乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系：美国内科医师学会和疾病控制与预防中心的最佳实践建议

Hepatitis B Vaccination, Screening, and Linkage to Care: Best Practice Advice From the American College of Physicians and the Centers for Disease Control and Prevention

WinstonE.Abara，医学博士，博士，

AmirQaseem，医学博士，博士，MHA，

SarahSchillie，医学博士，公共卫生硕士，工商管理硕士，

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作者、文章和披露信息

https://doi.org/10.7326/M17-1106

背景

背景：

疫苗接种、筛查和与护理的联系可以减轻慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的负担。然而，各组织的建议各不相同，其实施情况并不理想。美国内科医师学会（AmericanCollegeofPhysicians）的高价值护理工作组（AmericanCollegeofPhysicians’HighValueCareTaskForce）和美国疾病控制与预防中心（CentersforDiseaseControlandPrevention）撰写了本文，以介绍乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系的最佳实践声明。

方法：

对2005年1月至2017年6月期间发表的关于乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系的临床指南、系统评价、随机试验和干预研究进行了叙述性文献综述。

最佳实践建议1：

临床医生应对所有因性暴露、经皮暴露或黏膜暴露而有感染风险的未接种疫苗的成人（包括孕妇）接种乙型肝炎病毒（HBV）疫苗；有血液暴露风险的卫生保健和公共安全工作者；患有慢性肝病、终末期肾病（包括血液透析患者）或HIV感染的成年人；前往乙型肝炎流行地区的旅行者；以及寻求保护免受HBV感染的成年人。

最佳实践建议2：

临床医生应对高危人群进行HBV筛查（乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原抗体和乙型肝炎表面抗原抗体），包括出生在乙型肝炎病毒患病率2%或更高的国家的人、男男性行为者、注射吸毒者、艾滋病毒阳性者、乙型肝炎病毒感染者的家庭和性接触者、需要免疫抑制治疗的人、终末期肾病患者（包括血液透析患者）、血液和组织捐献者、丙型肝炎病毒感染者、丙氨酸氨基转移酶水平升高（女性≥19IU/L，男性≥30IU/L）的人）、被监禁者、孕妇和HBV感染母亲所生的婴儿。

最佳实践建议3：

临床医生应提供或转诊所有确诊为HBV（HBsAg阳性）的患者进行检测后咨询和乙型肝炎指导治疗。

在美国，估计有84.7万人患有慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染（1），每年约有1.4万人死于此（2）。每3名慢性HBV感染者中约有2名不知道自己感染了HBV，这导致了持续的传播（3，4）。在美国，大约70%的慢性HBV感染者是外国出生的（2，5），外国出生者的患病率为3%-5%（5），而一般人群的患病率为0.3%（1）。外国出生者中的大多数病例发生在来自非洲、亚洲和太平洋岛屿的移民中，这些地区具有中等（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]患病率2%-7%）或高（HBsAg患病率>7%）（6）。其他高负担人群包括男男性行为者（MSM）、注射吸毒者、被监禁人群以及感染者的性接触和家庭接触者（7）。

15%-40%的慢性HBV感染者会发展为肝硬化、肝细胞癌或肝衰竭，25%的人会因这些并发症过早死亡（8-10）。并发症导致直接和间接医疗保健成本增加（4，11），总计约10亿美元（12）。疫苗接种和筛查是减轻慢性HBV感染负担的具有成本效益的干预措施，但它们的使用率仍然很低（7，13）。只有24.6%的美国成年人接种了完整的乙型肝炎疫苗系列（13），大约60%的HBV感染者不知道自己感染了乙型肝炎疫苗（4）。在高危人群中进行筛查可以及时识别感染者并将其与护理联系起来，从而减轻慢性HBV感染的负担，但其实施并不理想（7）。在美国，大约有10%至15%的符合条件的人接受治疗（4）。将HBV感染患者与护理联系起来有助于对符合条件的人进行及时治疗（14）和定期监测（每6至12个月一次）肝细胞癌，并监测肝转氨酶和HBV DNA水平，这对于降低发病率和死亡率很重要（8，15）。

