗成分有即刻超敏反应史的人。4vHPV和9vHPV禁用于对酵母菌有即刻超敏反应史的人。2vHPV不应用于过敏性乳胶过敏者。

不建议将HPV疫苗用于孕妇(1)。如果女性在开始接种系列疫苗后被发现怀孕,则应推迟接种3剂系列疫苗的其余部分,直到妊娠完成。接种疫苗前不需要进行妊娠试验。如果在怀孕期间接种了疫苗剂量,则无需干预。已经针对9vHPV建立了新的妊娠登记处(2)。经FDA同意,已关闭4vHPV和2vHPV的妊娠登记处(1,18)。怀孕期间的暴露可以报告给相应的制造商。患者和医疗保健提供者可以向疫苗不良事件报告系统(VAERS)报告怀孕期间接触HPV疫苗的情况。

接种任何疫苗后发生的不良事件都应报告给VAERS。有关VAERS的更多信息,请致电(1-800-822-7967)或在线获取http://vaers.hhs.gov.

宫颈癌筛查。建议从21岁开始对接种疫苗和未接种疫苗的女性进行宫颈癌筛查,并持续到65岁[19,20]。随着进一步的许可后监测数据的出现,将继续评估建议。

未来的政策问题

一项临床试验正在进行中,以评估9vHPV的替代接种方案。ACIP将在获得数据后正式审查结果。在获得9vHPV或未来的临床试验数据之前,不应推迟HPV疫苗接种。

确认

ACIP成员(2014年7月至2015年6月的会员名单见 http://www.cdc.gov/vaccines/acip/committee/members-archive.html)。ACIPHPV工作组。

1疾病预防控制中心流行病情报服务;阿拉伯数字美国疾病预防控制中心艾滋病毒/艾滋病、病毒性肝炎、性病和结核病预防中心;3路易斯安那州立大学健康科学中心,路易斯安那州什里夫波特;4美国疾病预防控制中心国家免疫和呼吸系统疾病中心;5美国疾病预防控制中心(CDC)国家慢性病预防与健康促进中心;6美国疾病预防控制中心(CDC)国家新兴和人畜共患传染病中心(通讯作者:EmikoPetrosky,xfq7@cdc.gov,404-639-1817)

*在入组后1年内接受过所有3次疫苗接种的女性,与研究方案没有重大偏差,在第1剂之前对相关HPV类型初治(聚合酶链反应[PCR]阴性和血清阴性),并且在第3剂后1个月内对相关HPV类型保持PCR阴性(第7个月)。

对于男男性行为者和免疫功能低下者(包括艾滋病毒感染者),如果以前未接种疫苗,也建议在26岁之前接种疫苗。

§第一剂和第二剂之间的最短间隔为1个月,第二剂和第三剂之间的最小间隔为3个月,第一剂和第三剂之间的最短间隔为6个月。

怀孕期间的9vHPV暴露应通过电话1-800-986-8999向默克妊娠登记处报告;怀孕期间的4vHPV暴露可通过电话1-877-888-4231向默克公司报告。怀孕期间的2vHPV暴露可以通过电话1-888-825-5249向葛兰素史克报告。

儿童、青少年和成人常规使用疫苗的建议由免疫实践咨询委员会(ACIP)制定。ACIP被特许为联邦咨询委员会,向疾病控制和预防中心(CDC)主任提供专家外部建议和指导,以使用疫苗和相关药物来控制美国平民的疫苗可预防疾病。儿童和青少年常规使用疫苗的建议与美国儿科学会(AAP)、美国家庭医师学会(AAFP)和美国妇产科医师学会(ACOG)的建议在最大程度上保持一致。成人常规使用疫苗的建议与AAFP、ACOG和美国内科医师学会(ACP)的建议一致。CDC主任批准的ACIP建议在发病率和死亡率周报MMWR)中公布的日期成为机构指南。有关ACIP的更多信息,请访问 http://www.cdc.gov/vaccines/acip/

目前推荐什么?

免疫实践咨询委员会(ACIP)建议在11岁或12岁时常规接种HPV疫苗。疫苗接种系列可以从9岁开始。还建议13至26岁的女性和13至21岁以前未接种过疫苗或未完成3剂系列接种的男性接种疫苗。22至26岁的男性可以接种疫苗。ACIP建议男男性行为者和免疫功能低下者(如果以前未接种过疫苗)接种26岁以下的疫苗。

为什么现在更新建议?

9价HPV疫苗(9vHPV)于2014年12月10日获得美国食品药品监督管理局批准。该疫苗针对HPV6、11、16和18型,即四价HPV疫苗(4vHPV)的目标类型,以及另外五种类型,即HPV31、33、45、52和58型。ACIP回顾了一项针对约14,000名16至26岁女性的随机试验结果,该试验显示,4vHPV和9vHPV共有的类型具有非劣效的免疫原性,而其他五种类型的免疫原性则很高。9vHPV临床开发计划中的其他试验包括比较不同年龄组以及女性和男性的抗体反应的研究,以及伴随的疫苗接种研究。使用建议、评估、发展和评估分级(GRADE)框架评估支持9vHPV疫苗接种的证据,并确定女性为2型(中等证据水平),男性为3型(低证据水平);该建议被指定为A类建议(针对基于年龄或危险因素的群体中所有人的建议)。

有哪些新建议?

