调查的结果  在这项包括561名艾滋病毒感染者的开放标签随机临床试验中，93%的人通过2剂HepB-CpG疫苗获得了HBV血清保护，99%的人通过3剂HepB-CpG疫苗获得了HBV血清保护，相比之下，81%的人通过3剂含氢氧化铝佐剂的常规乙型肝炎疫苗获得了保护。

意义  接受2或3剂HepB-CpG疫苗的HIV携带者和先前乙肝疫苗接种无应答者获得了较好的应答。

重要  对乙型肝炎疫苗无反应在艾滋病毒携带者中很常见，导致易受乙型肝炎病毒感染(HBV)。

目标  比较2剂(非劣效性，10%余量)和3剂含胞嘧啶磷酸鸟嘌呤佐剂的乙肝疫苗(HepB-CpG疫苗)与常规3剂含氢氧化铝佐剂的乙肝疫苗(HepB-明矾疫苗)在HIV感染者和既往对HepB-明矾疫苗无应答者中的血清保护反应。

设计、场景和参与者  这项3期、开放标签、随机临床试验纳入了接受抗逆转录病毒治疗(CD4细胞计数≥100细胞/μL且HIV RNA <1000拷贝/mL)的HIV患者，这些患者过去或现在都没有HBV或对乙肝疫苗有反应的血清学证据。从2020年12月到2023年2月，561名成年人在非洲、亚洲、北美和南美10个国家的41个地点参加了这项研究，并对主要结果分析进行了随访，直至2023年9月4日。

干预  参与者被随机分配在第0周和第4周接受2剂肌肉注射的HepB-CpG疫苗；在第0、4和24周肌内施用3剂HepB-CpG疫苗；或者在第0、4和24周肌肉注射3剂HepB-明矾疫苗。

主要成果和措施  主要转归是在第12周(第2次给药后8周)和第28周(第3次给药后4周)对乙肝疫苗的血清保护反应(定义为抗乙肝表面抗原[HBsAg] ≥10 mIU/mL的抗体滴度水平)。关键的次要结果包括额外时间点的血清保护反应、抗HBsAg的抗体滴度和乙肝疫苗接种4周内的不良事件。

结果  在纳入分析的561名参与者中(中位年龄，46岁[IQR，31-56岁])；64%是男性；17%的参与者是亚洲人，42%是黑人，35%是白人)，接受2剂HepB-CpG疫苗(n = 174)的93.1%，接受3剂HepB-CpG疫苗(n = 169)的99.4%，接受3剂HepB-明矾疫苗(n = 165)的80.6%获得了血清保护反应。2剂HepB-CpG疫苗组和3剂HepB-明矾疫苗组之间血清保护反应的分层差异为12.5% (97.5% CI，4.1%-20.9%)，达到非劣效性并显示优越性。3剂HepB-CpG疫苗方案优于3剂HepB-明矾疫苗方案(血清保护反应的分层差异为18.4%[重复97.5% CI为10.4%-26.2%])。到第12周，超过90%接受HepB-CpG疫苗的参与者获得了血清保护反应。与其他2个方案组(2剂HepB-CpG疫苗的26.4%和3剂HepB-明矾疫苗的35.2%)相比，HepB-CpG疫苗的3剂方案获得了抗HBsAg抗体滴度大于1000 mIU/mL的更高比例的参与者(78.1%)。没有观察到意外的安全问题。

结论和相关性  与3剂HepB明矾疫苗相比，2剂和3剂HepB-CpG疫苗在HIV感染者和既往乙肝疫苗接种无反应的人群中获得了更好的血清保护反应。

试用注册  ClinicalTrials.gov标识符:NCT04193189

自1986年以来，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)的重组疫苗已经问世，但乙型肝炎病毒(HBV)仍然是一个全球性的健康问题，预计2022年将有2.54亿人感染HBV病毒，120万人感染新的HBV病毒。¹乙型肝炎病毒是全球肝脏相关死亡的主要原因，2022年可归因死亡超过100万例。建议在出生时接种疫苗，以预防围产期和儿童早期感染，这是世界上大多数HBV病毒传播的原因。¹美国疾病控制和预防中心(CDC)建议60岁以下的所有人接种疫苗，无论风险如何，或者如果有风险或个人需要接种疫苗，则在更大的年龄接种疫苗。²成年期获得HBV反映了由于未接种疫苗、对疫苗无应答或疫苗免疫减弱而导致的疫苗接种不足。