通过增加疫苗接种、筛查高危成人和提供与护理的联系来减轻慢性HBV感染的负担是公共卫生的优先事项（16，17）。尽管美国疾病控制与预防中心（CDC）（7，18），美国预防服务工作组（USPSTF）（19），美国肝病研究协会（AASLD）（8）和免疫实践咨询委员会（ACIP）（20）的临床指南已经解决了这些主题，但他们的建议各不相同，实施效果不佳（4，7， 13）。大多数有HBV感染风险，易感或HBV感染的人没有经过筛查，接种疫苗或与护理有关（4，7，13）。最近的研究表明，其他高危人群应该接受HBV筛查、治疗或疫苗接种，这些筛查、治疗或疫苗接种在先前发表的临床指南中没有（21-27）。美国内科医师学会（ACP）和CDC的这篇文章提供了关于乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系的最佳可用证据。使用ACP高价值护理框架，我们强调了跨指南的共识，并将其与研究文献中乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系的当前证据相结合，以制定最佳实践建议声明。这种对当前临床指南和研究结果的循证综合旨在扩大现有指南并促进高价值的临床实践。本文的目标读者包括所有临床医生，目标患者群体是有HBV感染风险或有HBV感染风险的成年人。

方法

文献综述

对乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系的证据进行了叙述性文献综述。我们检索了从2005年1月（当时具有低耐药率的高效乙型肝炎药物治疗）到2017年6月发表的英文文献，使用以下医学主题标题术语，包括MEDLINE、EMBASE、PubMed、CINAHL、WebofScience和Cochrane图书馆：乙型肝炎、乙型肝炎筛查、基于社区的乙型肝炎筛查、HBV筛查、基于临床的乙型肝炎筛查、 HBsAg检测、慢性乙型肝炎、乙型肝炎疫苗接种、乙型肝炎与护理的联系、乙型肝炎连续护理、乙型肝炎级联护理、乙型肝炎疫苗接种成本效益和乙型肝炎治疗成本效益。我们从CDC、USPSTF、AASLD和ACIP中选择了当前的临床指南建议，并纳入了系统评价、meta分析以及研究文献中的随机和非随机干预研究。对选定的文章进行了进一步筛选，包括那些侧重于慢性HBV感染疫苗接种、筛查和治疗的最新指南的文章；筛查的障碍和与护理的联系；与疫苗接种相关的不良事件；以及增加成人筛查、疫苗接种和与有HBV经验的提供者的联系的策略。选定的文章由2人审查，以确保它们符合选择标准。

共识流程和批准

本文由CDC和ACP高价值护理工作组审查和批准，其成员是接受过内科及其亚专业培训的医生，包括熟悉肝炎文献的证据综合专家。CDC和工作组在叙述性审查的基础上制定了最佳实践声明（如图中总结），并以协商一致方式批准了这些声明。所有感兴趣的披露都在每次电话会议上宣布。没有个人因利益冲突而回避讨论或投票。

接种疫苗

接种疫苗是预防HBV感染及其并发症的最有效措施（18）。该疫苗为超过90%的40岁以下健康成年人提供保护，他们接受完整的疫苗系列（28，29），并且免疫力至少持续3年（30-32）。乙型肝炎疫苗接种建议于1982年提出，此后已发展成为一项全面的免疫战略，尽管挑战仍然存在（18）。ACIP建议所有有HBV感染风险的未接种疫苗的成年人接种疫苗，包括HBsAg阳性者的性伴侣和家庭接触者；非一夫一妻制关系的性活跃者；寻求性传播感染评估的人；男男性行为者；最近或当前注射毒品的使用者；发育障碍人士设施的居民和工作人员；被监禁者；有接触血液或血液污染体液风险的卫生保健工作者和公共安全雇员；19至59岁患有糖尿病的成年人；终末期肾病患者，包括接受透析前护理、血液透析、腹膜透析或家庭透析的人；患有慢性肝病的人，包括但不限于丙型肝炎病毒感染、肝硬化、非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病，或丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶水平大于正常上限的两倍；怀孕期间有风险的孕妇（过去6个月内有>1个性伴侣、既往性传播感染评估或治疗、近期或当前注射吸毒或HBsAg阳性性伴侣）；艾滋病毒感染者；前往乙型肝炎病毒地方性高或中等流行地区的国际旅行者；和任何寻求保护免受HBV感染的成年人（18，20，33）。以下环境中的成年人也被认为处于危险之中：性传播疾病治疗设施、艾滋病毒检测和治疗设施、提供药物滥用治疗和预防服务的设施、针对注射吸毒者和男男性行为者的卫生保健机构、惩教设施、血液透析设施和终末期肾病项目，以及发育障碍者的机构和非寄宿日托设施（18）。

