Topic 5: Animal Models and the Controlled Human Influenza Virus Infection Model
本节介绍了优化用于流感疫苗研究的动物模型和改进 CHIVIM 以最大限度地提高其有效性的策略。
问题：用于流感疫苗研发的动物模型优化
障碍
使用准确反映人类疾病和免疫反应的动物模型是流感疫苗研发的重要组成部分（D’Alessio 2018，Lane 2020）。有许多动物模型可用于研究流感，例如小鼠、雪貂、豚鼠、大鼠、仓鼠、猪和非人灵长类动物 （NHP）。虽然这些动物可以提供非常有价值的信息，但它们也有重要的局限性。例如，某些动物模型中的流感疾病并不能准确模拟人类的流感疾病。此外，人类和某些动物之间存在重要的免疫学差异（Bouvier 2010，D’Alessio 2018，Lane 2020）。
非人灵长类可能有助于研究疫苗保护的特定方面，但伦理考虑和成本限制了它们的使用。
在动物中很难研究保护持续时间，特别是如果保护是由于广泛的保护性抗体或其他免疫机制造成的。
由于流感病毒在不断变化和进化，因此必须随时获得最新且具有代表性的病毒储备库，以便在动物模型中进行流感疫苗研究。
人类对流感病毒具有预先存在的免疫力，这可能很难在动物身上模仿，因此需要暴露前动物模型来解决这个问题，但它们的维护成本很高，而且再感染可能具有挑战性（D’Alessio 2018）。
不同的疫苗平台可能需要在不同的动物模型中进行评估，这增加了确定临床前疫苗研究方法的复杂性（Lane 2020）。
对多种候选疫苗进行头对头研究可能有助于更好地了解疫苗诱导的免疫力，但获得所需的研究材料可能具有挑战性。
差距
与动物模型相关的需求包括：
o标准化和协调的动物模型，用于评估和比较与疫苗相关的研究。要考虑的参数包括挑战病毒株、剂量、途径和体积;动物试验物种和该物种的适当临床终点;以及所研究动物的特定无病原体状态（D’Alessio 2018）。
o正在进行的努力，以确保研究界能够获得经过验证的、可靠的试剂、更新的病毒株和储备液以及协调的检测方法，以提高对雪貂和其他小型哺乳动物（如仓鼠和豚鼠）的先天性和适应性免疫反应的理解（Albrecht 2018）。
o优化动物模型以检查的其他研究：（1）特定问题，如细胞介导的免疫和增强的呼吸系统疾病;（2）广泛保护性或通用疫苗的新型疫苗平台;（3）可能对实验性疫苗设计很重要的其他因素，例如组织趋向性和受体分布模式（D’Alessio 2018，Margine 2014）。
o进一步改进动物模型，以模拟不同的人类状况，如潜在的发病率、高龄、免疫功能低下状态和怀孕。
o努力确保数据从人类到动物模型的持续回译。
o关于微生物组在流感疫苗动物研究中的作用的更多数据。
o努力表征动物模型（尤其是雪貂）中的 MHC 表位，以更好地评估基于 T 细胞的疫苗。
o努力推进新兴技术，减少对动物模型的依赖。
o更好地了解与保护相关的抗体亚类以及它们在动物和人类之间的比较。
议题：CHIVIM的制定和完善
障碍
人类感染研究仅限于没有合并症的健康成年人，因此不能反映特殊人群的潜在结果（Sherman 2019）。
这些研究只能评估轻度疾病和病毒脱落，而不能评估严重疾病（Sherman 2019）。
由于模型中的人为性（即研究是在受控情况下进行的），人类感染研究不一定模仿社区获得性感染（Innis 2019a）。
由于受试者相对较少，人类感染研究的统计功效有限。
伦理和安全问题限制了此类研究的使用（Sherman 2019）。
挑战病毒必须经常更新，这可能既昂贵又耗时，因为人们可以通过在社区中接触季节性流感病毒而对此类病毒产生免疫力。
出于安全考虑，目前的模型不使用新型或非季节性流感毒株。也许可以重新评估这种方法。
可能需要用于检查长期免疫力的长期人类感染研究更难获得资助，并且需要长期保留参与者。
差距
需要解决与CHIVIM有关的关键问题，例如模型的某些要素缺乏标准化;对挑战病毒的访问有限;缺乏统一的协议;更好地定义终点，特别是用于确定黏膜免疫;需要商定选择挑战毒株的标准;监管挑战;环境因素，如供暖、通风和空调 （HVAC）;对已发表序列的双重用途的担忧;以及对研究参与者和社区风险的担忧（Innis 2019a）。捕获和标准化元数据以实现交叉研究分析并解决更多样化的研究问题也很重要。
其他需求包括：
o努力包括不同年龄范围的受试者和过去的流感经验，以更好地研究疫苗和自然感染引起的免疫力的影响。
o将人类感染研究扩展到其他研究地点的资源，以确保研究具有更大的全球多样性（Erbelding，2018 年）。