自2023年以来，疾病预防控制中心建议对成年人进行一次性筛查，并在每次怀孕期间对所有孕妇进行筛查，以识别HBV患者和需要接种疫苗的人。³此外，高危人群应该接受定期筛查。抗HBsAg的抗体滴度水平为10 mIU/mL或更高代表防止HBV感染，在乙型肝炎疫苗接种后，抗HBsAg的抗体滴度越高，应答的持久性越强。⁴使用含氢氧化铝佐剂的常规乙型肝炎疫苗(HepB-明矾疫苗)不能实现血清保护的风险因素包括年龄较大、糖尿病、肥胖、吸烟、男性和免疫功能低下状况(如艾滋病毒)。^4,5建议对乙肝疫苗无应答者进行复种，但需要新的策略来提高应答率。尽管传统的乙型肝炎疫苗使用氢氧化铝作为免疫刺激剂或佐剂，但对免疫系统固有微生物感应的理解的进步促进了具有toll样受体9 (TLR-9)激动剂佐剂的乙型肝炎疫苗的开发，该佐剂设计用于增强对HBsAg的免疫反应。⁶

对于艾滋病毒携带者，常规重组HBsAg疫苗(含有20克HBsAg和氢氧化铝佐剂)在34%至93%的时间内通过3剂疫苗实现血清保护。^7,8低CD4细胞计数和HIV病毒血症是无应答的预测因素。⁹此外，免疫力可能会随着时间的推移而减弱，使人容易受到感染。含有胞嘧啶磷酸鸟嘌呤1018佐剂(HepB-CpG)的重组乙型肝炎疫苗被批准用于成人，通常间隔1个月分两次给药。CpG作为TLR-9激动剂，刺激对HBsAg的反应。三剂HepB-CpG疫苗在未接种疫苗的HIV感染者中实现了100%的血清保护反应¹⁰；然而，在常规乙肝疫苗无应答者中，HepB-CpG疫苗的数据有限。

全球艾滋病毒/艾滋病和其他感染的临床治疗进展(ACTG)网络5379 B-增强艾滋病毒携带者的HBV疫苗接种(BEe-HIVe)研究旨在评估TLR-9激动剂-佐剂疫苗(HepB-CpG疫苗)是否能改善对常规乙肝疫苗无反应的艾滋病毒携带者对HBV的血清保护性体液应答。

这项3期、开放标签、随机临床试验评估了HepB-CpG疫苗在既往乙肝疫苗接种者中的免疫原性。当前研究的目的是比较(1)2剂HepB-CpG疫苗与3剂HepB-明矾疫苗的血清保护反应(非劣效性)和(2)3剂HepB-CpG疫苗与3剂HepB-明矾疫苗的血清保护反应(优势性)。试验方案出现在补充1。首次接种乙肝疫苗的个体的设计和初次疫苗反应已单独报道。¹⁰

根据赫尔辛基宣言的原则、良好临床实践/国际协调委员会E9指南以及所有适用的法律法规进行试验。¹¹独立机构审查委员会和伦理委员会审查并批准了试验方案和所有修订。所有参与者都提供了书面知情同意书。该研究由国家过敏和传染病研究所艾滋病部门授权的独立数据和安全监测委员会进行监测，包括对3剂HepB-CpG疫苗和3剂HepB-明矾疫苗之间的优越性比较进行中期疗效审查。本报告遵循CONSORT随机临床试验报告指南。

目前的研究包括长达45天的筛选期和登记后72周的总随访。正在进行后续工作，以评估疫苗反应的持久性。

接受HIV抗逆转录病毒治疗的成年人(≥18岁)(CD4细胞计数≥100细胞/μL且HIV RNA <1000拷贝/mL)包括在内，如果他们(1)已知接种过乙肝疫苗，且(2)过去或现在没有HBV或乙肝疫苗应答的血清学证据(定义为筛查时或筛查前任何时间存在HBsAg、乙肝核心抗原抗体或HBsAg抗体滴度水平≥10 mIU/mL)。选择乙肝疫苗无应答的定义是为了反映现实世界中临床医生在乙肝表面抗原抗体滴度水平低于10 mIU/mL的人群再接种时所面临的决策，包括国际登记(其中疫苗应答的血清学确认并不常见)，并承认乙肝疫苗完成率较低¹²而且通常没有完整的疫苗史。包含和排除标准的完整列表见补充1。根据研究筛选时参与者的报告收集种族和民族信息，并基于美国国立卫生研究院的定义。

