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摘要
尽管在减轻疟疾负担方面取得了进展，但实现全球消除疟疾仍然面临挑战。本文综述了疟疾疫苗研发的最新进展和未来方向，强调了采用新方法实现对疟原虫属的可持续保护的必要性。早期研究强调了免疫原性抗原和佐剂在增强免疫反应方面的重要性，促使人们致力于研发针对寄生虫生命周期多个阶段的疫苗。近期的一些研究项目展示了处于不同试验阶段的多种候选疫苗，包括红细胞前期疫苗、血液期疫苗和阻断传播疫苗，这反映出研究合作的趋势令人鼓舞。然而，一些关键挑战依然存在，尤其是在鉴定红细胞前期抗原方面，因为获取感染性孢子和建立可靠的人肝细胞模型存在困难。尽管如此，质谱、生物信息学和结构生物学的进步有望弥补这些不足。在疟疾负担最重的非洲，RTS、S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗正通过国家扩大免疫规划进行推广，这凸显了社区参与和卫生系统准备的重要性，同时也强调了研发更持久、覆盖范围更广的新一代疫苗的必要性。要实现疟疾的消除，需要改进现有的疫苗接种策略，整合新技术，并加强流行地区的疫苗接种机制，以克服生物学和操作方面的障碍。
介绍
疟疾是由疟原虫属的细胞内寄生虫引起的寄生虫病，仍然是全球可预防死亡的主要原因之一。 1 全球控制疟疾的努力已显著降低了疾病负担， 2 但 21 世纪消除疟疾的目标仍然面临着巨大的挑战。 3 在疟疾流行地区，疟疾的传播受多种因素驱动，例如寄生虫及其按蚊媒介的基本生物学特性，以及其他有利的流行病学、社会经济和环境因素。 4,5,6 因此，消除疟疾需要使用高效且价格合理的预防工具，例如疫苗。 7 经过三十多年的研发，RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗的获批上市标志着一个历史性的里程碑。 8 这些疫苗是首个被推荐用于人类预防寄生虫病的疫苗。除了 RTS、S 和 R21 之外，开发有效疟疾疫苗的努力还发现了其他几种针对疟原虫各个阶段的有前景的候选疫苗。因此，21 世纪以来，新型疟疾候选疫苗的临床开发领域取得了持续进展。世界卫生组织对疟疾疫苗临床开发情况的回顾（截至 2022 年 7 月）显示，共有 89 种候选疫苗处于不同的临床开发阶段（153 项临床试验）。 9,10 近期也发表了关于疟疾候选疫苗的发现和开发进展的综合综述。 11,12
本文将概述目前处于临床研发阶段的主要疟疾疫苗候选产品，并总结这些疫苗或候选疫苗发挥保护作用的机制。最后，我们将探讨两种已获批准疫苗推广应用所面临的挑战以及应对之策。
范围
本综述重点关注候选疫苗、临床开发、免疫原性、效力和有效性以及保护机制。由于对项目实施、成本效益或卫生经济学以及仅在动物身上进行的研究进行全面考察需要更广泛的综述，因此本综述未涵盖这些方面。在相关情况下，本综述会提供简要的项目说明，例如部署方面的考虑因素，并将未决事项以方框形式突出显示。
来源和选择标准
我们手动检索了 PubMed 和 Embase 电子数据库，查找 2010 年 1 月 1 日至 2025 年 12 月 23 日期间发表的英文文章。检索方案采用关键词组合，并使用布尔运算符“AND”和“OR”进行关键词连接。研究设计包括“试验”、“随机对照试验”、“观察性研究”和“病例系列”。目标疾病和人群分别为“疟疾”和“人类”或“儿童”或“婴儿”或“孕妇”。干预类型和结局指标分别为“疫苗”或“免疫接种”或“免疫预防”以及“疗效”和“安全性”。随后，搜索范围缩小至“RTS,S”或“Mosquirix”或“R21”或“PfSPZ”或“mRNA 疫苗”或“全孢子体”或“阻断传播疫苗”或“疾病”或“阻断感染疫苗”或“血液期疫苗”或“下一代疫苗”或“进展”或“创新”或“开发”或“新技术”、“功效”或“免疫原性”或“安全性”或“1 期”或“2 期”或“3 期”。
两位审稿人使用 Rayyan 平台独立筛选文章，确定纳入和排除标准。如有分歧，则进行讨论以达成一致意见，确保筛选过程中不存在偏倚。最初检索到 644 篇关于疟疾疫苗研发的文章，剔除 97 篇重复文章后，剩余 547 篇进行筛选。经标题和摘要审查，最终保留 203 篇相关文献，其中 72 项 I/II 期、II 期和 III 期研究符合纳入标准。这些选定的试验提供了关于最先进疟疾候选疫苗的有效性、安全性和免疫原性的核心证据。为便于理解，本文选择性地引用了 2010 年 1 月 1 日之前发表的重要研究。
流行病学
疟疾给撒哈拉以南非洲地区的健康负担最为沉重。根据世界卫生组织《2024 年世界疟疾报告》，2023 年全球疟疾病例估计达 2.63 亿例，其中 59.7 万人死于疟疾。 1 在 2023 年记录的所有病例中，约有 2.33 亿例（约占 94%）发生在世卫组织非洲区域，该区域的 11 个国家承担了全球约三分之二的疟疾负担。全球约 95%的疟疾死亡病例发生在 29 个国家。五个国家的疟疾死亡人数占 2023 年全球疟疾死亡总数的一半以上：尼日利亚（26%）、刚果民主共和国（13%）、乌干达（5%）、埃塞俄比亚（4%）和莫桑比克（4%）。五岁以下儿童和孕妇仍然是感染疟疾和死于疟疾风险最高的群体。 2023 年，非洲 5 岁以下儿童占疟疾死亡总数的 80 %，凸显了开展包括疫苗接种在内的针对性干预措施的迫切需求。流行病学方面正在发生重要的转变：随着疟疾传播的减少以及季节性疟疾化学预防（SMC）将保护重点放在低龄儿童身上，非洲一些地区 5 至 14 岁儿童在重症疟疾病例中所占比例越来越高。 14151617 这一趋势表明，需要将监测和干预措施（例如针对学龄儿童的化学预防和针对性疫苗接种）的范围扩大到 5 岁以下人群以外的群体。 1819
目前疟疾疫苗的使用情况
世界卫生组织推荐两种基于环子孢子表面蛋白（CSP）的疫苗，即 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M，用于预防幼儿恶性疟原虫疟疾。这两种疫苗尚未进行直接的头对头比较试验，因此没有证据表明其中一种比另一种更有效；产品的选择应根据项目适用性、供应情况和成本来决定。在季节性疟疾高发的萨赫勒地区（即布基纳法索、乍得、马里、毛里塔尼亚和尼日尔），按照推荐方案实施的季节性 RTS,S 疫苗接种，其疗效与季节性疟疾控制（SMC）相当（约 75%）。最大的公共卫生效益可能来自于调整接种季节窗口、维持加强针接种以及在适当情况下与 SMC 联合接种。 2021222324
疟原虫属和疟疾