乙型肝炎疫苗通常作为3或4剂系列，但免疫功能低下的人和终末期肾病可能需要更高的剂量（18，34，35）。这些人应接受疫苗接种后检测，而那些反应欠佳（HBsAg抗体水平<10 mIU/mL）的人应重新接种疫苗（18，34，35）。

自从在婴儿中实施普遍乙型肝炎疫苗接种和ACIP的建议以来，成人急性乙型肝炎病毒感染率显著下降（1982年为每10万人9.6例，2015年为每10万人1.1例）（18，36），非机构感染者中曾经感染过乙型肝炎病毒的比例（1988年至1994年为5.5%，2007年至2012年为3.7%）（1 )。由于疫苗接种覆盖率低且存在乙型肝炎病毒传播风险（13），因此提高未接种疫苗的成年人的覆盖率至关重要。

最佳实践建议1

临床医生应对所有有感染风险的未接种疫苗的成人接种慢性乙型肝炎病毒（HBV）疫苗，包括：

a.有性暴露风险的成年人（乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性者的性伴侣、非一夫一妻制关系的性活跃者、寻求性传播感染评估或治疗的人以及男男性行为者）。

b.经皮或黏膜暴露于血液的成年人（近期或当前注射吸毒者的成年人；HBsAg阳性者的家庭接触者；发育障碍者设施的居民和工作人员；有接触血液或血液污染体液风险的被监禁者、医疗保健和公共安全工作者）。

c.患有慢性肝病的成年人，包括但不限于丙型肝炎病毒感染、肝硬化、脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎，以及丙氨酸转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）水平大于正常上限的两倍。

d.患有终末期肾病的成年人，包括接受透析前护理、血液透析、腹膜透析和家庭透析的人。

e.HIV感染的成年人。

f.怀孕期间有乙型肝炎病毒感染风险的孕妇（例如，在过去6个月内有超过1个性伴侣、接受过性传播感染评估或治疗、最近或当前注射吸毒，或有HBsAg阳性性伴侣）。

g.前往乙型肝炎病毒感染高度或中度流行的地区的国际旅行者。

h.任何寻求保护免受HBV感染的成年人。

筛选

CDC（7）、USPSTF（19）和AASLD（8）的当前指南建议对特定人群和慢性HBV感染风险增加的人进行筛查。表1总结了这些人群和高危人群、其中HBV感染的患病率以及筛查建议。尽管对某些人群的建议各不相同，但所有3个组织都建议对出生在HBV感染中高患病率地区（表2）或其他已知HBV相关风险地区的人群进行筛查。此外，建议对HBV感染风险增加的医护人员和进行暴露易感程序的医护人员进行疫苗接种前检测（47）。尽管有这些建议，但这些组的筛查是次优的（4，11，48，49）。表3 显示了HBV筛查血清标志物（HBsAg、HBsAg抗体和乙型肝炎核心抗原抗体）、相关临床状态和推荐的临床治疗。仅建议孕妇通过HBsAg检测进行HBV筛查。

接受化疗或免疫抑制治疗的人应该筛查HBV，因为病毒再激活的风险（21，22，26）。在接受丙型肝炎病毒感染直接抗病毒药物的患者中也有HBV再激活的病例报道（23-25）。再激活可导致肝细胞损伤、暴发性肝炎、肝衰竭和死亡（21–26）。因此，临床医生应筛查所有接受化疗、免疫抑制治疗或直接抗病毒药物的患者。

最佳实践建议2

临床医生应对高危人群进行HBV筛查（乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗原抗体和乙型肝炎表面抗原抗体），包括出生在乙型肝炎病毒患病率2%或更高的国家的人、男男性行为者、注射吸毒者、艾滋病毒阳性者、乙型肝炎病毒感染者的家庭和性接触者、需要免疫抑制治疗的人、终末期肾病患者（包括血液透析患者）、血液和组织捐献者、丙型肝炎病毒感染者、丙氨酸氨基转移酶水平升高（女性≥19 IU/L，男性≥30 IU/L）的人）、被监禁者、孕妇和HBV感染母亲所生的婴儿。