以前接种过疫苗但没有足够免疫应答的参与者(无应答者)以1:1:1的比例随机分组，并按出生时指定的性别和糖尿病状态进行分层(图1).在ACTG的一个临床试验单位中，使用置换区组大小为6的研究组，最大不平衡量为2名受试者。

参与者在第0周和第4周接受肌肉注射的2剂HepB-CpG疫苗(含有20克重组HBsAg和3000克CpG 1018佐剂);在第0、4和24周肌内施用3剂HepB-CpG疫苗；或在第0、4和24周肌肉注射3剂HepB-明矾疫苗(含20克重组HBsAg)。接种访视窗口为第一剂疫苗登记后72小时内、第二剂疫苗到期日前4天或到期后7天内，以及第三剂疫苗到期日前或到期后7天内。如果错过了接种访视，试验方案允许在4周内重新安排。

研究访视包括在入组时和第4、8、12、24、28和72周收集血清进行中心血清学试验。接受2剂HepB-CpG疫苗的组也在第52周进行了访问。3个剂量组(HepB-CpG疫苗和HepB-明矾疫苗)在第32周和第48周进行了访问。其他评估在试验方案的事件表中有所描述补充1。使用VITROS抗HBs试剂包(定量范围，4.23-1000 mIU/mL)在每次研究访视时(疫苗给药前)测量抗HBsAg抗体的血清水平。

报告了以下类型的事件:严重不良事件、医疗处理的不良事件、潜在的免疫介导的不良事件以及所有被归类为2级或更高级别或导致研究疫苗给药发生任何变化的不良事件。该分级系统来自艾滋病部门的成人和儿童不良事件严重程度分级表(2.1版)。还收集了任何研究疫苗注射后7天内发生的被分类为1级或更高级别的局部和全身注射反应。

疗效的主要结果是在2剂疫苗系列开始后12周(第2剂后8周)和任一3剂疫苗系列开始后28周(第3剂后4周)对乙型肝炎疫苗的血清保护反应(定义为针对HBsAg的抗体滴度水平≥10 mIU/mL)。该结果是根据美国美国食品药品监督管理局注册试验结果选择的，该试验结果认为(1)抗HBsAg的抗体滴度水平为10 mIU/mL或更高是血清保护的标志，以及(2)HepB-CpG疫苗的峰值反应发生在以后。^13,14如果疫苗系列的完成被延迟(允许延迟≤4周)，试验方案规定在疫苗完成后第8周(2剂系列)或第4周(3剂系列)获得抗体结果，用于主要结果分析。次要结果包括研究访视时的血清保护反应和抗HBsAg的抗体滴度水平(分类为< 5 mIU/mL[检测定量下限]、5-9 mIU/mL、10-99 mIU/mL、100-1000 mIU/mL和> 1000 mIU/mL[上限])。

主要结果比较采用Bonferroni校正，每次比较的双侧I型误差为2.5%。研究小组预计，HepB-CpG疫苗的2剂方案将比对照方案(3剂HepB-明矾疫苗)产生更高的血清保护反应比例，但目的是根据美国美国食品药品监督管理局的指导，在10%的范围内显示非劣效性(单侧I型误差为1.25%)。假设对照组(3剂HepB-明矾疫苗)的血清保护反应为70 %, HepB-CpG疫苗组的2剂方案的血清保护反应为75%,确定每组168人的样本量达到80%的功效。没有计划进行正式的中期疗效分析以尽早得出非劣效性结论，因为完成招募和随访以评估反应持久性被认为是重要的。考虑到1:1:1随机分组，168名受试者参加了HepB-CpG疫苗的3剂方案，在比较HepB-CpG疫苗的3剂方案和HepB-明矾疫苗的3剂方案之间的血清保护反应时，有85%的优势，解释了使用O’Brien和Fleming方法进行的正式中期疗效分析。假设血清保护反应的缺失数据不超过10%，样本量增加到每个研究组187人(总共561人)。