人类疟疾是由五种不同的疟原虫引起的，这些疟原虫通过雌性按蚊吸血传播。全球疟疾负担主要由恶性疟原虫 （P. falciparum） 造成，尤其是在撒哈拉以南非洲地区，该地区疟疾传播率很高（2023 年约占病例总数的 94%和死亡人数的 95%）。 1 相比之下，间日疟原虫（P. vivax） 在全球病例中所占比例很小，约为 2-3%，且主要集中在非洲以外地区 25 ；2022 年，巴基斯坦的间日疟原虫感染病例几乎占全球病例总数的一半。其他人类疟原虫（ 卵形疟原虫 、 三日疟原虫和诺氏疟原虫 ）加起来占报告病例的比例不到 1%。 1
重症疟疾通常发生于生活在疟疾流行地区的 5 岁以下儿童，以及其他未接触过疟疾或对疟原虫免疫反应弱或受损的免疫力低下人群。 26 恶性疟原虫还可导致孕妇和胎儿出现危及生命的并发症。恶性疟疾导致超过 10%的孕产妇死亡，并间接造成撒哈拉以南非洲每年 7.5 万至 20 万名婴儿死亡。 27 28 29
相比之下， 间日疟原虫感染引起重症疟疾的情况较少见。然而， 间日疟原虫和卵形疟原虫都具有休眠的休眠子，这些休眠子可在初次感染后的数月至数年内从肝脏重新激活，导致复发，如不治疗，可能引发严重贫血甚至死亡。 30 卵形疟原虫和疟原虫引起的感染较轻，在西非尤为普遍，但世界各地均有发现。 31 疟原虫可引起慢性感染和肾功能障碍。在休眠子存在的情况下， 疟原虫感染可持续数十年，并且可能通过某种未知的机制在初次感染后长期复发。 32 诺氏疟原虫仅分布于东南亚，直到最近才被认为是寄生于非人灵长类动物的寄生虫。在人类中， 诺氏疟原虫可导致 1-10%的病例出现严重的甚至致命的疟疾并发症。 31
正在研发中的疫苗的保护机制
本节概述了疟疾疫苗研发的关键方法，重点介绍了佐剂在增强免疫反应中的作用、受控人体疟疾感染（CHMI）研究的贡献以及 mRNA 技术的潜力。补充表 A 概述了所选研究的结果，并按研究设计、人群、候选疫苗和关注的结局进行了分类。
疟原虫属 （Plasmodium spp.）的生命周期复杂，涉及蚊媒和终宿主等专性宿主，以及包括人类在内的多种中间宿主。在人类宿主体内， 恶性疟原虫（P. falciparum） 有三种不同的形态或阶段。直到最近，所有正在研发的疟疾疫苗都只针对单一的寄生虫阶段。因此，疟疾候选疫苗被称为红细胞前期疫苗、无性血液期疫苗或阻断传播疫苗，分别针对孢子、裂殖子或配子体（ 图 1 ）。世界卫生组织（WHO）2022 年发布的《优选产品特性》（PPCs）为疟疾疫苗设定了三个目标：预防感染、降低发病率和死亡率以及减少传播（ 框 1 ）。虽然优选目标是在 12 个月内将临床疟疾或血液期感染率降低 90%，但即使疗效较低但持久（例如，在 32 个月内降低 45%）也能带来重大的公共卫生效益。 33 RTS、S/AS01 和 R21/Matrix-M 被认为是第一代疫苗 ， 主要作用是降低发病率和死亡率，而下一代候选疫苗旨在达到预防、预防和控制疾病的阈值，并扩大其在预防和控制疾病传播方面的作用。11 34
图 1
疟原虫的生命周期阶段以及针对各阶段的候选疫苗。图示展示了与恶性疟原虫生命周期阶段相对应的现有和新兴疟疾疫苗策略。抗感染疫苗（例如，RTS、S/AS01、R21/Matrix-M、PfSPZ）针对子孢子和肝期；血液期疫苗（例如，RH5 复合体、AMA1、MSP 家族）旨在减少临床疾病；阻断传播疫苗（例如，Pfs230D1、Pfs48/45、Pfs25）阻断蚊体内的进一步传播；胎盘疟疾候选疫苗（PAMVAC、PRIMVAC）针对 VAR2CSA 介导的隔离。CSP=环子孢子表面蛋白；MSP=裂殖子表面蛋白；TRA=降低传播活性；TRAP=血小板反应蛋白相关黏附蛋白。改编自 Duffy 和 Gorres， 《NPJ 疫苗》 ，2020 年 10 月
盒子 1
世界卫生组织统一制定的下一代疟疾疫苗优选产品特性（PPC）（简化版）
适应症/目标 ——预防感染；降低发病率/死亡率；减少传播（社区影响）
理想效果 ——单剂基础免疫接种后，临床疟疾或血液期感染率降低≥90%，且持续时间≥12 个月；必要时可接种季节性/年度加强针。最低要求（背景）：在疟疾高负担地区，32 个月内持续降低≥45%仍具有显著效果。
目标人群 ——主要为 5-17 个月的婴幼儿；可选择扩大至年龄较大的儿童/成人，以影响无症状感染者。
项目适用性 ——非静脉给药；可与 EPI 联合给药；热稳定性符合低收入和中等收入国家冷链要求；季节性适应性
安全性 ——符合 AESI 监测标准；孕期使用按数据/政策执行。
价格可承受性和供应 ——目标是将最终用户价格控制在每剂 1-3 美元，以使其在成本效益方面优于其他疟疾防治投资；建立多供应商市场，以确保供应安全和竞争。
物种范围 ——第一波重点关注恶性疟原虫 ； 间日疟原虫作为可选属性（全球~2-3%，且在一些国家呈下降趋势）
测量和赋能科学 ——已验证的相关性、标准化的功能性检测以及连接 CHMI 和现场疗效
改编自世界卫生组织2022年规划政策指南，并增加了与政策相关性相关的可负担性/项目契合度条目。
AESI=特别关注的不良事件；CHMI=受控人类疟疾感染；EPI=扩大免疫规划；LMIC=低收入和中等收入国家
红细胞前疟疾疫苗
理想的红细胞前期疫苗应能通过中和抗体阻止子孢子（ 疟原虫的运动性感染阶段）入侵肝细胞，或通过 T 细胞介导的细胞毒活性清除受感染的肝细胞。 12 早期使用辐照子孢子的概念验证研究表明了其可行性，但由于缺乏可规模化生产减毒子孢子的技术，全虫疫苗领域的进展最初受到阻碍。全子孢子平台对于诱导广泛、持久的肝期免疫以及通过识别保护性免疫机制和靶点来指导下一代亚单位疫苗的设计至关重要。2003 年，得益于专门的良好生产规范（GMP）生产，这一限制得到部分克服，使得恶性疟原虫子孢子（PfSPZ）的临床评估成为可能。因此，重组蛋白技术的出现使得亚单位疫苗的开发成为可能。 35
全孢子疫苗
全病原体疫苗占人类所用疫苗的一半以上。在疟疾疫苗的研发过程中，科学家们已经开发出几种针对疟原虫红细胞前期阶段的疫苗制剂。这些制剂包括单独使用或在化学预防下使用的辐射减毒孢子，以及基因减毒、早期阻滞和晚期阻滞基因减毒的疟原虫。
疟疾疗法于 1917 年引入，用于治疗神经梅毒 36,37 ，并一直沿用至 20 世纪中期。后来的研究表明，经辐照处理的子孢子可在小鼠（1967 年）和人类中诱导保护性免疫 35,38,39,40 。 全子孢子疫苗（WSV）的概念颇具吸引力，因为它能够在细胞外和细胞内环境中诱导针对多种寄生虫抗原的免疫反应。预计其免疫反应强度将高于仅限于细胞内环境的亚单位疫苗。然而，由于一些看似无法克服的挑战 41 ，WSV 的研发工作停滞了三十年。这些障碍包括：疫苗的接种依赖于蚊虫叮咬及其相关的安全问题；缺乏符合 GMP 规范的子孢子生产流程；以及缺乏评估保护效力的标准。
