乙型/山形流感传播的终结——从四价疫苗过渡
The End of B/Yamagata Influenza Transmission — Transitioning from Quadrivalent Vaccines
List of authors.
Arnold S. Monto, M.D., Maria Zambon, Ph.D., and Jerry P. Weir, Ph.D.
直到1977年，流感疫苗含有一种A型病毒和一种B型病毒的抗原。在那一年第二种甲型流感亚型H1N1再次出现后，开发人员创造了一种三价疫苗，将H1N1与最初的甲型亚型（H3N2）和乙型病毒结合在一起；这种疫苗随后在全球使用，每年更新以反映流行的毒株。到20世纪80年代末，回顾性分析显示，在过去十年中，两种不同的B型病毒一直在传播。优势谱系与B/Victoria/2/87相似；另一个类似B/Yamagata/16/88。1公共卫生官员对这两种毒株之间的抗原距离感到担忧，因为他们观察到，此前用一种毒株免疫的未感染雪貂对另一种毒株引起的疾病没有免疫力。2小规模的血清学研究也揭示了幼儿缺乏交叉启动。在20世纪90年代，B/Yamagata病毒占主导地位，B/Victoria病毒很少被分离出来，因此相对容易决定将前者纳入疫苗。
2000年代，据说B/Victoria病毒“再次出现”，尽管它们从未真正消失。2两个谱系的共循环仍在继续，一些季节或地点以一个谱系占主导地位为特征，而其他季节或地点则以更为混合的B型暴发为特征。这种变异引起了人们对为疫苗选择的B型毒株是否与实际传播的病毒匹配的担忧，这再次增加了选择疫苗毒株的挑战。事实上，乙型流感与疫苗成分不匹配变得相当普遍。
这种情况引发了含有两种B型血统的四价疫苗的开发，第一种此类疫苗于2013年在美国获得许可。制造商生产额外疫苗成分的能力增强促进了这一配方变化。随着时间的推移，分发范围扩大了，但使用主要限于高收入和中等收入国家，世界上许多地区仍在使用三价疫苗。在2011年至2020年的十年间，两种B谱系的共同循环持续进行。3在2019–2020流感季节，在世界许多地方流行的乙型流感病毒主要来自B/Victoria谱系，但并不仅限于此。后来，在新型冠状病毒疫情的第一部分，流感传播大大减少。自传播恢复以来，全球尚未确认B/山形病毒——这意味着自2020年3月以来基本上没有见过山形谱系。4
自第一个四价疫苗获得许可以来，研究人员一直在评估三价和四价流感疫苗及其对B型病毒的相对有效性。大多数研究都是观察性的，依赖于试验阴性设计，并使用聚合酶链式反应测试进行病毒鉴定。许多以前支持使用四价疫苗的数据是基于免疫原性评估，这些评估来自对动物和有时人类感染和接种疫苗的抗体反应的发现，而不是对疫苗有效性的实地评估。4从血清学数据推断，几乎没有交叉保护性免疫，表明幼儿需要接种两种血统的疫苗——鉴于反复观察到B型流感是儿童的一个特殊问题，这是一个令人担忧的问题。尽管包含两种B型流感谱系的抗原在很大程度上消除了不匹配的问题，但对疫苗有效性的实地研究——包括对英国儿童中大规模部署减毒流感活疫苗的分析——为四价疫苗的必要性提供了有限且有时相互矛盾的证据。3
B/Yamagata谱系病毒的明显消失导致了最近关于流感疫苗未来毒株组成的讨论。例如，2022年10月，就流感疫苗成分向食品药品监督管理局（FDA）提供建议的疫苗和相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）的成员对在没有流行的B/Yamagata病毒的情况下继续纳入B/Yamagata疫苗株表示担忧。5在世界卫生组织（世卫组织）的技术磋商中也进行了类似的讨论。为了解决这些问题，世卫组织和英国药品和医疗保健产品监管局于2023年7月13日在伦敦组织了一次会议，讨论四价疫苗的情况。与会者在会上报告说，由于全球流感监测和应对系统及相关国家流感实验室的持续全球努力，自2020年以来在全球范围内发现的唯一乙型/山形流感病毒来自减毒活疫苗；没有乙型/山形病毒被证实在实际传播。
FDA代表在伦敦会议上描述了VRBPAC对B/Yamagata疫苗继续被纳入疫苗的担忧，尽管缺乏其流通的证据。来自所有全球监管机构的代表普遍认为，转向三价疫苗是理想的目标，但承认恢复三价制剂的监管流程因地区而异。
行业代表表示担心B/Yamagata可能会回归。行业最大的担忧是，每个国家都需要时间来获得监管机构的批准以恢复三价制剂，特别是在生产发生变化以适应四价疫苗生产的情况下。与会者指出，如果这种血统真的回来了，它不太可能与现在包含在四价疫苗中的2013年病毒在抗原上相似。讨论还集中在当这种病毒没有传播时继续使用含有B/Yamagata的疫苗对公共卫生的影响。该小组考虑了一些与减毒活流感疫苗相关的问题，特别是通过重组再次引入乙型/山形流感病毒的理论风险。但会议的明确共识是，由于已经过了足够长的时间而没有发现B/Yamagata病毒，因此应该放弃疫苗的这一部分。
在2023年9月的南半球疫苗成分会议上，世卫组织提出“不再需要在四价流感疫苗中包含B/Yamagata谱系抗原，应尽一切努力尽快排除这一成分。”5此后不久，VRBPAC一致批准了尽快将B/Yamagata病毒从疫苗中排除的建议。委员会成员强调了为从四价流感疫苗中排除B/Yamagata抗原设定明确时间表的重要性，并努力实现美国疫苗在北半球2024-2025年的实施日期。因此，很可能在美国，2024–2025流行季的所有流感疫苗都将是三价疫苗。然而，由于监管的复杂性，其他国家可能并非如此。
VRBPAC成员对探索可能提高疫苗性能的新疫苗配方充满热情，并表示希望看到评估新成分的努力。由于多年来B型和A型（H1N1）疫苗成分比A型（H3N2）疫苗成分更有效，因此一直在讨论用两倍量的所选A型（H3N2）病毒或使用两种不同的A型（H3N2）病毒替换B/Yamagata抗原。后一种方法将缓解目前在选择毒株时选择单一A（H3 N2）的问题，当时有一个以上的分支在循环。3,4然而，疫苗成分的任何此类变化都需要监管机构的批准和每个制造商更新其许可证的支持数据，至少包括任何新成分的免疫原性数据以及对其他疫苗成分无干扰的证明以及安全性。因此，回到三价疫苗配方很可能是当前讨论的直接结果。用另一种成分或配方取代B/Yamagata成分将需要进一步的逐步规划，这更是提高疫苗有效性的长期目标。
作者背景
密歇根大学安娜堡分校公共卫生学院流行病学系；伦敦英国健康安全局；马里兰州银泉市美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心病毒产品部。
参考(5)
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2.邵氏MW, 徐X, 李Y2000-2001年和2001-2002年流感季节B/Victoria/2/87谱系病毒变种的重新出现和全球传播。病毒学2002;303:1-8.
3.马洛什河, 麦戈文一世, 蒙托阿斯。美国2010-2020十年间的流感:季节性爆发和疫苗干预。临床感染疾病2023;76:540-549.
4.佩吉特J, 尼采的, 德尔里奇奥M, 范瓦尔登, 梅耶尔A。乙型/山形流感已经灭绝了吗？这对四价流感疫苗可能有什么影响？欧洲监察2022;27:2200753-2200753.
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