o将CHIVIM研究的研究与动物模型研究联系起来的步骤，反之亦然。
o评估广泛保护性疫苗保护广度的人体挑战模型。
o进一步研究如何最好地将系统生物学方法应用于涉及人类感染模型的流感疫苗研究（Sherman 2019）。
主题 5：动物模型和受控人类流感病毒感染模型的战略目标和一致的里程碑
| 战略目标5.1：优化流感疫苗研究的动物模型。 | |
|---|---|
| 到 2023 年* | 里程碑 5.1.a： 开发一种广泛共享动物模型资源（例如，标准化和经过验证的病毒、协议、试剂和/或组织样本）的机制，这些资源可以在广泛的研究人员之间用作流感疫苗研究的标准，鉴于实验动物的可用性受到限制，这一点尤为重要（D’Alessio 2018）。 |
| 到 2023 年* | 里程碑 5.1.b（高优先级）： 确保提供经过验证的试剂、更新的病毒储备液和协调的检测方法，以提高对雪貂和其他动物（如仓鼠）的先天性和适应性免疫反应的理解，并促进跨实验室研究的比较。 |
| 到 2023 年* | 里程碑 5.1.c： 制定在雪貂和其他动物（如仓鼠和豚鼠）中进行流感病毒传播研究的最佳实践，以包括幼稚和受感染或接种疫苗的动物（Belser 2018，Neumann 2019）。（另见主题1：适用于疫苗开发的病毒学。 |
| 到2024年* | 里程碑 5.1.d（高优先级）： 召开一次关于开发暴露前动物模型的研讨会，以解决人类通常对流感具有预先存在的免疫力这一事实（D’Alessio，2018 年）。 |
| 到2025年 | 里程碑 5.1.e： 改进雪貂模型，用于研究模仿不同类型人群（例如，儿童[使用幼稚动物]、孕妇、患有肥胖症和糖尿病等疾病的人、老年人）的疫苗反应。 |
| 到2025年 | 里程碑 5.1.f（高优先级）：完成并发表对不同动物模型（包括猪和马等自然宿主）对流感疫苗研究（季节性和广泛保护性疫苗）的预测价值的综合分析。 |
| 到2026年* | 里程碑 5.1.g（高优先级）：开发和验证新的动物模型，用于评估对广泛保护性流感疫苗的免疫反应（包括持久性）（D’Alessio 2018）。 |
| 到2026年 | 里程碑 5.1.h：表征雪貂模型中的MHC表位，以更好地评估基于T细胞的疫苗。 |
| 战略目标5.2：解决进一步发展和完善CHIVIM所需的步骤（Innis 2019a，Innis 2019b）。 | |
| 到2024年* | 里程碑 5.2.a（高优先级）： 确定 CHIVIM 的用例，并生成使用该模型的指南，包括道德和安全注意事项。 |
| 到2024年* | 里程碑 5.2.b（高优先级）： 确保 CHIVIM 的病毒株广泛可用。 |
| 到2024年* | 里程碑 5.2.c（高优先级）： 确保生成一个包含多样化、可访问且特征明确的挑战储备库的生物储存库，并将其提供给研究人员。 |
| 到2024年 | 里程碑 5.2.d（高优先级）： 进一步开发CHIVIM，以确保其能够被不同的研究者广泛使用。 |
| 到2024年 | 里程碑 5.2.e： 制定标准化方案，使CHIVIM疫苗研究能够在多个中心同时进行，并适当共享数据和信息，以最大限度地提高效益。 |
*此里程碑已于 2022 年 9 月根据 IVR 指导小组和工作组的反馈进行了更新（例如，数据更改、语言编辑等）。
主题5的其他研发重点：动物模型和受控人类流感病毒感染模型
确定可能是临床前研究重要考虑因素的其他因素，例如组织趋向性和受体分布模式（D’Alessio 2018，Margine 2014）。
确定用于研究特定研究主题的适当动物模型，例如病毒传播、细胞介导的免疫和增强的疾病（D’Alessio 2018，Margine 2014）。
继续评估动物模型，以确保基因型和表型多样性，以更好地模拟人类状况。
进行进一步的研究，以确定非人灵长类模型在流感疫苗研发中的作用（Davis 2015）。
进一步研究动物微生物组在流感疫苗研发中的作用。
探索利用新兴技术减少对动物模型依赖的方法。
确保获得实验动物医学认证的兽医专家参与涉及开发新动物模型的研究和战略讨论。
确保使用当前和有代表性的病毒，持续提供用于动物模型研究和 CHIVIM 的适当和标准化的流感病毒。
开发持续的机制，以确保在CHIVIM研究和临床研究中将研究结果从人类反向翻译成动物模型。
探索开发使用新型病毒的人类感染模型，以更好地评估广泛保护性流感疫苗的保护范围。
鼓励为人类感染模型开发病毒的小组与开发模型的小组之间的合作。
继续开发将系统生物学方法与人类感染研究相结合的方法，以促进对流感发病机制和免疫学的理解（Sherman 2019）。