2003 年，WSV 领域取得了突破性进展。当时，美国一家生物技术公司（Sanaria）成立，致力于生产非复制型、代谢活性、无菌、纯化、减毒的 PfSPZ 病毒。 42 Sanaria 公司成立后约十年内，便研制出符合 GMP 规范、适用于临床的冷冻保存 PfSPZ 病毒。这些产品在 CHMI（儿童健康研究所）通过蚊虫叮咬、皮下注射、皮内注射以及在某些危重病例中进行静脉注射等途径开展了安全性和有效性测试。 43,44 后来的研究表明，直接静脉注射是 PfSPZ 疫苗的首选给药途径。 45
PfSPZ 疫苗在同源或异源 CHMI 中均显示出持续且持久的保护性免疫，保护率在 60%至 80%之间。 44 46 47 在氯喹或乙胺嘧啶等化学预防药物的保护下接种 PfSPZ（PfSPZ-CVac）可实现完全免疫。 45 48 这些显著的结果促使人们启动了多项 I 期和 II 期临床试验，以评估 PfSPZ 或 PfSPZ-CVac 在非洲流行地区针对自然疟原虫感染的免疫原性、安全性和有效性。PfSPZ 疫苗在 5 至 11 个月大的儿童和成人中进行了测试，采用不同的孢子接种方案，接种 3 次或 5 次。 49 50 51 52 经过 6 个月至 2 年的免疫后评估，结果表明，PfSPZ 和 PfSPZ-CVac 耐受性良好，并能在接触疟疾的儿童和成人中诱导强烈的免疫反应。然而，所有现场试验均未能重现 CHMI 研究中观察到的高疫苗效力。报告的最高疫苗效力低于 60%。51 52 53 54 55 56 57 此外 ， CHMI 和现场试验均证实，PfSPZ 疫苗的效力与剂量相关。46 高剂量疫苗（每次注射 9.0×10⁰ PfSPZ）可提供最高的保护率，但也有相反的研究结果发表。58 对截至 2021 年进行的所有 PfSPZ 疫苗试验进行的系统评价和荟萃分析得出结论，PfSPZ 和 PfSPZ-CVac 显示出相当的疗效，但需要更多的大规模现场试验来维持疗效并得出具有临床应用价值的发现。59
继辐射法成功制备减毒子孢子后，人们尝试通过基因敲除来减毒疟原虫子孢子，即通过删除导致子孢子在肝细胞内发育停滞的基因。基因减毒寄生虫（GAPs）的预期优势在于能够获得同质的、基因相同的子孢子群体，并消除辐射/减毒过程中可能出现的批次间差异 。一项比较子孢子和卵囊转录组的研究确定了可用于构建早期肝期发育停滞、复制缺陷（EARD）子孢子的候选基因。 61 62 这项研究最终构建了啮齿动物疟疾模型，该模型利用了约氏疟原虫 （ Py） 三重基因敲除（Py p36 − /p52 − /sap1 − ）子孢子，即 GAP3KO 模型 。63 64 该模型后来被应用于恶性疟原虫（Pf） GAP3KO（ Pf p36 − /p52 − /sap1 − ）模型，并在人体中进行了测试。65 66 与上述研究无关，荷兰的一个研究团队通过构建 b9 − / slarp − PfSPZ，开发了一种早期急性呼吸道疾病（EARD）子孢子 。67 然而，在受试者接受慢性疟疾免疫监测（CHMI）三周后，该疫苗的有效性仅为 12% 。68
近年来，研究人员对晚期肝期阻滞、复制能力强（LARC）的子孢子进行了基因工程改造，旨在提高寄生虫与免疫系统的接触率，并增强免疫保护作用。为此， plasmei2 基因敲除成为最初的首选候选基因，并已针对恶性疟原虫（P. falciparum） 建立了该模型并进行了测试。目前正在进行 69 项 I 期和 II 期临床试验，评估恶性疟原虫晚期肝期阻滞、复制能力强的子孢子在未感染过疟疾的成年人中（随后进行 CHMI）的安全性和有效性。70 71 72 一项近期研究分析了辐射和基因减毒子孢子诱导的保护作用持续时间，证实了 T 细胞反应在子孢子整体免疫中的核心作用。该研究得出结论，LARC 子孢子比 EARD 子孢子更有益 。73 这或许可以解释为什么 PfSPZ 未能保护流行地区的幼儿 。49
此外，最近在马里进行的一项试验表明，一种新型的子孢子制剂 MLSPZV4，在孕前接种可保护孕妇免受疟疾感染。在这项 MLSPZV4 II 期临床试验中，在用青蒿素-苯芴醇进行推定寄生虫清除治疗后，接种三剂经辐射减毒的 PfSPZ 疫苗，在两个疟疾流行季中均能显著预防恶性疟原虫血症和临床疟疾，并在随后的妊娠期间降低疟疾发病率；而未进行预处理的方案则未显示出疗效。 57
在一项首次人体跨物种免疫研究中，24 名未感染过疟疾的成年人通过蚊虫叮咬接种了表达恶性疟原虫环孢子蛋白（CSP）的转基因伯氏疟原虫子孢子（PbVac），并在四周后接受了恶性疟原虫肝细胞免疫接种（CHMI）。该方案耐受性良好且具有免疫原性。虽然未观察到完全无菌保护，但报告显示感染期显著延长（2.2 天；P=0.03），寄生虫血症降低，肝脏寄生虫负荷估计减少了 95%。 74 最后，从 PbVac 接种者获得的血清显示出恶性疟原虫 CSP 依赖性抗体反应，该抗体反应可在体外有效阻断恶性疟原虫子孢子对肝细胞的入侵。
已有关于全孢子疟疾疫苗临床研发 50 年历程的详细回顾 。75
亚单位疫苗
在疟原虫感染过程中，CSP 是宿主免疫系统最早接触的抗原之一。子孢子表面均匀覆盖着 CSP，这种蛋白质对于子孢子的发育、滑行运动以及靶向和入侵宿主细胞至关重要。 767778 除了其重要的生物学功能外，与其他子孢子表面蛋白相比，CSP 的表达水平很高，且具有免疫优势。此外，CSP 在全子孢子疫苗中能够提供完全保护。 79 目前为止，RTS、S 和 R21 是开发出的最成功的 CSP 衍生亚单位疫苗。
在成功克隆编码 CSP 的基因后，最初 80 种仅针对该蛋白中心重复区域的候选疫苗构建体未能提供有效的保护。 81 真正的突破在于一种名为 RTS,S 的新型疫苗构建体的研制。 82 已知含有 B 细胞和 T 细胞表位的 CSP 大片段（来自 NF54 恶性疟原虫株的蛋白质的 207-395 位氨基酸）与乙型肝炎疫苗抗原（adw 血清型的乙型肝炎表面抗原（HBsAg））共价结合，形成 RTS。当在酿酒酵母中重组表达时，RTS 与乙型肝炎抗原（S）的游离转录本自发组装形成病毒样颗粒（VLP），已知该颗粒有利于抗原呈递给 T 细胞。 79 RTS,S 抗原的颗粒性和重复性被认为可以增强其向宿主免疫系统的呈递。 83