9vHPV、4vHPV或2vHPV可用于11岁或12岁女性和26岁以下未接种过疫苗或未完成3剂系列接种的女性的常规疫苗接种。9vHPV或4vHPV可用于11岁或12岁男性和21岁以下未接种过疫苗或未完成3剂系列接种的男性的常规疫苗接种。ACIP建议男男性行为者和免疫功能低下者(包括HIV感染者)在26岁之前接种9vHPV或4vHPV疫苗,如果之前没有接种疫苗。

表1.在美国获准使用的三种人瘤病毒(HPV)疫苗的特征
特征 二价(2vHPV)* 四价(4vHPV) 9价(9vHPV)§
品牌 Cervarix Gardasil Gardasil 9
VLP的 16,18 6,11,16,18 6,11,16,18,31,33,45,52,58
制造商 葛兰素史克 默克公司 默克公司
制造 感染编码重组杆状病毒的L1昆虫细胞系 酿酒酵母(贝克酵母),表达L1 酿酒酵母(贝克酵母),表达L1
佐剂 500 μg氢氧化铝,

50 μg 3-O-去酰基-4’单磷酰脂质A

225 μg无定形羟基磷酸铝硫酸盐 500 μg无定形羟基磷酸铝硫酸盐
每剂体积 0.5毫升 0.5毫升 0.5毫升
接种 肌肉 肌肉 肌肉
缩写:L1=HPV主要衣壳蛋白;VLP=病毒样颗粒。

*仅在美国获得用于女性的许可。包装说明书可在以下网址获得http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM186981.pdf .

包装说明书可在以下网址获得http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM111263.pdf .

§包装说明书可在以下网址获得http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.pdf .

表2.在16至26岁女性中比较9价人瘤病毒(HPV)疫苗(9vHPV)与四价HPV疫苗(4vHPV)的III期疗效试验的结果
终结点相关类型 端点 9vHPV病毒 4vHPV病毒 疫苗功效
参与人数 例数 参与人数 例数 % (95%置信区间)
HPV 31、33、45、52、58 ≥CIN2、VIN2/3、VaIN2/3 6,016 1 6,017 30 96.7 (80.9–99.8)
≥CIN2 5,948 1 5,943 27 96.3 (79.5–99.8)
6个月持续感染 5,939 35 5,953 810 96.0 (94.4–97.2)
HPV 6、11、16、18 ≥CIN2§ 5,823 1 5,832 1
肛门生殖器疣 5,876 5 5,893 1
缩写:CI=置信区间;≥CIN2=宫颈上皮内瘤变2级或3级或原位腺癌;VaIN2/3=阴道上皮内瘤变2级或3级;VIN2/3=外阴上皮内瘤变2级或3级。

来源:包装说明书可在以下网址获得http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM426457.pdf .

JouraEA、GiulianoAR、IversenOE等。一种针对女性感染和上皮内瘤变的9价HPV疫苗。NEnglJMed2015;372:711–23.

*在入组后1年内接受过所有3次疫苗接种的女性,与研究方案没有重大偏差,在第1剂之前对相关HPV类型初治(聚合酶链反应[PCR]阴性和血清阴性),并且在第3剂后1个月内对相关HPV类型保持PCR阴性(第7个月)。

受试者来自18个国家的研究中心;中位随访时间为40个月。

表3.人瘤病毒(HPV)6、11、16和18在3剂9价HPV疫苗(9vHPV)与四价HPV疫苗(4vHPV)相比后血清转化和几何平均滴度(GMTs*),根据方案人群在 16至26岁的女性中§
测定(cLIA) 9vHPV病毒 4vHPV病毒
参与人数 血清阳性

(%)

GMT

(mMU/mL)

参与人数 血清阳性率

(%)

GMT

(mMU/mL)

抗HPV6 3,993 (99.8) 893 3,975 (99.8) 875
抗HPV11 3,995 (100) 666 3,982 (99.9) 830
抗HPV16 4,032 (100) 3,131 4,062 (100) 3,157
抗HPV18 4,539 (99.8) 805 4,541 (99.7) 679
缩写:cLIA=竞争性Luminex免疫测定;mMU=毫默克单位。

源:JouraEA、GiulianoAR、IversenOE等。一种针对女性感染和上皮内瘤变的9价HPV疫苗,以及补充附录。NEnglJMed2015;372:711–23.

*所有四种HPV类型均符合GMT的非劣效性标准(p<0.001)。

在入组后1年内接受过所有3次疫苗接种的女性,与研究方案没有重大偏差,在第1剂之前对相关HPV类型未进行(聚合酶链反应[PCR]阴性和血清阴性),并且在第3剂后1个月内对相关HPV类型保持PCR阴性(第7个月)。

§受试者来自18个国家的研究中心;中位随访时间为40个月。

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  3. 美国食品和药物管理局。2014年12月10日批准函—GARDASIL9.马里兰州银泉市:美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局;2014.可在http://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm426520.htm.
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https://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6411a3.htm

Use of 9-Valent Human Papillomavirus (HPV) Vaccine: Updated HPV Vaccination Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (cdc.gov)

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