纽科姆方法¹⁵用于估计每个主要疗效目标的血清保护反应比例差异的双侧分层可信区间。根据出生时分配的性别和糖尿病状况定义了四个层次，并应用了Mantel-Haenszel权重。对于HepB-CpG疫苗的3剂方案和HepB-明矾疫苗的3剂方案之间的优势比较，优势比较的中期分析使用重复CI方法，其中每个中期观察的双侧α水平由具有O’Brien-Fleming型边界的Lan-DeMets支出函数确定。每次期中观察的信息分数是基于相对于样本大小观察到结果的参与者数量。针对中期检查，对双侧重复97.5%可信区间的最终α水平进行了调整。

主要分析集包括开始随机分配疫苗系列的参与者，其结果在方案规定的访视窗口内。对于主要分析中缺失的抗体结果，假设完全随机缺失。在敏感性分析中，如果错过就诊前后的抗体结果都小于10 mIU/mL，或者都大于或等于10 mIU/mL，则认为错过了结果，假设就诊之间没有变化。还进行了仅限于完成试验方案中规定的疫苗系列的参与者的子集分析。

使用逻辑回归模型评估血清保护反应和基线特征之间的关联。逐步变量选择(如中的统计分析计划所述补编2)应用于P < .20 for entry and P≥0.05用于出口，以开发一个简约的多变量模型。

在每个研究组中，出现不良事件的参与者比例用双侧Wilson 95% CI进行总结。使用SAS软件(Linux的9.4版；SAS研究所公司)。

从2020年12月到2023年2月，在非洲、亚洲、北美和南美的10个国家的41个地点随机招募了563名成人(表1和图1)补编3).在535名筛查但未入选的个体中，最常见的排除原因是抗HBsAg的抗体滴度水平为10 mIU/mL或更高(63%)和以前接触过HBV(定义为筛查前或筛查时的任何时间HBsAg或乙肝核心抗原抗体阳性)(17%)(图1).

两名参与者在接受任何研究疫苗前退出(3剂HepB-CpG疫苗组和3剂HepB-明矾疫苗组各1名；图1).这些参与者被排除，剩下561名参与者(187名在2剂HepB-CpG疫苗组，188名在3剂HepB-CpG疫苗组，186名在3剂HepB-明矾疫苗组；64%是男性；17%的人是亚洲人，42%是黑人，35%是白人；平均年龄为46岁[IQR，31-56岁]；且15%为≥60岁)。

在筛选时符合抗HBsAg抗体滴度水平低于10 mIU/mL的合格标准后，10名参与者在研究开始时的水平为10 mIU/mL或更高(3名在2剂HepB-CpG疫苗组，3名在3剂HepB-CpG疫苗组，4名在3剂HepB-明矾疫苗组)。

人口统计学和基线特征在研究组之间是平衡的(桌子).总体而言，21%在非洲，17%在亚洲，56%在北美，7%在南美(表1)补编3).自诊断出艾滋病毒以来的平均时间为12.9年(IQR为7.5-20.0年)；74%的患者在研究开始时已经接受了1年或更长时间的抗逆转录病毒治疗。CD4细胞计数的中位数是638个细胞/微升(IQR，477-856个细胞/微升)，94%的人的HIV RNA水平低于40拷贝/毫升，29%的人的体重指数(以千克为单位的体重除以平方米的身高计算)为30或更高，13%的人患有糖尿病。42%的人(包括14%的婴儿)自上次接种乙肝疫苗后超过10年；54%接受了3剂，24%接受了3剂以上(范围，1-12次前剂量)。乙肝疫苗接种的时间见图2补编3.

在参与者中，96%完成了研究疫苗系列，4% (21名参与者)没有完成，主要是因为他们失去了随访，他们退出了，或者他们没有坚持，包括日程安排困难(图1).三名在研究期间怀孕的参与者决定不完成疫苗系列(2名在3剂HepB-CpG疫苗组，1名在3剂HepB-明矾疫苗组)，但他们仍留在研究随访中。大多数参与者在方案规定的窗口内接种了研究疫苗，所有延迟接种都在方案允许的4周内进行。