RTS,S 的临床开发始于 1997 年，并于 2015 年随着 III 期最终结果的公布而达到高潮。 84 继这项关键的 III 期试验之后，人们尝试了多种方法来提高 RTS,S 的保护效力，包括改变疫苗剂量或接种方案，或将疫苗与其他预防性治疗手段联合使用。 85 新的 RTS,S 接种方案也已进行测试。一项针对未感染过疟疾的成年人的 CHMI 研究的探索性分析表明，减少三分之一剂量（五分之一体积）和延迟给药方案（0、1 和 7 个月）可显著提高抗疟疾效力。 86 然而，在疟疾流行国家对这些新的 RTS,S 接种方案进行的现场评估表明，这些方案在 12 个月内并不优于标准方案，这表明推荐的接种方案和时间安排可能存在灵活性。 87
提高疫苗效力的一个根本方法是改进其设计。 88 为此，英国牛津詹纳研究所开发了一种名为 R21 的第一代 RTS,S 样疫苗。 89 R21 与 RTS,S 的不同之处在于，它仅包含在毕赤酵母中表达的 CSP-HBsAg 融合蛋白。 因此，与 RTS,S 相比，R21 中 HBsAg 的摩尔过量低四倍，并且在病毒样颗粒（VLP）表面显示出更高的 CSP 密度。此外，与使用脂质体佐剂（AS01，其中也含有皂苷成分）配制的 RTS,S 不同，R21 在临床开发中使用了皂苷佐剂（Matrix-M）。 89 在 RTS,S 问世两年后，R21 成为世界卫生组织推荐的第二个用于人类的疟疾疫苗，计划于 2023 年投入使用。 8,90
除了 RTS,S 和 R21 之外，还有其他基于 CSP 的候选疫苗，包括病毒和细菌载体疫苗候选物，这些候选疫苗也包含血小板反应蛋白相关黏附蛋白（TRAP）和肝期抗原等蛋白。 919293 近期一项临床前工艺开发研究报告了一种符合 GMP 规范的 R21 纯化方法，并在转基因 BALB/c 小鼠模型中发现，超低剂量的 R21 或 RTS,S 佐剂 AS01 显示出剂量节省的趋势，同时增强了免疫原性并证实了无菌保护作用。 94 通过评估 RTS,S/AS01 与基于 TRAP 的病毒载体的可能组合，作者发现，在给药前混合疫苗可以诱导针对两种抗原的免疫应答，且干扰极小。这些研究为开发多组分疫苗接种策略提供了一些证据，并表明应在人体中充分探索低剂量疫苗接种，以最大限度地提高潜在疗效。
无性血液期疫苗
疟原虫裂殖子（寄生虫的无性阶段）侵入红细胞并在红细胞内增殖，最终导致红细胞破坏。它们是引起疟疾临床症状的罪魁祸首。与红细胞前期阶段不同，针对疟原虫血液期阶段的疫苗研发主要集中在少数几种红细胞期抗原上，即裂殖子表面蛋白 1 和 3（MSP1、MSP3）、顶端膜抗原 1（AMA1）以及富含谷氨酸的蛋白（GLURP）。导致血液期候选疫苗匮乏的原因有很多：缺乏可靠的模型和合理的研发标准，更重要的是，缺乏筛选抗原和制剂的标准。
AMA1 疫苗候选物
AMA1，又称 Pf83 和 Pk66，最初被鉴定为诺氏疟原虫裂殖子表面抗原，之后被描述为一种重要的裂殖子和孢子蛋白，阻断该蛋白可阻止疟原虫入侵红细胞。 959697 在疟疾流行地区，一项针对恶性疟原虫 AMA1 的主要试验在马里进行。 9899 结果显示，该疫苗对所有临床疟疾的保护效力较低，仅为 3%~20%。然而，对于由携带与疫苗株 AMA1 基因型相同的疟原虫引起的临床疟疾，该疫苗的保护效力为 64.3%。 98 进一步的研究揭示了 AMA1 这种等位基因特异性保护效力的分子基础，并促成了 PfAMA1-DiCo（AMA1 多样性覆盖）或 AMA1-RON2L 候选疫苗的研制，旨在提供更广泛的保护。 100101102103104
MSP 候选疫苗
裂殖子表面抗原是一类高度多样化的蛋白质，对寄生虫的生长和红细胞入侵至关重要。裂殖子家族包括糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白（MSP1、2、4、5 和 10）以及与其他糖基磷脂酰肌醇锚定蛋白结合的可溶性 MSP 蛋白（MSP3、6、7 和 9）。 105 MSP 是天然抗体的主要靶标，并受裂殖子生长抑制活性（GIA）和抗体依赖性细胞抑制（ADCI）的影响。
过去二十年间，多种基于疟原虫蛋白（MSP）的候选疫苗进入临床开发阶段，但仅有极少数推进到二期临床试验之后。 106,107 其中最有前景且研究最多的候选疫苗包括 FMP1（恶性疟原虫蛋白-1）、MSP1-19、MSP3 和 GLURP，它们是通过对地方性流行人群的血清流行病学研究分析发现的。 108,109,110,111 它们能够自然诱导强烈的、主要为细胞亲和性（IgG1 和 IgG3） 的免疫应答，以及单核细胞介导的抗体依赖性细胞免疫应答（ADCI）。 112 GLURP 和 MSP3 在一期临床试验中均显示出良好的安全性和免疫原性。 102,113 这些令人鼓舞的结果促使人们将 MSP3 与 GLURP 融合，开发出 GMZ2。 112 与 MSP3 和 GLURP 类似，GMZ2 在四个非洲国家的 2b 期临床试验中显示出 3% 至 25% 的疫苗效力，尽管其安全性良好。112 GMZ2 的其他配方也已被开发出来，包括含有 MSP3、GLURP 和 Pfs48/45 的 GMZ2.6c。114 进展受限并非主要在于模型的缺乏，而在于缺乏预测性的转化框架，包括能够可靠预测地方性流行人群保护效果的标准化检测方法和模型。尽管非人灵长类动物和 CHMI 研究提供了宝贵的机制见解，但它们对非洲儿童实际疗效的预测价值仍不确定，GIA、ADCI 和细胞标志物等相关指标仍在验证中。
Rh5
目前最先进的血液期疫苗候选物是 Rh5，它是 Rh5-CyRPA-Ripr (RCR)裂殖子蛋白复合物的 45 kDa 组分，已证实其可在动物模型和人体中诱导产生具有生长抑制活性的跨株抗体。 115,116,117 Rh5 是唯一已建立保护性免疫相关模型的血液期抗原。 118 经过广泛的临床前开发， Rh5 已进入人体临床试验阶段，目前正在布基纳法索 、肯尼亚、 坦桑尼亚 、 冈比亚和英国开展多项试验（ClinicalTrials.gov：NCT05790889、NCT05357560、NCT04318002、NCT05385471、NCT05978037、NCT06141057 ） 。
近期在坦桑尼亚开展的一项针对成人和儿童的 1b 期研究结果证实，RH5.1/Matrix-M 具有可接受的安全性和反应原性。 119 此外，这些结果表明，延迟第三剂给药方案中儿童的血清 GIA 水平达到了先前在攻毒试验中与保护作用相关的水平。 119,120 与临床开发同步，许多其他研究也致力于通过新的制剂（例如 RH5 1 和 RH5 2 ） 改进 RH5 蛋白，这些制剂在衣壳病毒样颗粒（VLP）上具有多价展示功能。 121,122,123,124
