疫苗有望对抗常见的慢性病

2022年是全球卫生的分水岭。非传染性疾病导致的死亡人数首次超过感染造成的死亡人数。随着疫苗和其他公共卫生干预措施越来越多地控制传染病，人们的寿命越来越长，并成为遗传、环境和生活方式因素以及老龄化共同引起的长期疾病的牺牲品。

如果目前的趋势继续下去，预计到2050年，心脏病、癌症和糖尿病等慢性病将占全球死亡人数的86%。

“总的来说，心血管疾病是可以预防的。如果疫苗被证明足够安全，你可以尽早开始为人们接种疫苗，这样低密度脂蛋白胆固醇的积累永远不会达到你处于高风险的地步。

– Mei Mei 胡，美国生物技术公司Vaxxinity的首席执行官。

训练我们的免疫系统

尽管这些疾病可能会攻击不同的器官系统并引发广泛的症状，但其中大多数都源于相同的潜在问题：“这些疾病往往是因为我们的身体在我们体内产生过多、过少或某种蛋白质的异常版本，这通常会随着时间的推移而持续下去，“美国生物技术公司Vaxxinity的首席执行官Mei Mei 胡说。

她认为，答案可能是疫苗。疫苗是最有效的健康干预措施之一，传统上通过训练我们的免疫系统对抗病毒或细菌等病原体表面的蛋白质来发挥作用，因此当我们再次遇到它们时，我们的免疫细胞会迅速识别并摧毁它们。针对慢性病的疫苗将按照相同的原理运作，但它们不是针对病毒或细菌蛋白质，而是训练我们的免疫系统对抗我们自己的流氓蛋白质。

最近的试验已经开始对这一革命性的想法进行测试，在阿尔茨海默病方面有一些有希望的早期数据。疫苗也正在开发中，以阻止甚至逆转某些形式的心血管疾病、偏头痛和帕金森病的致病过程。

但接种此类疾病疫苗也存在风险。我们的身体倾向于避免产生针对自身蛋白质的抗体。当这种情况自然发生时，通常是在自身免疫性疾病的背景下。价值数十亿美元的问题是，这种疫苗是否可以在不引发有害副作用的情况下发挥作用。

重磅药物

乐观的一个理由是被称为单克隆抗体的靶向药物的成功。这些基于免疫的疗法于 1990 年代后期首次获得批准，改变了癌症和炎症性疾病的治疗，单克隆抗体占 2022 年最畅销的 15 种药物中的 9 种。还有数百种药物正在开发中或最近已获得许可，包括Lecanemab——一种被证明可以减缓与阿尔茨海默病相关的认知能力下降的抗体。

单克隆抗体在实验室制造并输注或注射到体内，模仿我们的免疫细胞自然产生的抗病原体抗体，但这些抗体识别并结合支撑慢性疾病的一些关键蛋白质，阻断它们的活性并帮助将它们从体内清除。例如，Lecanemab每两周通过静脉输注（连接到静脉的滴液袋）给药，并与在阿尔茨海默氏症患者大脑中积聚的β淀粉样蛋白的毒性形式结合。

缺点是它们价格昂贵，在美国，基于单克隆抗体的平均治疗费用约为每年 100,000 美元（Lecanemab 的初始价格设定为每年 26,000 美元）。这使它们超出了世界上大多数人口的承受能力。“它们通常管理起来也很繁琐，而且产量非常有限，”胡说。“疫苗比这些药物更方便、更容易获得和可扩展。那么为什么不教你的身体制造这些抗体呢？

披着狼皮的羊

Vaxxinity目前正在开发针对帕金森病、偏头痛和某些类型的高胆固醇血症的流氓蛋白的疫苗，这种疾病的特点是血液胆固醇水平高，使人们患心血管疾病的风险增加。但他们最先进的候选疫苗针对的是阿尔茨海默氏症患者中积累的β淀粉样蛋白。

2023 年 8 月，Vaxxinity 公布了一项 2 期试验的数据，该试验涉及 43 名轻度阿尔茨海默病患者，他们在接受该公司的阿尔茨海默病候选疫苗 UB-311 后接受了 1.5 年的随访。该研究表明，注射通常是安全且耐受性良好的，没有观察到脑肿胀，尽管需要进一步的研究来证实其安全性和有效性。

Vaxxinity并不是第一家尝试开发针对β淀粉样蛋白疫苗的公司。2002年，爱尔兰制药公司Elan Pharmaceuticals开发的一种候选疫苗在392名阿尔茨海默氏症患者中进行了测试，此前研究表明它可以清除该疾病动物模型中的脑斑块。在试验中的15名患者出现潜在危险的脑肿胀后，该疫苗被放弃。

事实证明，原因是T细胞。这些抗病细胞直接攻击其目标，并释放激活免疫系统其他部分的化学物质，引发炎症。

Vaxxinity一直在努力开发避免T细胞活化的疫苗，避开T细胞自然认为有吸引力的靶标类型，并专注于产生抗体的B细胞可能结合的靶标。该公司将其方法比作给羊穿上狼皮。通常，免疫细胞会忽略人体自身的蛋白质，甚至是那些引起疾病的流氓蛋白质，因为它们认为它们是无害的绵羊。然而，通过将这些流氓蛋白质的片段拴在免疫系统自然识别为威胁的分子上，B细胞将通过产生针对蛋白质的抗体来做出反应。