主要结果的疗效分析包括508名参与者(图2).2剂HepB-CpG疫苗组中93.1%的参与者(162/174)、3剂HepB-CpG疫苗组中99.4%的参与者(168/169)和3剂HepB-明矾疫苗组中80.6%的参与者(133/165)实现了血清保护反应。基于分层分析，2剂HepB-CpG疫苗组和3剂HepB-明矾疫苗组之间的血清保护反应差异为12.5% (97.5% CI，4.1%-20.9%)，达到非劣效性并显示优越性。3剂HepB-CpG疫苗方案优于3剂HepB-明矾疫苗方案(血清保护反应的分层差异为18.4%[重复97.5% CI为10.4%-26.2%])。

在对35名受试者进行的血清保护反应缺失结果的计划敏感性分析中，在2剂HepB-CpG疫苗组中，92.3%的受试者(168/182)实现了血清保护反应，在3剂HepB-CpG疫苗组中，99.4%的受试者(180/181)实现了血清保护反应，在3剂HepB-明矾疫苗组中，77.8%的受试者(140/180)实现了血清保护反应，在两种方案比较中，血清保护反应的差异稍大补编3).与3剂HepB明矾组相比，包括按规定完成乙型肝炎疫苗系列的参与者在内的子集分析也产生了HepB-CpG组的优越结果。此外，无论之前接种过多少次乙肝疫苗，血清保护反应的比例相似(表3)补编3).

在方案规定的访视窗口内进行研究访视时的血清保护反应见图3。与接受3剂HepB明矾疫苗的受试者相比，接受HepB-CpG疫苗任一方案的受试者更快且比例更高地获得了血清保护反应。到第12周，超过90%接受HepB-CpG疫苗的参与者获得了血清保护反应。

在初级血清保护反应时间点，2剂HepB-CpG疫苗组中的26.4%、3剂HepB-CpG疫苗组中的78.1%和3剂HepB-明矾疫苗组中的35.2%达到抗HBsAg的抗体滴度水平大于1000 mIU/mL(图4).研究访视中针对HBsAg的抗体滴度汇总见图3补编3.

对于HepB-CpG疫苗组(2剂与3剂)的血清保护反应比较，比例估计值的差异为6.0%(双侧97.5% CI为0.2%至11.8%)(表4补编3).用估算结果进行的敏感性分析结果显示，3剂HepB-CpG疫苗组具有优势(7.0%；97.5%可信区间，0.9%至12.6%)。对完成试验方案中规定的疫苗系列的受试者进行的子集分析未显示出优势(4.9% [97.5%可信区间为1.9%至10.5%]；表4英寸补编3).

受试者血清保护反应的比例见图4补编3。因为在3剂HepB-CpG疫苗组中，除了1名参与者外，所有参与者都获得了血清保护反应，所以不可能评估该组中反应的预测因素。在包括2剂HepB-CpG和3剂HepB-明矾疫苗组(根据研究组进行调整)的简单逻辑回归分析中，年龄较大、男性、报告种族为白人、在美国或巴西登记或CD4细胞计数较低的参与者不太可能获得血清保护反应(图5)补编3).多变量分析中的变量选择导致了具有研究组、年龄、种族和CD4细胞计数的最终模型。

接种后发生不良事件(接种后4周内发生2级以上)的有:2剂HepB-CpG疫苗组的33.2% (95% CI，26.8%-40.2%)，3剂HepB-CpG疫苗组的44.7% (95% CI，37.8%-51.8%)，3剂HepB-明矾疫苗组的43.5% (95% CI，36.6%-50.7%)。各研究组的不良事件类型分类见表5补编3.

2剂HepB-CpG疫苗组33%的参与者、3剂HepB-CpG疫苗组46%的参与者和3剂HepB-明矾疫苗组36%的参与者经历了一次或多次与研究疫苗相关的不良事件(主要为1级或2级)图5).注射部位疼痛、头痛、疲劳、不适和肌痛是与乙肝疫苗接种相关的最常见的不良事件。3级不良事件发生在2剂HepB-CpG疫苗组3%的参与者，3剂HepB-CpG疫苗组1%的参与者，3剂HepB-明矾疫苗组4%的参与者。17名参与者出现了严重的不良事件(2剂HepB-CpG疫苗组有7名参与者，3剂HepB-CpG疫苗组有6名参与者，3剂HepB-明矾疫苗组有4名参与者)，但这些事件均未报告为与研究疫苗相关(数据未显示)。无死亡发生。