与红细胞前期疫苗类似，针对血液期寄生虫的全生物体疗法也已被探索。截至 2010 年，已有超过 20 项针对小鼠、大鼠和非人灵长类动物的临床前研究报告称，采用辐射或基因减毒寄生虫、灭活寄生虫制剂或化学预防联合免疫等策略，可对致死性血液期寄生虫攻击提供 50-100%的保护率。然而，迄今为止，这些疗法在人体上的转化应用仍仅限于早期临床试验。 125 这些研究包括使用辐射或基因减毒寄生虫、灭活寄生虫或根治性化疗。此后，该领域进展甚微。
最近，两项首次人体试验重新燃起了人们对全血阶段疫苗接种可行性的乐观情绪。在一项针对未感染过疟疾的成年志愿者的 I 期研究中，单次静脉注射 3×10⁰个经体外用他夫拉霉素 A 处理的恶性疟原虫感染红细胞，可诱导疟原虫特异性淋巴增殖反应，即产生干扰素γ和肿瘤坏死因子，以及 CD3¹CD45RO²记忆 T 细胞增殖。然而，未检测到恶性疟原虫特异性 IgG。该疫苗安全且耐受性良好 。¹²⁶ 在一项纳入 8 名未感染过疟疾的成年人的临床实验感染研究中，研究人员给受试者接种了经 KAHRP 基因缺失（ kahrp³ ）改造的恶性疟原虫 3D7 株。结果显示，两名受试者（1800 个或 1.8×10⁴个寄生虫）在 35 天的随访期内均未出现寄生虫血症 。¹²⁷ 综上所述，这些研究结果支持对这种化学或基因减毒疫苗在人体中进行进一步评估。
阻断传播的疫苗
全球消除疟疾的呼吁重新激发了人们对疟原虫传播阻断疫苗（TBV）的兴趣，TBV 现已被认为是根除疟疾的潜在工具，并被列入疟疾根除研究议程的优先清单。在所有已报道的疟疾疫苗候选株中， TBV 候选株的数量最少。Pfs25、Pfs28、Pfs48/45 和 Pfs230 是最早被发现的候选株，三十多年后仍然是主要的候选株 。Pfs48/45 和 Pfs230 是配子和早期合子的表面蛋白，而 Pfs25 和 Pfs28 则存在于卵动子和晚期合子的表面。Pfs25 是第一个进入临床试验的 TBV 候选株，试验对象包括未感染过疟疾的人群和已感染过疟疾的人群。结果显示该疫苗具有显著的功能活性，但需要接种四剂。在另一项研究中，Pfs230 在未感染过疟疾的个体中诱导了比 Pfs25 更高且更持久的血清传播阻断活性 132 ，这些结果最近在马里的一项 1b 期临床试验中得到了证实 133 。
生产正确折叠的 Pfs48/45 重组蛋白一直具有挑战性，符合现行药品生产质量管理规范（cGMP）的 Pfs48/45 生产直到最近才得以实现。 134 此外，Pfs230-Pfs48/45 嵌合蛋白已被证明能够诱导针对恶性疟原虫的强效阻断传播抗体反应。 135 Pfs48/45 和 Pfs230-Pfs48/45 目前正处于临床前开发阶段。 136
在众多疫苗中，Pfs230 被认为是最有前景的。然而，疫苗本身并不能直接使接种者获益，而是在社区层面降低病毒传播。因此，在病毒高传播地区，应将疫苗的评估和使用视为辅助手段，并在研究方案和指南中纳入终点指标、知情同意、沟通和社区参与等方面的考量。
胎盘疟疾疫苗
恶性疟原虫在胎盘中的积聚是妊娠期疟疾的主要特征。寄生虫感染的红细胞的分泌是由 VARCSA 介导的，VARCSA 是一种变异表面抗原，可与胎盘绒毛间隙中丰富的硫酸软骨素 A 结合。 137 PRIMVAC 和 PAMVAC 是目前仅有的两种正在研发的妊娠相关疟疾候选疫苗。 138 这两种候选疫苗均基于含有 VAR2CSA 不同重组 N 端片段的重组蛋白，预计可诱导产生具有广泛识别能力并能阻断 CSP 与恶性疟原虫结合的抗体。 139 PAMVAC 和 PRIMVAC 在德国、法国和布基纳法索开展的两项首次人体 I 期临床试验是胎盘疟疾疫苗临床开发的第一步。 140 141 结果表明，疫苗安全且耐受性良好，并在女性体内诱导产生具有阻断同源寄生虫活性的功能性亲细胞抗体（IgG1 和 IgG3）。
控制人类疟疾感染
长期以来，CHMI 一直是抗疟药物研发中强有力的决策工具，与传统的 II 期临床试验设计相比，它通常能将概念验证的时间缩短约两年，因为寄生虫血症能够提供直接且快速的药效学指标。 142 对于疫苗而言，CHMI 在决定是否继续研发、优化给药方案（包括剂量、间隔和途径）以及机制研究（例如功能性检测和组织驻留反应）方面仍然非常有用，但它无法替代非洲儿童人群的疗效或持久性方面的现场数据。在 CHMI 中观察到的保护效果（通常是在未感染过疟疾的成年人中，并进行受控暴露）往往高于后来在疟疾流行地区开展的现场试验所证实的效果。 44,143 对 CHMI 结果的分析使得 RTS,S 和 R21 的剂量递减和/或延迟给药试验的设计成为可能。 86
mRNA 技术：疫苗研发的新方法
新冠肺炎疫情的经验表明，在经过验证的相关性、风险承担的生产和有保障的资金支持下，mRNA 可以缩短从设计到临床试验的时间。在疟疾方面，早期恶性疟原虫 CSP 和相关 mRNA 候选药物于 2022 年左右进入首次人体试验/I-IIa 期研究，但三年后仍处于早期试验阶段。这反映了生物学和项目方面的挑战 ， 包括抗原的选择和广度、持久性要求以及在流行地区的耐热性和成本 。 该平台共表达多阶段抗原的能力仍然具有吸引力，但在证实其具有持久的现场疗效之前 ， 应务实地设定时间表 。
佐剂和递送系统：近期成功的关键
佐剂通过促进强效的生发中心反应和长寿命浆细胞的形成，影响疫苗反应的强度、质量（Th1/Tfh）、广度和持久性。它们还能减少疫苗剂量，并可与给药方案（例如，延迟/分次给药）相互作用，在不增加抗原的情况下提高疫苗质量。 34 RTS,S 疫苗从早期的乳剂型转向 AS01（脂质体 MPL+QS-21），这提高了抗 CSP IgG 的水平，并在人体攻毒试验和现场研究中增强了保护作用。 84 R21/Matrix-M（皂苷纳米颗粒）和 RH5.1/Matrix-M 显示出强烈的 Tfh 依赖性抗体反应和高功能活性（例如，体外生长抑制），凸显了现代佐剂在近期疫苗研发进展中的核心作用。 24 全孢子疫苗不使用佐剂；对于这类疫苗，给药途径和剂量（例如，静脉注射、重复给药）决定了其免疫原性。佐剂会影响反应原性、与扩大免疫规划抗原的联合用药、热稳定性以及生产工艺，这些对于在流行地区扩大规模以及满足产品性能指标（例如，单剂基础免疫程序的保护期≥12 个月，以及可负担性目标）至关重要。协调不同抗原的佐剂系统对于多抗原产品的实用性至关重要。补充表 B 提供了疟疾疫苗已使用或正在评估的佐剂的详细比较表，包括其组成、免疫特性、许可状态和实际应用考虑因素。
新兴疗法