时间会证明UB-311是否真的可以预防或逆转人类的阿尔茨海默病。但支撑Vaxxinity疫苗的方法已经证明了它在动物身上的有效性。

传统上，养猪户阉割雄性动物以避免一种称为“公猪异味”的现象，即青春期后睾丸中产生的化学物质会对肉的味道产生不利影响。然而，手术阉割是痛苦的，并且有感染的风险。

因此，动物保健公司 Ceva 推出了一种名为 Ceva Valora® 的疫苗，该疫苗靶向一种叫做黄体化激素释放激素 （LHRH） 的蛋白质。这样做可以推迟青春期的开始，直到通常屠宰公猪的年龄之后。“农民喜欢它，因为猪不会感染，这意味着它们不会停止进食，因此它们会增加体重，”胡说。

就像Vaxxinity正在为人类开发的候选疫苗一样，这种猪疫苗中的抗原与优先激活B细胞的载体蛋白有关。它已在墨西哥和南美洲各国注册用于商业用途。

病毒样颗粒

然而，这并不是唯一采取的方法。Bryce Chackerian 博士在 John Schiller 的实验室开始了他的研究生涯，John Schiller 是预防宫颈癌的 HPV 疫苗的发明者之一。虽然许多疫苗使用杀死或减弱的病毒来刺激免疫反应，但HPV疫苗基于病毒样颗粒（VLP）：病毒蛋白自发组装成类似病毒的结构，但不包含感染细胞或繁殖所需的任何遗传物质。

这种方法给Chackerian留下深刻印象的一件事是基于VLP的疫苗引起的免疫反应的强度。“有许多特征可以让免疫系统对它们做出非常强烈的反应，但最重要的因素可能是它们包含这些高度重复的结构，其中蛋白质在VLP上以几何模式排列，”他说。“最终结果是，当免疫系统看到VLP时，它会产生更强大、更持久的免疫反应。我们开始怀疑我们是否可以利用这一点来开发针对免疫系统通常忽略的事物的疫苗。

Chackerian 现在负责他在新墨西哥大学自己的实验室，他正试图开发针对一些与 Vaxxinity 相同的慢性疾病的疫苗，包括阿尔茨海默病、偏头痛和心血管疾病。

两个小组都试图开发疫苗的一个目标是PCSK9，这是一种控制血液中“坏”低密度脂蛋白胆固醇水平的蛋白质，这是心血管疾病的关键驱动因素。尽管存在他汀类药物等降胆固醇药物，但有些人不能耐受它们，而另一些人的胆固醇水平如此之高，以至于这些药物无法将它们降低到足够低的水平，因此需要额外的治疗选择。

与PCSK9水平低的人相比，PCSK9水平高的人往往胆固醇水平较高，患心脏病的风险也更高。这一发现导致了阻断这种蛋白质并有助于降低低密度脂蛋白胆固醇水平的药物的开发。在过去十年中，已有几种此类药物获得批准，包括两种基于单克隆抗体的疗法——依洛尤单抗和阿利库单抗。但这些都很昂贵：“当它们首次在美国推出时，治疗费用为每年14,000美元，而且单克隆抗体也需要相当频繁地给药，”Chackerian说。心血管疾病在世界范围内是一个巨大的问题，疫苗可以为其中一些方法提供一种廉价的替代方案。

为了制造疫苗，Chackerian和他的同事们使用了一种简单类型的病毒（称为噬菌体）的VLP，这种病毒只会感染细菌，对人类无害。他们还制造PCSK9蛋白的片段，称为免疫系统可能做出反应的肽，并以化学方式将数百个肽连接到每个VLP上。最近一项针对非人灵长类动物的研究表明，结合几种不同PCSK9肽的疫苗可将胆固醇水平降低30%。

时机问题

让他对这种方法持乐观态度的一件事是，出生时PCSK9基因突变的人是健康的——他们只是胆固醇水平非常低。使用针对 PCSK9 的单克隆抗体的经验也表明这种方法是安全的。

即便如此，人体试验还是需要的。除了功效之外，一个关键问题是这种疫苗诱导的抗体在体内保留多长时间，以及它们存在可能的长期后果是什么。

“尽管我一直在吹捧疫苗的优势，即你可以获得这些长寿命的抗体反应，但我们最终确实看到抗体水平下降;我们计算出抗体的半衰期 – 体内数量减少一半的时间 – 大约是20周左右，“Chackerian说。

虽然这意味着人们可能需要定期接种加强针，但希望这些疫苗的接种频率低于单克隆抗体的输注，并且疫苗的价格会更低。

“我们的想法是为人们提供一种可及、方便且具有成本效益的疫苗，如果你能尽早为人们接种疫苗，你基本上可以预防心脏病，”胡说。

另一个问题是，谁将获得这样的干预。虽然第一步是在阿尔茨海默氏症或心脏病等疾病的早期阶段证明其疗效，但长期目标是将此类疫苗预防性地用于被确定为患特定疾病风险增加的个体。

“就像今天我们去看医生，进行血液检查，看看我们的胆固醇如何，如果它太高，医生可以开他汀类药物，我看到阿尔茨海默病疫苗非常相似，如果血液检查检测到高水平的淀粉样蛋白，我们开始尝试疫苗，“胡说。

她甚至可以设想一个未来，大多数超过一定年龄的成年人每年都会注射一次，以降低他们体内有害胆固醇的水平。“总的来说，心血管疾病是可以预防的。如果疫苗被证明足够安全，你可以尽早开始给人们接种疫苗，这样低密度脂蛋白胆固醇的积累永远不会达到你处于高风险的地步，“胡说。

随着心血管疾病超过感染成为对人类健康的最大威胁，预防性疫苗可以挽救无数生命。尽管开发此类疫苗不太可能一帆风顺，但心脏病的死亡肯定值得一试。

https://www.gavi.org/vaccineswork/vaccines-show-promise-against-common-chronic-diseases

Vaccines show promise against common chronic diseases | Gavi, the Vaccine Alliance