在基线和第28周时收集CD4细胞计数和HIV RNA水平的数据。在3个研究组中，CD4细胞计数相对于基线的变化或HIV RNA水平低于40拷贝/mL的参与者的比例没有观察到差异(数据未显示)。

这项3期、开放标签、随机临床试验针对的是HIV携带者和先前对乙肝疫苗无应答者，试验证明，与3剂HepB明矾疫苗相比，2剂和3剂HepB-CpG疫苗均获得了更好的血清保护反应。这项研究包括全球不同的HIV感染者人群，他们的年龄、感染HIV的持续时间和以前接种乙肝疫苗后的时间范围都很广。没有观察到意外的安全问题。目前的研究结果支持对初次接种疫苗或对常规乙肝疫苗无反应的HIV感染者使用HepB-CpG疫苗。

与HepB-明矾疫苗相比，接受HepB-CpG疫苗的参与者更早获得血清保护反应。在最初支持美国美国食品药品监督管理局批准HepB-CpG疫苗2剂方案的未接种疫苗的无HIV成人试验中也观察到了这种情况。^13,14许多艾滋病毒感染者有感染HBV病毒的风险，因此快速实现血清保护是可取的，特别是因为越来越多地使用不含替诺福韦(具有抗HBV病毒活性)的抗逆转录病毒治疗方案，包括长效注射制剂。与注射毒品、性接触、血液透析或其他因素相关的HBV感染风险增加的其他人群也将受益于更快速和更完全的血清保护，特别是对于那些可能失去随访和重复疫苗系列机会低的个体。

在首次接种HepB-明矾疫苗或HepB-CpG疫苗后，参与者获得血清保护的比例高于先前对首次接种疫苗参与者的研究中观察到的比例。^10,13,14这是基于用于合格性的疫苗无应答标准所预期的，可能代表了一些先前有疫苗应答和免疫力减弱的个体的登记，这些个体对抗原再暴露反应迅速。尽管如此，大多数参与者在第一剂疫苗后没有获得血清保护反应，这表明研究人群中无反应者增多，并强调需要更好的初级疫苗接种策略。先前的分析¹⁰显示HepB-CpG疫苗在没有乙肝疫苗接种的HIV感染者中实现了100%的血清保护。

研究组之间血清保护反应的差异不是由于疫苗系列完成的差异。坚持接种系列疫苗的比例很高，几乎所有疫苗都按照试验方案进行了接种，98%的参与者完成了对血清保护反应主要结果判定点的随访。相比之下，现实世界的研究和临床经验表明，乙型肝炎疫苗3剂系列的完成率较低，2剂策略在系列完成的可能性方面提供了益处。¹⁶因此，证明2剂HepB-CpG疫苗相对于3剂HepB-明矾疫苗的非劣效性被认为是重要的。

当将2剂HepB-CpG疫苗与3剂HepB-CpG疫苗进行比较时，第3剂导致3剂组中具有血清保护反应的参与者比例更高。虽然没有进行二次分析比较，但HepB-CpG疫苗的两个方案组之间的血清保护反应差异没有显示出优越性；通过输入缺失数据包含更多参与者的敏感性分析显示出优越性。值得注意的是，3剂HepB-CpG疫苗方案可能在持久性方面提供益处，因为获得了高滴度的应答(78%的人抗HBsAg抗体滴度水平> 1000 mIU/mL，而接受2剂HepB-CpG方案的参与者为26%)。根据已发表的常规疫苗的经验，使用HepB明矾疫苗使抗HBsAg的抗体滴度水平高于1000 mIU/mL，可提高HIV感染者血清保护反应的持久性。⁴当前研究计划的72周随访将比较2剂和3剂HepB-CpG疫苗组的持久性。

年龄、种族和CD4细胞计数也是2剂HepB-CpG疫苗和3剂HepB-明矾疫苗血清保护反应的预测因素。值得注意的是，3剂HepB-CpG方案不能包括在模型中，因为只有1名参与者没有血清保护反应。尽管这项研究是在艾滋病毒携带者中进行的，但其结果为在其他对乙肝疫苗无应答的人群中使用HepB-CpG疫苗提供了潜在的见解。鉴于所研究的两种疫苗都含有20g HBsAg，HepB-CpG疫苗的优越性最终证明了TLR-9激动剂佐剂在传统上对乙型肝炎疫苗反应差的人群中的额外益处。HepB-CpG疫苗之前已被证明可以改善糖尿病患者(2剂达到90%的血清保护)和终末期肾病患者(作为3剂和4剂方案进行研究)的HBV血清保护，这是对常规乙型肝炎疫苗无应答的其他预测因素。^14,17,18