新兴的疟疾疫苗策略正从第一代 RTS、S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗过渡到旨在拓宽抗原靶点、提高持久性并满足世卫组织针对临床和传播终点的疫苗性能指标（PPC）的平台。目前的创新包括全孢子和基因减毒寄生虫（EARD/LARC） 65666970717273 、化学预防联合免疫（PfSPZ-CVac） 56152 以及多阶段或多组分亚单位构建体 153154155 。mRNA 技术 144145149 、病毒和细菌载体 919293156 以及佐剂系统（例如 Matrix-M、新一代皂苷） 84151 的同步进展旨在增强功能性抗体的广度、T 细胞反应和剂量节省潜力。 CHMI 越来越多地用于优化剂量、给药方案和途径，从而在开展现场试验前加快启动/终止试验的决策。142 其他研发方向包括血液期（RH5 复合体）、阻断传播（Pfs25、Pfs230、Pfs48/45）和胎盘疟疾（PAMVAC、PRIMVAC）候选药物，这些药物共同构成了多元化的研发管线，旨在产生更广泛的公共卫生影响，并开发能够阻断传播和支持消除疟疾目标的第二代产品（ 图 1 ）。
指南
国际指导文件为疟疾疫苗的部署设定了政策和监管框架。世界卫生组织（世卫组织）的政策建议（2021 年推荐在疟疾高发地区儿童中使用 RTS,S/AS01 疫苗；2023 年将 R21/Matrix-M 疫苗纳入替代/补充方案）为疟疾流行国家的决策提供了依据。欧洲药品管理局对 RTS,S/AS01 疫苗的积极科学意见则从质量、安全性和有效性等方面评估了其在欧盟以外地区的使用。美国疾病控制与预防中心（CDC）的指导文件主要针对旅行者，不太适用于疟疾流行地区的项目性接种。 表 1 总结了不同环境下的适用范围、优势、局限性和适用性。
疫苗的保护作用短暂
疟疾疫苗提供的保护通常持续时间较短，因为低萌发中心活性限制了长寿命浆细胞的产生，导致抗 CSP 抗体迅速下降。分次或延迟给药可能提高抗体的质量和持久性。在流行地区的成年人中，反复接触疟疾会导致免疫调节（调节性 T 细胞扩增、白细胞介素 10/转化生长因子β浓度升高以及 T 细胞和 B 细胞上的抑制性受体），以及记忆功能受损的非典型记忆 B 细胞的积累。这些非典型记忆细胞群与非洲人群中较窄的抗体范围相关。 161 162 163 抗原多样性增加了复杂性，因为 CSP 中的重复序列多态性限制了抗体范围，尽管保守的连接区和 N 端靶点以及 CSP 与 RH5 的组合具有前景。非洲成年人较低的疫苗效力可能反映了接触疟疾引起的免疫调节，而不是佐剂失效。肝脏驻留的 CD8 阳性 T 细胞对于全孢子疫苗仍然至关重要，但其质量可能受到 PD-1 hi 耗竭样状态的限制。设计方面的考虑包括优化给药方案、抗原工程改造、促进 Tfh 细胞增殖的佐剂、季节性加强免疫以及开发耐热或缓释制剂。
疟疾疫苗在现实世界中的应用及其根除疟疾的潜力
各项研究的总结显示，疟疾疫苗的研发取得了进展，其中以 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M 疫苗最为突出，这两种疫苗已成功完成三期临床试验，其有效性和安全性均符合世卫组织的预期。然而，在实现持久保护、对多种疟原虫的广谱有效性以及在流行地区大规模推广应用方面，仍存在诸多挑战。未来的研究应优先考虑延长保护期、将疫苗与其他疟疾控制工具相结合，并探索诸如 mRNA 技术等创新平台，以加速实现全球消除疟疾的目标。
红细胞前疫苗
近几十年来，疟疾疫苗的研发取得了显著进展，多种候选疫苗针对疟原虫生命周期的不同阶段，包括红细胞前期疫苗、血液期疫苗和阻断传播疫苗。其中，红细胞前期疫苗 RTS,S/AS01（Mosquirix）的研究最为广泛，也是首个获得世界卫生组织（WHO）批准的疟疾疫苗。
三期临床试验表明，RTS,S/AS01 疫苗在一年内对临床疟疾的有效率为 55.8%（即接种疫苗人群疟疾发病率与对照组相比的相对降低幅度），对重症疟疾的有效率为 47.3%。接种加强针后，该疫苗在儿童中四年内的有效率维持在 36.3%，在婴儿中维持在 25.9%。 20,21 此外，一项在三个非洲国家开展的 RTS,S 疫苗试点研究表明，在 18 个月的随访期内，RTS,S 疫苗使重症疟疾住院率降低了 32%，全因死亡率（不包括伤害）降低了 9%。 22 然而，RTS,S/AS01 疫苗的三期临床试验分析结果引发了人们对可能出现脑膜炎病例以及女孩全因死亡率升高的担忧，促使世卫组织要求在加纳、肯尼亚和马拉维开展四期临床试验，之后才能提出广泛推荐。 2019-2023 年试点期间加强的药物警戒并未证实这些信号，且良好的获益风险比支持了世卫组织随后的政策建议和更广泛推广。 22 164 165
在布基纳法索和马里开展的一项针对 6861 名 5-17 个月龄儿童的 3 期随机对照试验中，RTS,S/AS01E 和 SMC（磺胺多辛-乙胺嘧啶加阿莫地喹）联合用药比单独使用任何一种都提供了更好的保护，在为期三年的研究期间，该疫苗对临床疟疾的有效率为 62.8%，对重症疟疾的有效率为 70.5%，对死亡的有效率为 72.9%。 166 该疫苗在疟疾传播季节开始前连续三个月接种三剂，并在接下来的两年内每年接种一剂加强针。 85
在布基纳法索和马里开展的一项为期五年的 3 期临床试验中，5098 名儿童被随机分配到三个组：季节性 RTS,S/AS01E 联合 SMC 组、单独 SMC 组和单独 RTS,S/AS01E 组。联合治疗策略使临床疟疾发病率较单独 SMC 组降低了 57.7%，较单独 RTS,S/AS01E 组降低了 59.0%；与单独使用任一干预措施相比，联合治疗策略还使重症疟疾住院率降低了 67%，全因死亡率降低了 45%。未发现重大安全问题，表明该综合季节性方案具有持久性和可接受性。该联合方案未显示任何安全问题，并且在与疟疾传播季节相吻合时，可提供持久的多年保护。 167 这种使用 RTS,S 或 R21 的联合方案也可能适用于婴幼儿和孕妇的间歇性预防性治疗，以及疟疾根除计划最后阶段的大规模药物管理。在一项后续加强试验中，研究人员评估了 RTS,S/AS01E 疫苗的分次剂量方案，对 49 名受试者（25 名受保护者和 24 名未受保护者）进行了再次感染后的评估；结果显示，分次加强方案对再次感染的有效率为 53%，并且抗环子孢子抗体浓度升高，表明体液免疫反应的持久性增强。 168 然而，RTS,S 疫苗的保护作用会随时间推移而减弱，对试验数据的重新分析表明，疫苗效力在接种后的前六个月最高，之后逐渐下降，这支持了需要加强剂量以维持保护作用的观点。 169,170