与护理的联系

与护理的联系是将慢性乙型肝炎病毒感染患者转诊到医疗护理并确保他们接受有针对性的护理和治疗的过程。虽然并非所有慢性HBV感染患者都需要治疗，但都应通过病史和体格检查常规评估肝细胞癌和治疗资格（50，51）。与护理相关的患者可以显着降低HBV相关的发病率和死亡率（4，11，52，53）。然而，大多数慢性HBV感染者与护理无关，因为他们不知道自己感染了（4）或尽管确诊后仍未被转诊（54）。20%-40%的慢性HBV感染者需要治疗；然而，所有这些都需要监测肝转氨酶和HBV DNA水平（4， 8）。只有10%至15%的符合条件的人接受抗病毒治疗，这表明许多可以从治疗中受益的人没有接受抗病毒治疗（4）。与护理的联系确保慢性HBV感染患者在符合条件时接受治疗（HBV DNA和肝转氨酶水平升高），肝细胞癌监测，行为风险降低咨询以及易感性和家庭接触者的疫苗接种（8，18，55）。

最佳实践建议3

临床医生应提供或转诊所有确诊为HBV（HBsAg阳性）的患者进行检测后咨询和乙型肝炎指导治疗。

疫苗接种、筛查和护理联系的危害

乙型肝炎疫苗接种的不良反应很少见且轻微；最常见的是注射部位酸痛（3%-29%）和轻度发烧（1%-6%）（18）。接种疫苗后的严重过敏反应已有报道（56），但很少见，每110万剂发生一次（57）。该疫苗禁用于酵母过敏的人，因为酵母是疫苗的组成部分（58）。HBV筛查和与护理联系的其他危害包括对阳性检测结果的恐惧，与HBV筛查相关的耻辱感，感染者的羞耻感和抑郁感以及治疗费用（16，50）。

疫苗接种、筛查和与护理的联系的成本

乙型肝炎疫苗接种、筛查和与护理的联系具有成本效益（59-65）。一项研究检查了常规疫苗接种与在性传播感染诊所不接种疫苗相比的成本效益，并表明与常规疫苗接种相关的增量成本效益比（ICER）为每获得3500美元（QALY）（66）。另一项分析表明，对来自乙肝病毒流行国家的移民进行筛查具有成本效益（每获得一个QALY<50000美元）（63）。

一项研究比较了两种HBV筛查策略（筛查和治疗，或对指示病例患者的筛查和治疗及其密切接触者进行疫苗接种）与美国亚洲或太平洋岛国出生者自愿筛查的成本效益，发现第一种策略每增加QALY增加36088美元，第二种策略每增加39903美元（59)。同样，一项对美国亚裔出生者的筛查和治疗计划的成本效益分析发现，与不筛查相比，筛查和治疗具有成本效益（每增加QALY46489美元）（62）。另一项研究比较了20年内早期与晚期治疗的成本效益。该研究发现，在早期治疗组中，10年时每QALY增加19505美元的ICER，在20年时逐渐下降到每QALY增加5184美元（61）。最近的模型表明，在ICER低于18009美元的群体中进行筛查和治疗或接种疫苗具有成本效益（美国疾病控制与预防中心。未发表的数据）。

乙型肝炎疫苗接种和筛查也节省了成本（7，67）。每剂疫苗的价格（24美元至62美元）大大低于第一年治疗慢性乙型肝炎病毒感染（4000美元至26000美元）、失代偿性肝硬化（38932美元至153110美元）和肝移植（343241美元至514862美元）的医疗费用（60，66-68美元）。此外，在HBsAg患病率至少为2%的人群中，每例慢性HBV感染的筛查费用为750至3752美元（7），大大低于每年的医疗费用。