首先，选择的合格标准反映了真实世界的表现，而不是疫苗无应答的临床试验定义，导致了过去疫苗经历的异质性。然而，当将样本限于接受过3次或更多次先前剂量的人时，血清保护反应是相似的。在多变量回归模型中，自前次疫苗接种后的时间不能预测血清保护反应。

第二，有10名参与者入组时抗HBsAg的抗体滴度水平为10 mIU/mL或更高(许多接近阈值)，这反映了现实世界的实践，其中抗体水平在接种当天不会重复。

第三，该研究包括了全球不同的HIV感染者人群(包括36%的女性)，但那些CD4细胞计数低且可检测到HIV病毒血症(已知对常规疫苗无应答的预测因素)的人群并没有得到很好的代表，即使该研究允许在许多其他临床试验中招募CD4细胞计数低至100细胞/μL而不是200细胞/μL的人群。

第四，没有研究有时用于无应答人群的替代疫苗方案和双倍剂量的常规疫苗。第五，我们在这个初步分析中没有估计每个方案的效果，但是我们注意到在这个试验中对疫苗系列和随访的高依从性。

与3剂HepB明矾疫苗相比，2剂和3剂HepB-CpG疫苗在HIV感染者和既往乙肝疫苗接种无反应的人群中获得了更好的血清保护反应。

接受出版:2024年10月30日。

在线发布:2024年12月1日。doi:10.1001/jama

通讯作者:Kristen M. Marks，医学博士，威尔康奈尔医学系，纽约州纽约市第23街53号，邮编10011(markskr@med.cornell.edu).

作者投稿:Marks博士有权访问研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析的准确性负责。

概念和设计:马克斯、康、昂布利亚、考克斯、、卡兹齐拉、阿尔斯通-史密斯、拉霍德、谢尔曼。

数据的获取、分析或解释:马科斯、康、翁布莱贾、考克斯、维吉尔、塔、奥莫兹-奥拉赫、佩拉索、科斯盖、哈特伦、普莱斯、卡兹齐拉、苏帕拉特平约、诺尔斯、阿尔斯通-史密斯、谢尔曼。

手稿的起草:马克斯，康，昂布勒加，谢尔曼。

对手稿的重要知识内容进行严格审查:所有作者。

统计分析:康，昂布雷加。

获得的资金:谢尔曼。

行政、技术或物质支持:考克斯，守夜，Ta，佩拉索，哈特伦，卡兹齐拉，诺尔斯，拉托德，谢尔曼。

监督:马克斯谢尔曼。

利益冲突披露:马克斯博士报告说，他收到了吉利德科学公司、伊莫纳公司和诺和诺德公司的个人费用。考克斯博士报告说接受了艾滋病临床试验小组的资助。Vigil博士报告从Gilead、ViiV和Theratechnologies Research收取个人费用。Omoz-Oarhe博士报告说，他收到了博茨瓦纳哈佛艾滋病研究所伙伴关系的赠款。普莱斯博士报告收到了来自吉利德、艾伯维、基因泰克、Zydus、VIR和造父的资助。诺尔斯博士报告收到了前沿科学基金会的资助。谢尔曼博士报告说接受了来自Dynavax的非财政支持；接受艾伯维、吉利德、Helio和Zydus的资助；从MedPace、Horizon/Amgen、Pliant和UpToDate收取个人费用。没有其他披露的报道。