环子孢子表面蛋白疫苗
R21/Matrix-M 疫苗是第二种基于环子孢子蛋白（CSP）的候选疫苗，已成为一种极具前景的替代方案。近期开展的二期和三期临床试验显示，其有效率达 75-80%，优于 RTS,S/AS01 疫苗，且生产工艺更简便，更易于规模化生产。 23,24 基于减毒活子孢子的 PfSPZ 疫苗在接种三个月后显示出约 45%的中等有效率，但其保护作用在六个月后逐渐减弱。 53 然而，这些进展凸显了环子孢子蛋白和子孢子靶向策略在肝期疟疾防治中的重要性。
血液期疫苗
在血液期疫苗领域，针对裂殖子期的疫苗研发已取得有限但值得关注的成果。例如，针对 AMA1 的 FMP2.1/AS02A 疫苗在幼儿中两年内显示出 7.6%的适度疗效，且接种组仍能维持显著的免疫反应 。99
另一种候选疫苗 ChAd63-MVA MSP1/AMA1 在 II 期临床试验中诱导了强烈的免疫反应，但对临床疟疾的疗效较低（约 13.8%），凸显了现阶段克服抗原多样性和寄生虫逃逸策略的挑战。 92 在布基纳法索（一个季节性疟疾传播地区）开展的一项双盲、随机、对照的 IIb 期临床试验中，研究人员给 5-17 个月大的儿童接种了 RH5.1/Matrix-M 疫苗。儿童分别接受三剂肌肉注射疫苗（每剂含 10 μg RH5.1 蛋白和 50 μg Matrix-M 佐剂）或三剂狂犬病控制疫苗 Rabivax-S，其中 Rabivax-S 的第三剂接种方案为延迟接种（分别在 0、1 和 5 个月时接种，第一组），另一方案为在 0、1 和 2 个月时接种（第二组）。两组儿童的 RH5.1/Matrix-M 疫苗均具有良好的安全性，耐受性良好。大多数不良事件为轻度，最常见的是局部肿胀和发热。未报告严重不良事件。将 RH5.1/Matrix-M 延迟第三剂接种方案与合并对照组进行比较，结果显示疫苗有效率为 55%（95% 置信区间 20% 至 75%；P=0.007）。同样的分析显示，将每月接种方案与合并对照组进行比较，疫苗有效率为 40%（-3% 至 65%；P=0.07）。两个队列中接种 RH5.1/Matrix-M 疫苗的受试者在第三次接种后 14 天均表现出高浓度的抗 RH5.1 血清 IgG 抗体，并且纯化的 IgG 对恶性疟原虫表现出高水平的体外生长抑制活性。与每月接种方案相比，接受 RH5.1/Matrix-M 疫苗延迟第三剂接种方案的参与者的这些反应更高（生长抑制活性分别为 79.0%（标准差 14.3）和 74.2%（15.9）；P=0.016）。 120
阻断传播的疫苗
靶向疫苗（TBV）提供了一种补充性方法，其重点在于减少疟疾传播，而非直接预防人类疾病。例如，GMZ2/Alum 靶向疫苗候选疫苗的总体疗效仅为 6.5%，但使较大儿童的疟疾发病率降低了 37.8%，凸显了其作为疟疾流行地区辅助治疗手段的潜力。 171 同样，ChAd63-MVA ME-TRAP 疫苗虽然能产生较高的 T 细胞反应，但对临床疟疾的疗效较低（约 10.7%），这强调了开发更有效的靶向疫苗的必要性。 172
临床试验的关键信息和挑战
综述的研究展示了疟疾疫苗研发领域正在探索的多种平台。蛋白质疫苗，例如 RTS,S/AS01 和 R21/Matrix-M，迄今为止取得了最显著的临床成功。病毒载体疫苗，例如 ChAd63-MVA 构建体，已诱导出强烈的细胞免疫反应，但在实际应用中疗效有限。 156 减毒活疫苗，例如 PfSPZ，显示出中等疗效，但由于生物密集型 GMP 生产、对严格冷链的冷冻保存产品依赖以及多剂量静脉注射等因素，其规模化生产受到限制，这些因素共同制约了其在非洲常规环境中的可及性。 68 与此同时，受新冠疫苗快速研发的启发，基于 mRNA 的技术正开始进入疟疾疫苗领域，为资源匮乏地区大规模快速生产提供了潜在的解决方案。
几项关键研究结果凸显了疟疾疫苗研发面临的挑战。例如，疫苗诱导的免疫力会随时间推移而减弱，且疫苗效力会因年龄、传播强度和人群健康状况等因素而异。RTS,S/AS01 疫苗在疟疾高传播地区效力显著下降。 173,174 将 RTS,S/AS01 疫苗与其他干预措施（例如疟疾控制或抗疟药物如磺胺多辛-乙胺嘧啶）联合使用，已显示出显著益处，与单独使用疫苗相比，能更有效地降低重症病例和死亡率。 85
从安全性角度来看，所有在研疫苗均显示出良好的安全性，严重不良事件的报告极少。 大多数研究发现，接种组和对照组之间严重不良事件的发生率无显著差异，尽管偶尔也会报告一些轻微反应，例如发热或注射部位疼痛。抗环瓜氨酸肽（CSP）抗体浓度已成为疫苗有效性的关键指标，可指导优化给药方案，并凸显加强免疫策略的重要性。
公共卫生推广：最大限度地扩大覆盖面并获得社区支持
在地方性流行地区，有效的疫苗接种计划取决于符合当地流行病学和卫生系统实际情况的接种策略。根据世卫组织“覆盖每个地区/社区”的原则，关键策略包括：让社区参与疫苗接种服务的规划和实施，以建立信任、提高需求并及早消除谣言和错误信息；开展基于定居点分布图的微观规划（根据定居点和目标人群的识别和地理分布图制定详细的当地疫苗接种计划，以确保覆盖所有社区）；制定疫苗短缺应急预案（建立缓冲库存、重新分配机制和快速反应程序，以最大限度地减少疫苗短缺）；与现有卫生平台和季节性活动相结合；使用当地语言进行多渠道沟通，并透明地报告免疫接种后的不良事件；提供灵活时间的外展/移动服务；建立实时数据系统以追踪接种覆盖率和失访者（利用及时的常规或数字数据识别错过预定剂次的儿童，并支持后续接种）；以及采取以公平为导向的方法，重点关注零剂次接种者（定义为未接种任何常规疫苗剂次的儿童）和难以触及的人群。
未来五到十年的展望
由于科学、规划和政策方面的挑战，疟疾疫苗的推广进展比预期要慢。疟原虫复杂的生命周期、抗原多样性和免疫逃逸能力使得持久保护难以实现；免疫相关因素仍不完善；而且，如果没有加强针，保护作用会逐渐减弱。生产方面的障碍，包括特殊生产、冷链需求和价格承受能力，也加剧了疫苗供应的限制。政策和市场的协调也需要时间，而耐药性、人道主义危机和残余传播等流行病学压力限制了疫苗单独发挥作用，尤其是在难以触及的人群中。 方框 2 总结了疫苗在根除疟疾进程中的作用。
盒子 2
疟疾根除之路——疫苗的作用
将疫苗接种与核心干预措施、系统赋能因素和协调措施相结合
虽然目前的疟疾疫苗主要设计用于保护幼儿，但它们在消除疟疾方面的潜在作用也取决于能否减少较大儿童和成人中的无症状传播源，而针对这部分人群的疫苗有效性数据仍然有限。针对这些人群的干预对于降低社区传播至关重要。此外，将疫苗与季节性疟疾化学预防相结合已显示出叠加效应，这缓解了此前对药物-疫苗相互作用的担忧，并强调了综合方法在加速疟疾根除进程中的价值。