讨论

美国的实践现状如何？

在疫苗接种和对有乙肝病毒感染风险的人进行筛查方面存在差距。目前的估计显示，19岁或以上成年人的疫苗接种覆盖率（≥3剂）为24.6%（13），黑人（29.4%）和西班牙裔（22.5%）低于白人（34.9%）（13）。高危成人（男男性行为者、注射吸毒者以及有艾滋病毒和其他性传播感染风险的人）的疫苗接种覆盖率约为45%（69）。此外，在美国外国出生的成年人的覆盖率约为20.7%，而美国出生的成年人为25.5%，有健康保险的成年人为25.3%，而没有健康保险的成年人为19.4%，慢性肝病成年人为27.4%，医护人员为64.7%（13）。

在外国出生的人中，HBV筛查的患病率为11%-67%（48，70），在MSM中为28%-52%（49，71），在接受化疗的患者中约为28%（72）。在慢性HBV感染者中，指南依从性治疗和护理的患病率较低（4，73，74）。在美国，10%至15%的符合条件的人接受治疗（4），40%至78%的慢性HBV感染患者接受推荐的ALT监测（54，73，75），不到40%的人接受HBV DNA监测（54，73）。定期评估ALT和HBV DNA水平对于评估疾病进展和治疗资格非常重要。

为什么实践不遵循证据？

许多障碍导致乙型肝炎疫苗接种率、筛查率和护理联系率低，特别是在外国出生的人群中（76-80）。患者层面的障碍包括缺乏对慢性HBV感染的了解，对乙型肝炎疫苗及其健康益处的无知，有关疫苗的错误信息，英语语言能力低下，文化和语言差异，缺乏健康保险或获得医疗保健资源，以及难以驾驭医疗保健系统（76，77)。在一些社区，与慢性HBV感染相关的耻辱感和对阳性检测结果的恐惧可能给筛查和护理带来挑战（80，81）。

临床医生层面的障碍包括缺乏对临床护理指南的认识以及某些人群中慢性HBV感染的风险（76，82，83），导致错过疫苗接种或筛查的机会（79）。未能筛查HBV感染或监测肝转氨酶和HBV DNA水平，以及医生对当前治疗指南缺乏认识，是许多符合治疗条件的患者被遗漏的一些原因（4，79）。乙型肝炎疫苗在某些临床实践中也可能不常规储存，这可能会给临床环境中的疫苗接种带来挑战（84）。

系统层面的障碍包括为未投保的成年人提供有限的乙型肝炎资金（74）以及保险公司为成人疫苗支付费用的复杂性（85）。复杂的医疗保健系统可能需要转诊给肝脏专家或有HBV经验的医疗保健提供者，这可能会对缺乏医疗保健系统运作方式知识的人构成障碍（77）。

增加乙型肝炎疫苗接种、筛查和护理联系的循证策略

在临床和社区环境中已经实施了各种策略，以增加乙型肝炎疫苗接种、筛查和与护理的联系（86-92）。事实证明，社区计划与当地卫生中心之间与具有文化和语言能力的患者导航员之间的伙伴关系在提高患者对慢性HBV感染的认识，识别受感染的成年人，为易感人群接种疫苗，将感染者与护理和补充资源联系起来，以及克服文化和语言障碍以获得高质量护理（87-90，92)。《患者保护和平价医疗法案》的规定可以提高疫苗接种覆盖率，因为它们使未投保的易感成年人能够在不分摊费用的情况下接种疫苗（93）。

临床医生应常规评估HBV风险和疫苗需求，在临床就诊期间讨论疫苗接种和筛查的健康益处，并在有指征时提供疫苗接种和筛查（84）。当患者感染乙型肝炎病毒时，应对家庭和性接触者进行筛查，应对易感接触者接种疫苗，并将感染接触者与护理联系起来。提高临床医生对HBV筛查重要性的认识，监测肝转氨酶和HBV DNA水平，并遵守治疗指南，可以增加接受治疗的合格患者数量（4，79）。没有储存乙型肝炎疫苗的临床实践可以与储存疫苗的当地卫生部门或大型实践协调，以转诊易感患者并确保他们接种疫苗（94）。

社区预防服务工作组建议采取基于临床医生或基于医疗保健系统的干预措施，包括电子病历（EMR）提示、提供者教育、提供者的疫苗推荐、HBV筛查和疫苗接种的长期命令或协议，以及疫苗到期时的患者提醒和召回系统（91)。在印度卫生服务体系中，电子病历提示和常规命令导致的疫苗接种覆盖率大大高于国家估计数（95）。一项随机研究还显示，接受EMR提示的医疗保健提供者比未接受EMR提示的医务人员订购的筛查测试要多得多（40.9%vs.1.1%[P <0.001]）（86）。

