结核病：先前接触细菌如何改变肺部的先天免疫反应及其对疫苗的意义

结核病由结核分枝杆菌（Mtb）引起，每年造成超过160万人死亡，使其成为全球传染性病原体死亡的主要原因之一，而且这个数字还在不断增加。

Mtb究竟是如何逃避免疫系统的尚不清楚，但来自马萨诸塞大学阿默斯特分校和西雅图儿童研究所的一组研究人员最近发现了一些令人惊讶的事情：先前暴露于一种叫做分枝杆菌的细菌似乎重塑了人体免疫系统中的一线防御者。

此外，这些细胞如何重塑取决于身体的暴露方式。这些发表在《PLOS Pathogens》上的研究结果表明，针对免疫反应各个方面的更综合的治疗方法可能是对抗结核病的更有效策略。

“我们每天呼吸数千升空气，”马萨诸塞大学阿默斯特分校兽医和动物科学系助理教授、该论文的资深作者艾丽莎·罗斯柴尔德说。“这一重要过程使我们非常容易受到各种潜在传染性病原体的吸入，我们的免疫系统必须对这些病原体做出反应。

系统，复数。当我们想到免疫力时，我们通常会想到适应性免疫系统，即先前暴露于病原体（例如，水痘的弱化版本）会告诉免疫系统要防范什么。疫苗接种是我们用来教导适应性免疫系统注意什么的最常用工具。

虽然适应性免疫系统是大多数疫苗研究的主要焦点（想想 COVID-19 疫苗诱导的保护性抗体），但它不是身体的第一反应者——而是先天免疫系统及其巨噬细胞的行列。巨噬细胞是组织中识别和破坏病原体并需要备份的一线防御者。他们通过打开可以改变组织环境的不同炎症程序来做到这一点。

就肺而言，这些巨噬细胞称为肺泡巨噬细胞 （AM）。它们生活在肺泡中，肺泡是氧气进入血液的微小气囊，但是，正如罗斯柴尔德在之前的一篇论文中所表明的那样，AM在最初被Mtb感染时不会产生强大的免疫反应。

这种缺乏反应似乎是身体盔甲上的一个缺口，Mtb 利用它造成了如此毁灭性的后果。“Mtb 利用免疫反应，”罗斯柴尔德说，“当它们感染 AM 时，它们可以在其中复制一周或更长时间。它们有效地将AM变成了特洛伊木马，细菌可以躲避身体的防御。

“但是，如果我们能改变感染链的第一步呢？”罗斯柴尔德继续说道。“如果AM更有效地应对Mtb会怎样？我们如何改变人体的先天免疫反应？过去10年左右的研究表明，先天免疫系统能够发生长期变化，但我们才刚刚开始了解它们背后的潜在机制。

为了测试先天免疫反应可能被重塑的条件，西雅图儿童研究所的研究助理、该论文的第一作者Dat Mai、Rothchild及其同事使用两种不同的小鼠模型设计了一项实验。

第一个模型使用了卡介苗疫苗接种，这是世界上分布最广泛的疫苗之一，也是唯一用于结核病的疫苗。在第二个模型中，研究人员诱导了一种包含的Mtb感染，他们之前以一种伴随免疫的形式表明，这种感染可以防止随后的感染。

暴露几周后，研究人员用雾化的Mtb挑战小鼠，并从每个小鼠模型中取出受感染的巨噬细胞进行RNA测序。每组模型的RNA存在显着差异。

虽然两组AM对Mtb的促炎反应都比未暴露小鼠的AM更强，但BCG疫苗接种的AM强烈开启了一种由干扰素驱动的炎症程序，而来自Mtb感染的AM开启了质的不同炎症程序。

其他实验表明，不同的暴露场景改变了AM本身，其中一些变化似乎取决于更大的肺部环境。

“这告诉我们，”罗斯柴尔德说，“巨噬细胞反应中存在很大的可塑性，并且有可能在治疗上利用这种可塑性，以便我们可以重塑先天免疫系统来对抗结核病。

这项研究是一项更大的全球跨物种努力的一部分，旨在全面了解消除结核病的免疫反应，称为IMPAc-TB，用于预防结核分枝杆菌的免疫机制。

西雅图儿童研究所（Seattle Children’s Research Institute）儿科教授、IMPAc-TB联盟的首席PI凯文·乌尔达尔（Kevin Urdahl）博士是该论文的合著者之一，他说：“该计划的总体目标是阐明免疫系统如何有效控制或根除导致结核病的细菌，以便开发有效的疫苗。

“这是更大的IMPAc-TB计划的重要组成部分，因为我们将评估从结核病流行地区最近接触过结核分枝杆菌的个体中回收的人肺泡巨噬细胞的反应。罗斯柴尔德团队的发现将帮助我们解释和理解我们从人类细胞中获得的结果。