百年历史的结核病疫苗或可用于治疗糖尿病，试验结果显示。如何实现？

一项新的临床试验结果表明，一种已有百年历史的结核病疫苗可以减少糖尿病患者的胰岛素用量。但问题是：多年来，对这种疫苗的研究一直让糖尿病研究界争论不休。

卡介苗（BCG）疫苗含有减毒的牛分枝杆菌 ，这种细菌是引起结核病的病原体。疫苗在体内能诱导机体产生针对该细菌的保护性免疫反应。它也被批准用于治疗膀胱癌 ，作为一种免疫疗法，能够激发机体攻击肿瘤。

这项试验的负责人，麻省总医院的丹尼斯·福斯特曼博士 ，长期以来一直备受争议。早期，批评者认为她错误地燃起了人们的希望，即她的研究可以治愈长期患有 1 型糖尿病的患者。

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6月5日，福斯特曼及其同事在新奥尔良举行的美国糖尿病协会年会上公布了两项新的临床试验结果。结果表明，卡介苗可能对1型糖尿病患者有益——并非治愈该疾病，而是根据不同人群的情况，改善血糖控制或延缓疾病进展。以下是您需要了解的内容。

又多了一件武器？

大约有 200 万美国人患有 1 型糖尿病，这是一种自身免疫性疾病，会破坏胰腺中产生胰岛素的细胞。患者需要监测血糖，并每天多次注射胰岛素，每次剂量都必须仔细计算。胰岛素过量会导致血糖骤降，引起颤抖、癫痫或昏厥；胰岛素过少则会导致长期高血糖，从而损害心脏、肾脏、眼睛和神经系统。

在疾病早期，患者体内仍有一些胰岛素分泌细胞，但长期患病的患者体内几乎没有胰岛素分泌细胞了。 治愈长期患有 1 型糖尿病的患者是一个棘手的难题，需要抑制免疫系统的攻击，并再生足够的胰岛素分泌细胞，从而最终摆脱对注射胰岛素的依赖。

新的试验结果并未显示出如此显著的改善。然而，纽约大学朗格尼医学中心（NYU Langone Health）的内分泌学家吉莉安·戈达德（Gillian Goddard） 博士（她并未参与这项研究）表示：“新数据表明，卡介苗可以降低胰岛素抵抗 ，并减少晚发型和青少年型 1 型糖尿病患者所需的胰岛素量。”

“这些是二期试验，因此还需要进一步的试验才能充分了解 BCG 对 1 型糖尿病的益处，”她在给 Live Science 的电子邮件中说，“但这可能是我们改善 1 型糖尿病患者生活的又一工具。”

其他人则持怀疑态度。北卡罗来纳大学医学院的内分泌学家约翰·布斯博士警告说，这些小型试验中观察到的改善可能无法在更大规模的试验中得到证实。他在给 Live Science 的一封电子邮件中写道，1 型糖尿病研究的历史“充斥着失败的案例，没有取得任何重大成功”。

不同的试验，不同的益处

在试验中，研究人员追踪了在五年内给两组不同的糖尿病患者接种六剂 BCG 疫苗的效果。

在一项试验中，34名患有儿童期发病的1型糖尿病的成年人接种了卡介苗，24名成年人接种了安慰剂。五年或更长时间后，与安慰剂组相比，卡介苗组的血糖水平有显著改善，胰岛素用量也有所减少。

这一结论基于糖化血红蛋白 （HbA1c）检测，该检测用于测量受试者过去两到三个月的平均血糖水平。接种疫苗组的平均 HbA1c 水平从试验开始时的 7.84%降至五年后的 7.30%。以往的经验表明，HbA1c 水平下降 0.5%就被认为具有足够的临床意义， 足以考虑批准某种疗法。

接种疫苗组的受试者血糖处于健康范围内的时间也更长，比试验开始时高出183%。他们出现危险低血糖事件的次数并不比未接种疫苗组多。

第二项试验的重点是隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）。这是一种成人发病的糖尿病，也称为“1.5 型糖尿病”。它与非自身免疫性的 2 型糖尿病不同。

68 名患有成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）的成年人接种了卡介苗，27 名接种了安慰剂。疫苗并未降低血糖水平，但似乎减缓了疾病进展：接种疫苗的患者在五年内胰岛素分泌量保持稳定，在某些情况下甚至部分恢复，这是通过 C 肽水平（一种与胰岛素同时由胰腺释放的蛋白质）来衡量的。

接种疫苗的患者在五年内所需的胰岛素也更少，而接受安慰剂的患者在五年后所需的胰岛素比试验开始时增加了 22%。

“结果超出了我的预期，”福斯特曼在给 Live Science 的电子邮件中写道。

它是如何运作的？

在 LADA 试验中，接种疫苗组血液中两种关键抗体的水平较低，这两种抗体正是导致免疫系统攻击胰岛素分泌细胞的罪魁祸首。研究人员认为，这暗示卡介苗可能保护人体内剩余的胰岛素分泌细胞免受免疫系统的攻击。

福斯特曼和她的同事认为，在儿童期发病的糖尿病中，存在着一种不同的机制—— 他们在 2018 年的一项研究中提出了这种机制——在试验开始时，参与者的胰腺中几乎没有或完全没有胰岛素分泌。

不受控制的糖尿病会迫使细胞利用脂肪供能，而不是有效地在脂肪和糖之间转换。研究人员在 2018 年的一项研究中得出结论：卡介苗接种能够帮助一种名为调节性 T 细胞的免疫细胞从脂肪燃烧状态转变为糖燃烧状态。福斯特曼解释说，这些免疫细胞会从血液中吸收糖分，但一旦血糖下降就会停止，从而防止血糖骤降。

布斯表示，他个人无法判断这些关于疫苗作用机制的推测是否合理。但他确实怀疑，卡介苗对某些糖尿病患者的效果可能优于其他患者；可能存在有效应答者和无效应答者。

他说，现有证据“表明可能存在益处”，但目前的数据可能还不足以得出确切结论。“要证实这一点需要开展一项大型项目，这或许是确定其是否真正有效的最大障碍。”

目前唯一获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的能延缓胰岛素依赖的药物是替普利珠单抗（teplizumab），该药在疾病早期使用，即患者需要胰岛素治疗之前。戈达德表示，相比之下，卡介苗（BCG）甚至可能对已经使用胰岛素多年的患者也有益。

福斯特曼的团队目前已对超过350名成年人进行了研究，对每位参与者进行了长达八年的随访，另一项涉及250名儿童的试验也正在进行中。“这是证明这种安全、价格合理且疗效持久的药物能够对1型糖尿病各个阶段都有效的下一步，”她说道。

布斯表示，无论卡介苗能否改善1型糖尿病患者的血糖控制，“未来发展方向”在于采用多管齐下的综合疗法，同时从多个方面治疗该疾病。至于卡介苗是否会成为这种综合疗法的一部分，还有待观察。

“继续进行研究似乎是合理的，”他说，“但资助者们必须仔细权衡各种可能性，才能决定将资源投入到哪些方面。”