在具有乙型肝病毒感染危险因素的成年人比例较高的地区（性传播感染诊所、为注射吸毒者和男男性行为者提供服务的卫生保健机构以及惩教卫生保健机构），将乙型肝炎疫苗接种作为所有未接种疫苗的成年人的常规预防服务的一部分是另一种有用的策略（66)。软件算法已成功用于识别与外国出生相关的姓名，以便EMR提醒可以提示提供者评估HBV筛查和疫苗接种状态（96，97）。该系统可以补充现有策略，以识别有慢性HBV感染风险的患者。具有文化能力的同伴导航员还可以减轻复杂的医疗保健系统可能给慢性HBV感染患者带来的系统级障碍（98，99）。表4 总结了患者、临床医生和系统层面的障碍以及克服这些障碍的策略。

目前成人乙肝疫苗接种覆盖率较低，需要重新考虑现有的基于风险的疫苗接种策略。由于给药计划通常包括在6个月内接种3剂疫苗，因此需要在接触风险因素之前开始并完成疫苗系列，以保护风险最大的人。此外，构成成人乙型肝炎疫苗接种适应症的众多因素可能会给疫苗提供者带来实施挑战。不基于风险的成人疫苗接种策略可能是实现消除的下一步。

在美国，与慢性HBV感染相关的负担和成本很高。对易感成人接种疫苗对于预防感染和减少持续传播非常重要。对高危人群进行筛查是识别慢性乙型肝炎病毒感染者的第一步，疫苗接种和与护理的联系可有效降低乙型肝炎病毒相关发病率和死亡率。本文中的最佳实践建议声明通过重申乙型肝炎疫苗接种和筛查高危人群的重要性以及将感染者与护理联系起来，扩大和补充了现有的临床指南。有效实施这一建议的循证战略对于实现国家消除乙型肝炎计划的目标至关重要。

3条评论

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VinuArumugham独立研究员2019年6月10日

HBV（和HPV）疫苗中的酵母蛋白是一个基本的安全缺陷

Abara等人写道：“该疫苗禁用于酵母过敏的人，因为酵母是疫苗的组成部分”。

一个人首先是如何发展酵母过敏的？IgE介导的酵母过敏在接种含酵母的疫苗后发生。医学研究所（现为美国国家医学院）回顾了1950年至2011年的全部文献，并得出结论，疫苗中的抗原确实会诱导IgE介导的致敏（过敏发展）（1）。

酵母无处不在。我们无时无刻不在吃东西、呼吸和接触酵母。因此，经过数百万年的进化，我们共同进化出一种精细平衡的免疫反应，以耐受或对抗酵母菌（感染时）。疫苗诱导的针对酵母蛋白的致敏作用，破坏了这种微妙的平衡，并对免疫系统进行编程以攻击酵母。从而导致许多疾病。这些疾病包括特应性皮炎（2）、生态失调和不孕症。HBV（和HPV）疫苗中使用的特定酵母是酿酒酵母。酵母蛋白与人类自身蛋白具有分子模拟性。因此，疫苗诱导的抗酿酒酵母抗体（ASCA）与许多自身免疫性疾病有关，例如系统性红斑狼疮（SLE）、甲状腺功能减退症、白癜风、发作性睡病、类风湿性关节炎等（3）。此外，酵母蛋白是产朊子蛋白。通过将产朊蛋白直接注射到人体中来破坏天然屏障有什么影响（2）？美国食品和药物管理局的疫苗包装说明书向我们保证，疫苗中使用的牛源性材料来自无疯牛病的来源。换句话说，没有牛海绵状脑病（BSE）相关的朊病毒。但包装说明书对疫苗中的朊子生成酵母蛋白没有这样的保证。

同样，对1型糖尿病患者施用含有胰岛素的酵母会导致ASCA的合成（4）。

当然，酵母只是针对疫苗中所有非靶抗原的脱靶免疫反应普遍问题的一个具体案例。疫苗含有许多非靶标抗原，包括食物、动物、真菌、非靶标病毒/细菌蛋白、空气过敏原等。结果是诱发许多疾病，如危及生命的食物过敏、哮喘、自闭症（5）和包括1型糖尿病在内的许多自身免疫性疾病（2）。