资助/支持:这项研究得到了美国国家过敏和传染病研究所的资助UM1 AI068634、UM1 AI068636和UM1 AI106701。Dynavax Technologies提供了额外的资金和支持以及研究产品。这项研究还得到了美国国家过敏和传染病研究所的资助，以及其他授予参与全球HIV/AIDS和其他感染临床治疗进展(ACTG)网络的各个临床研究机构的资助首先列出资助，随后是机构或临床研究地点的位置，括号中是ACTG研究地点编号:UM1AI69412至马萨诸塞州总医院(101)；UM1AI69412至布莱根妇女医院治疗学(107)；UM1AI69465到约翰霍普金斯大学(201)；UL1TR001881和5UM1AI068636到加州大学洛杉矶分校护理中心(601)；UL1TR000124至Harbor-UCLA医疗中心(603)；P30AI036214至加州大学圣地亚哥分校抗病毒研究中心(701)；UM1AI69496转加州大学旧金山分校艾滋病毒/艾滋病(801)；UM1AI69494转匹兹堡大学(1001)；UM1AI69481转华盛顿大学实证研究(1401)；UM1AI69439转华盛顿大学治疗学(2101)；UM1AI69494转俄亥俄州立大学(2301)；UM1AI69501到辛辛那提(2401)；UM1AI69471转西北大学(2701)；5UM1AI069423到教堂山(3201)；UM1AI69423到格林斯博罗(3203)；AI069439和TR002243给范德比尔特治疗公司(3652)；UM1AI69418转庞塞德莱昂中心(5802)；UM1AI69432转科罗拉多大学医院(6101)；UM1AI69534转Penn Therapeutics(6201)；UM1AI69419和UL1TR002384到威尔康奈尔上城(7803)和威尔康奈尔切尔西(7804)；UM1AI69463到威特沃特斯兰德大学海伦约瑟夫(11 101)；Al069432-17至德班国际组织(11 201)；UM1AI69476至Evandro Chagas临床研究所(12 101)；5UM1AI069424至Nossa Senhora da Conceicao医院(12 201)；UM1AI69453至索韦托(12 301)；UM1AI69501至坎帕拉联合临床研究中心(12 401)；UM1AI108568转肯尼亚医学研究所/沃尔特·里德项目临床研究中心(12 501)；UM1AI6945到哈博罗内(12 701)；5UM1AI069518到布兰太尔(30 301)；UM1AI69470给哥伦比亚大学内科和外科医生(30 329)；5UM1 AI068636-16和5UM 1AI069432-17给休斯敦艾滋病研究小组(31 743)；UM1AI69399到清迈大学艾滋病治疗(31 784)；UM1AI69419转新泽西医学院临床研究中心(31 786)；UM1AI69511至罗切斯特大学成人艾滋病治疗策略网络(31 787)；UM1AI69452到阿拉巴马(31 788)；UM1AI154466转惠特曼-沃克研究所(31 791)；UM1AI69399至泰国红十字会爱滋病研究中心(31 802)；5UM1AI069418至德拉萨健康科学研究所安杰洛·金医学研究中心(31 981)；和UM1AI69423到河内医科大学(32 482)

资助者/赞助者的角色:美国国立卫生研究院(艾滋病分部)参与了数据的设计、收集、管理、分析和解释；手稿的准备、审核或批准；并决定将手稿提交出版。Dynavax Technologies仅参与了这项研究的设计。

群组信息:ACTG 5379(蜂巢)研究小组的成员出现在补编4.

免责声明:内容完全由作者负责，不一定代表美国国立卫生研究院的官方观点。

数据共享声明:看见补编5.

额外捐款:我们感谢艾滋病毒携带者慷慨地参与了全球艾滋病毒/艾滋病和其他感染的临床治疗进展(ACTG)网络5379 (BEe-HIVe)研究。我们还要感谢领导层、肝炎转化科学小组以及ACTG统计和数据管理中心对我们的持续支持和指导。我们还要感谢ACTG 5379(蜜蜂-蜂巢)研究团队的以下成员所做的贡献:Oladapo Alli，PharmD(美国国立卫生研究院艾滋病部)，Ceora Beijer，BS(加州大学洛杉矶分校ACTG实验室中心)，Stephanie Caruso，MBA(前沿科学和技术研究基金会)，Shawn Chiambah，博士(美国国立卫生研究院)，Lillian Collins，MPH(美国国家卫生研究院)，Kim Epperson，RN(格林斯博罗临床研究中心) Michael Leonard，MLI，理学学士(范德比尔特治疗学研究中心)，Terence Mohammed，理学学士(哈博罗内治疗学研究中心)，Leonard Sowah，MBChB (DAIDS，NIH)，Christina Vernon，MPH (DLH公司)，和Sarah Zabih，MSN，RN(加州大学洛杉矶分校ACTG实验室中心)，他们的贡献作为其正常工资的一部分得到补偿。