目标
本土疟疾零流行；强有力的预防措施防止疟疾再次发生
核心干预措施
疫苗接种：扩大基于 CSP 的疫苗（RTS、S/R21）的规模，并根据季节调整接种时间和加强针；推进 RH5、多阶段和 TBV 组合疫苗的研发。
病媒控制：长效杀虫蚊帐（包括双效杀虫蚊帐）和室内滞留喷洒并进行抗药性监测；热点地区幼虫源头治理
化学预防：SMC、IPTi、IPTp；根据需要进行有针对性的大规模药物管理，并进行耐药性监测
诊断和治疗：普及高质量的快速诊断检测/显微镜检查和青蒿素类复方药物；重症疟疾护理和可靠的转诊服务。
监测与应对：实时病例和病媒监测（包括基因组学）；快速疫源地调查和适应性应对
系统使能器
实施流程：RED/REC 微观规划；固定及外展/移动服务；灵活的服务时间；完善的 AEFI 和效果监测
供应和融资：集中采购、需求预测、区域制造、可靠的冷链、价格合理的商品
社区参与和社会行为改变：与受信任的领导者共同设计；利用当地语言媒体；控制谣言；开展透明的安全沟通
公平性：最后一公里物流和违约者追踪；重点关注零剂量、移动/远程和受冲突影响群体
研究与开发及协调
已验证的保护性相关因素；耐热/多价平台； 间日疟原虫疫苗策略
将 CHMI 与田间试验联系起来；监测药物和杀虫剂抗性；开发新的疫苗工具
治理和区域协调：疫苗整合国家规程；跨境行动和数据共享；认证
ACT=青蒿素类联合疗法；AEFI=免疫接种后不良事件；CHMI=控制性人类疟疾感染；CSP=环子孢子表面蛋白；IPTi=婴儿间歇性预防治疗；IPTp=妊娠间歇性预防治疗；IRS=室内滞留喷洒；LLIN=长效杀虫蚊帐；MDA=大规模药物管理；REC=覆盖每个社区；RED=覆盖每个地区；RDT=快速诊断检测；SBC=社会和行为改变；SMC=季节性疟疾化学预防；TBV=阻断传播疫苗
未来十年，基于 CSP 的疫苗（RTS、S/AS01 和 R21/Matrix-M）预计将得到更广泛的应用，并优化季节性接种方案，整合季节性免疫接种、婴儿间歇性预防性治疗和孕期间歇性预防性治疗。预计在给药策略、血液阶段和阻断传播候选药物以及 mRNA 和纳米颗粒等新型平台方面将取得进展，同时热稳定性、区域化生产和成本降低也将得到改善。实施科学和数字化工具对于监测和重点关注高风险地区至关重要。
尽管仅靠疫苗不太可能在疟疾高发地区消除疟疾，但它们可以显著降低发病率和死亡率，并支持低传播地区的消除工作。长期成功取决于具有持久疗效的多阶段抗原、与媒介控制和化学预防的结合、强有力的监测和药物警戒、可靠的资金和采购，以及对最后一公里配送和公平性的投入。总而言之，疫苗可以成为疟疾综合控制和消除战略的基石。
结论
在寻求应对人类公共卫生面临的最大挑战之一——疟疾疫苗——的解决方案的过程中，疟疾疫苗仍然是一个充满活力且不断发展的领域。里程碑式的进展为疫苗研发设定了雄心勃勃的目标，其中包括到 2025 年实现对临床疟疾 80%以上的保护效力。尽管在可广泛部署的实际环境中，这一目标尚未得到持续实现，但已取得了重要进展：R21/Matrix-M 疫苗在 2b 期临床试验中达到了约 80%的效力，而 3 期临床试验的估计值在季节性疟疾流行地区为 75%，在常规流行地区为 68%。这些发现既凸显了已取得的进展，也强调了继续开发新策略以加强现有抗疟方法的必要性。这篇综述重点强调了合成载体、多阶段疫苗设计以及细胞毒性 T 细胞反应作为优化针对肝细胞的免疫反应的参数的重要性。
尽管取得了这些成功，但仍存在诸多挑战，部分原因是恶性疟原虫已经进化出复杂的机制来逃避宿主的免疫反应。我们需要寻找更有效的抗原，而病毒载体疫苗和更有效的佐剂等新方法有望提高疫苗的效力。基因组学和结构疫苗学仍然是发现新的候选疫苗和提高免疫原性的最前沿领域。
推进疫苗研发需要持续的合作，并在疟疾流行地区，尤其是在中低收入国家开展临床试验。自2000年以来，国际社会为根除疟疾做出了新的承诺，同时涌现出一批前景可观的新疫苗候选产品。疟疾疫苗研发面临的诸多挑战需要进一步的创新、合作和全球一体化，以确保找到有效且长期的疟疾防治方案。
缩略语词汇表
ADCI——抗体依赖性细胞抑制
AMA1——顶端膜抗原 1
CHMI——控制性人类疟疾感染
CSP——环子孢子表面蛋白
EARD——早期肝脏阶段停滞、复制缺陷
GAP——基因减毒寄生虫
GIA——生长抑制活性
GLURP——富含谷氨酸的蛋白质
GMP——良好生产规范
HBsAg——乙型肝炎表面抗原
LARC——晚期肝内阻滞，但仍具有复制能力
MSP-裂殖子表面蛋白
PfSPZ—— 恶性疟原虫子孢子
PfSPZ-CVac——在化学预防药物覆盖范围内给药的 PfSPZ
PPC——优选产品特性
SMC——季节性疟疾化学预防
TBV–传播阻断疫苗
TRAP——血小板反应蛋白相关黏附蛋白
VLP——病毒样颗粒
WSV——全孢子疫苗
未来研究的问题
哪些免疫机制负责长期保护，特别是生发中心和滤泡辅助性 T 细胞反应的质量以及长寿命浆细胞的发育？
为什么全孢子疫苗至今仍未能产生持久的长期保护作用？
为什么疫苗在成人中的有效性低于儿童？
调节性 T 细胞和非典型记忆 B 细胞在成人疫苗反应性降低中起什么作用？
既往疟疾感染史如何影响疫苗反应？
与单一抗原疫苗相比，多抗原疫苗方案能否提高疫苗效力？
将环子孢子蛋白、网织红细胞结合蛋白同源物 5 和阻断传播疫苗成分结合起来的证据是什么？
如何优化佐剂和递送平台，使联合疫苗产品在技术上可行且可共同配制？
疟疾疫苗应如何与季节性疟疾化学预防、婴儿间歇性预防治疗和孕期间歇性预防治疗相结合？
新型长效注射抗疟药与疫苗联合使用能发挥什么作用？
疫苗对疟疾传播库，特别是对大龄儿童和成人的无症状感染和配子体携带有何影响？
哪些终点最适合用于衡量疫苗对传播的影响，包括聚合酶链式反应 (PCR) 流行率、配子体定量逆转录 PCR 和直接膜喂养试验结果？
脚注
系列说明：前沿技术评论系列文章的撰写基于其对美国和国际学术界及专家的相关性。
贡献者：HS 和 TR 负责文献检索和数据采集，并列为第一作者。所有作者均对文章的学术内容进行了界定，并参与了稿件的撰写、编辑和审阅。
利益冲突：我们已阅读并理解 BMJ 关于利益申报的政策，并声明以下利益：无。
患者参与：本文的撰写过程中没有征求任何患者的意见。
来源和同行评审：委托撰写；外部同行评审。
参考
Advances in the development of malaria vaccines | The BMJ
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