如果不能解释上述众多医源性疾病，任何关于疫苗安全性的讨论都是不完整的。

参考资料

1.疫苗的不良反应：证据和因果关系[互联网]。StrattonK、FordA、RuschE、ClaytonEW，编辑。华盛顿特区：美国国家科学院出版社；2012.可从：https://www.nap.edu/catalog/13164/adverse-effects-of-vaccines-evidence-and-causality
2.ArumughamV.基于机制证据的疫苗和生物制品伤害表–2019年3月[互联网]。2019.可从：https://doi.org/10.5281/zenodo.2582634
3.生物信息学和流行病学证据将含有HPV和乙型肝炎的酵母蛋白疫苗与许多自身免疫性疾病联系起来，如白癜风、发作性睡病、甲状腺功能减退症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎[互联网]。2018.可从：https://doi.org/10.5281/zenodo.1435403
4.SaklyW，男人kaïA、SaklyN、ThabetY、AchourA、Ghedira-BesbesL等人。抗酿酒酵母抗体常见于1型糖尿病。内分泌病理学[互联网]。2010年6月13日[引用日期：2019年5月28日]；21(2):108–14.可从：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20387011
5.ArumughamV，TrushinMV.含食物蛋白疫苗诱导的NMDA受体自身免疫在自闭症，1型糖尿病，神经精神和神经退行性疾病病因中的作用。IntJPharmRes[互联网].2019年3月1日[引用日期2019年4月15日]；11(1):428–37.可从：https://doi.org/10.5281/zenodo.1463600

JonathanDAlpern，ThomasMLeventhal，NathanCBahrHealthPartnersInst.，明尼苏达大学，堪萨斯大学2017年12月14日

高昂的处方药费用阻碍了美国乙型肝炎的充分治疗

我们饶有兴趣地阅读了Abara等人在《内科医学年鉴》上发表的优秀临床指南，其中作者强调了美国乙型肝炎病毒（HBV）筛查和治疗的次优率.1作者指出，许多障碍阻止了HBV感染患者接受治疗，但指出“与护理的联系确保慢性HBV感染患者在符合条件时接受治疗……”虽然与护理的联系是乙型肝炎病毒治疗的一个关键组成部分，但我们的经验是，与护理的联系并不足以确保治疗。在美国，高昂的处方药成本是治疗HBV感染患者时必须考虑的重要系统级障碍。
推荐用于治疗慢性HBV的三种一线药物的30天处方的全国平均药物购置成本（NADAC）如下：恩替卡韦0.5毫克片剂（Baraclude）（115美元）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）300毫克片剂（Viread）（1，028美元）和替诺福韦艾拉酚胺（TAF）25毫克片剂（Vemlidy）（965美元）。就TDF和TAF而言，价格可能反映了有限的仿制药竞争，这个问题并非HBV药物市场所独有.2
由于典型的疗程通常超过1年（通常是终生），因此TAF或TDF的成本可能高得令人望而却步。尽管TDF的价格可能会随着额外的仿制药进入而下降，3（如恩替卡韦发生的情况），但在价格降至原始品牌价格的25%之前，通常需要至少6家仿制药制造商的存在.4在此之前，我们的经验是，无论保险状况如何，对于无法获得折扣计划的患者来说，HBV治疗通常是负担不起的。不幸的是，患者援助计划（PAP）并不容易驾驭，特别是对于非英语母语人士来说，他们占美国乙型肝炎感染者的很大一部分。因此，成功导航PAP通常需要专门的支持人员来帮助患者获得患者帮助.5总
之，虽然我们同意与护理的联系是乙型肝炎护理的重要组成部分，但治疗成本必须被视为美国HBV患者的关键系统障碍。成功克服这一障碍需要资金充足的诊所和愿意并能够与患者密切合作的敬业工作人员，以确保治疗不会被不必要地延误，并且可以继续治疗而不会出现延误。

参考资料：
1.AbaraWE，QaseemA，SchillieS，McMahonBJ，HarrisAM.乙型肝炎疫苗接种、筛查和与护理的联系：来自美国内科医师学会和疾病控制与预防中心的最佳实践建议。安实习医学2017；167：794-804。
2.AlpernJD，ZhangL，StaufferWM，KesselheimAS.美国口服抗生素药物市场的定价和仿制药竞争趋势。临床感染Dis2017；65：1848-52。
3.ANDA批准（美国食品药品监督管理局）。2017.（2017年12月10日访问，https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2017/090894Orig1s000ltr.pdf。
4.仿制药竞争和药品价格。2015.（2017年1月20日访问，https://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm129385.htm。
5.杜克KS、劳布K、立顿HL。患者援助计划：安全网诊所的评估和使用。美国卫生系统药学杂志2005；62：726-31。

DavidMLowe，UCL，免疫和移植，2017年11月27日

免疫球蛋白治疗是乙型肝炎病毒血清学解读的重要考虑因素

致编辑，

美国内科医师学会（AmericanCollegeofPhysicians）和疾病控制与预防中心（AmericanCollegeofPhysiciansandCentersforDiseaseControlandPrevention）关于乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）筛查和疫苗接种的指南[1]值得欢迎。然而，我担心指南中没有提到近期免疫球蛋白（Ig）治疗对血清学检测的潜在混杂影响。

正如我们所描述的[2]，乙型肝炎抗体的被动转移极为常见。在我们接受Ig治疗的患者队列中，基线时11.3%的HBV表面抗体（sAb）检测呈阳性，只有1名患者对核心抗体（cAb）模棱两可。中位治疗2年后，所有患者的HBV表面抗体（sAb）检测呈阳性，46.3%的核心抗体（cAb）检测呈阳性，另有12.5%的患者检测模棱两可。尽管大多数患者只接受替代剂量的免疫球蛋白，并在IgG谷（输注前立即）进行检测。

免疫球蛋白治疗相对不常见，但在新指南中确定的一些风险人群中，其使用比例会显著过高：尤其是需要免疫抑制治疗的患者[3]和肝功能检查异常的患者[4]。

抗体被动转移导致的假阳性血清学结果可能产生两个主要后果。首先，在近期Ig治疗后检测到sAb可能会错误地向临床医生保证，当患者在消除输注的抗体后实际上可能处于危险之中时（假设Ig治疗没有无限期持续）。其次，cAb的检测将导致患者被告知他们有感染的证据，而这种感染通常是性获得的：这将产生焦虑和对伴侣的不必要筛查。

我强烈建议作者在他们的指南中考虑最近的免疫球蛋白治疗，以建议HBV血清学检查作为先前感染或免疫的筛查的时机和解释。我还建议所有临床医生在Ig治疗前检查HBV血清学检查，以尽量减少随后出现误导性结果的风险。

参考资料

1.阿巴拉WE、卡西姆A、席利S、麦克马洪BJ、哈里斯AM；美国内科医师学会和疾病控制与预防中心的高价值护理工作组。乙型肝炎疫苗接种、筛查和与护理的联系：来自美国内科医师学会和疾病控制与预防中心的最佳实践建议。2017年11月21日。doi：10.7326/M17-1106

2.RamsayI，GortonRL，PatelM，WorkmanS，SymesA，HaqueT，IrishD，SeneviratneSL，BurnsSO，WeyE，LoweDM.通过免疫球蛋白产品传播乙型肝炎核心抗体和半乳甘露聚糖酶免疫测定阳性：综合分析。临床感染Dis2016；63：57-63

3.HartungHP，MouthonL，AhmedR，JordanS，LauplandKB，JollesS.静脉注射免疫球蛋白（IVIg）的临床应用——超越免疫缺陷和神经病学。临床实验免疫学2009，158增刊1：23-33。

4.WardC，LucasM，PirisJ，CollierJ，ChapelH.结节性再生增生引起的常见变异型免疫缺陷病肝功能异常。临床ExpImmunol2008；153:331-7

披露：获得参加会议的支持，并参加了Biotest（UK）Ltd.的顾问委员会。从CSLBehring获得咨询工作的差旅和住宿费用。

HepatitisBVaccination，Screening，andLinkagetoCare:BestPracticeAdviceFromtheAmericanCollegeofPhysiciansandtheCentersforDiseaseControlandPrevention|AnnalsofInternalMedicine(acpjournals.org)