肺孢子菌肺炎

流行病学

肺孢子菌肺炎 (PCP) 由普遍存在的真菌——耶氏肺孢子菌 ( Pneumocystis jirovecii ) 引起。该病原体的分类已发生改变； 卡氏肺孢子菌 (Pneumocystis carinii) 现在仅指感染鼠类的肺孢子菌 ，而耶氏肺孢子菌 ( P. jirovecii) 则指感染人类的​​另一种肺孢子菌。然而，尽管 PJP 也常用，但 PCP 仍然是指代肺孢子菌肺炎临床综合征的首选缩写 ^{1 。耶氏肺孢子菌的初次感染通常发生在幼儿时期；三分之二的健康儿童在 2 至 4 岁时体内已存在耶氏肺孢子菌抗体。 2}

啮齿动物研究和免疫抑制患者的聚集性病例表明，肺孢子菌肺炎可通过空气传播。该病可能由新感染和潜伏感染的复发引起。 ^3-12 在广泛使用肺孢子菌肺炎预防和抗逆转录病毒疗法 (ART) 之前，晚期 HIV 感染者中 70% 至 80% 会发生肺孢子菌肺炎， ¹³ 即使接受抗肺孢子菌治疗，患者的死亡率仍高达 20% 至 40%。约 90% 的肺孢子菌肺炎病例发生在 CD4 T 淋巴细胞 (CD4) 计数低于 200 个/mm³ 的 HIV 感染者中。 ³

随着卡氏肺囊虫肺炎（PCP）预防和抗逆转录病毒疗法（ART）的广泛应用，PCP 的发病率已大幅下降；西欧和美国 HIV 感染者的 PCP 发病率为每 100 人年 3-1 例。 ^14-16 目前大多数 PCP 病例发生在不知晓自身 HIV 感染状况或未接受持续 HIV 治疗的 HIV 感染者中， ¹⁷ 以及免疫抑制严重的患者中（即 CD4 计数低于 100 个细胞/mm³ ³ ）。 ¹⁸

临床表现

在 HIV 感染者中，PCP 最常见的表现是亚急性起病，出现进行性呼吸困难、发热、干咳和胸部不适，症状在数天至数周内加重。在非 HIV 感染者中常见的暴发性肺炎在 HIV 感染者中较少见。尤其是在开始治疗后，病情可能更加迅速恶化。 ^19-21

轻症患者静息状态下肺部听诊通常正常。活动后，可出现呼吸急促、心动过速和弥漫性干啰音（玻璃纸样啰音）。 ²⁰ 大多数病例均有发热，发热在某些患者中可能是主要症状。局限于肺尖的肺炎和可累及任何器官的肺外肺炎较为罕见，且与使用喷雾型喷他脒预防性用药有关。 ²²

低氧血症是最具特征性的实验室异常，其严重程度可从轻度（室内空气动脉血氧分压[PaO₂]≥70 mmHg 或肺泡-动脉氧分压差[Aa 梯度]≥35 mmHg）到中度（Aa 梯度≥35 至 45 mmHg）再到重度（Aa 梯度≥45 mmHg）。运动时氧饱和度下降通常属于异常，但缺乏特异性。乳酸脱氢酶水平升高至 500 mg/dL 以上较为常见，但也缺乏特异性。胸部 X 线片通常显示弥漫性、双侧对称性“磨玻璃样”间质浸润，呈蝶形分布，起源于肺门。然而，在 HIV 早期患者中，胸部 X 线片可能正常。 ²⁵ 非典型放射学表现（如结节、肺大疱和囊肿、不对称病变、上叶病变、胸内淋巴结肿大和气胸）也可能发生。HIV 感染者出现自发性气胸应高度怀疑 PCP。 ^26,27 在没有其他肺部病原体或恶性肿瘤的情况下，空洞和胸腔积液并不常见，它们的出现可能提示其他诊断或存在其他病理。已确诊 PCP 的 HIV 感染者可能同时存在其他导致肺功能障碍的病因，例如结核病、卡波西肉瘤、弓形虫病或真菌性或细菌性肺炎。 ^28,29

无对比剂薄层计算机断层扫描（CT）是一项有用的辅助检查，因为即使是症状轻微至中度且胸部 X 线片正常的患者，CT 扫描也可能显示异常，表现为斑片状的“磨玻璃样”密度影。正常的 CT 结果具有较高的阴性预测值，应排除其他诊断。 ^30,31

诊断

由于临床表现、血液检查和胸部 X 线片并非 PCP 的特异性表现（且该病原体无法常规培养），因此，确诊 PCP 需要通过组织病理学或细胞病理学检查，在组织、支气管肺泡灌洗液（BAL）或诱导痰液样本中发现病原体。自发咳出的痰液对 PCP 的诊断敏感性较低，不应送检进行 PCP 诊断。吉姆萨染色、Diff-Quik 染色和 Wright 染色可以检测卡氏肺孢子虫的两种主要生命形式——包囊和滋养体——但无法对包囊壁进行染色；Grocott-Gomori 六胺银染色、革兰氏-魏格特染色、甲酚紫染色和甲苯胺蓝染色仅对包囊壁进行染色。一些实验室倾向于使用直接免疫荧光染色，其敏感性高于比色染色。 ³³ 呼吸道样本对卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的敏感性和特异性取决于所用染色剂、微生物学家或病理学家的经验、病原体载量和样本质量。对采用不同方法获得的染色呼吸道样本的研究表明，其相对诊断敏感性如下：诱导痰为 50%至 90%，支气管镜检查联合支气管肺泡灌洗（BAL）为 90%至 99%，经支气管活检为 95%至 100%，开胸肺活检为 95%至 100%。 ^34-40

聚合酶链式反应 (PCR) 是一种日益普及的 PCP 诊断方法，已在许多实验室取代了染色法。PCR 对检测肺孢子菌具有很高的灵敏度和特异性。虽然 PCR 无法可靠地区分定植和活动性感染，但定量 PCR (qPCR) 优于定性检测，因为 qPCR 检测到的较高菌载量可能代表具有临床意义的疾病。然而，PCP 患者体内菌载量范围很广，且目前缺乏美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的商业化 qPCR 诊断试剂盒，因此难以标准化定植与感染的临界值。

1,3-β-D-葡聚糖（β-葡聚糖）是肺孢子菌囊肿细胞壁的组成成分，在同时患有肺孢子菌肺炎（PCP）的 HIV 感染者中，β-葡聚糖水平通常会升高。β-葡聚糖检测对 PCP 的诊断敏感性似乎较高，因此，β-葡聚糖水平较低（例如，使用 Fungitell 检测法检测，低于 80 pg/mL）的 HIV 感染者患 PCP 的可能性较小。然而，β-葡聚糖检测对 PCP 诊断的特异性较低，因为许多其他真菌感染、用于血液透析的纤维素膜以及某些药物均可导致β-葡聚糖水平升高。

由于多种疾病的临床表现相似，因此，对于中重度患者，确诊卡氏肺囊虫肺炎（PCP）至关重要，而不能仅凭推测性诊断。然而，如果临床高度怀疑 PCP，则应在确诊前开始治疗。 卡氏肺囊虫在有效治疗开始后仍可在临床标本中存活数天或数周，因此即使在开始治疗后，仍可进行确诊。

预防接触

目前尚无足够数据支持将隔离作为预防卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的标准做法 （CIII）。 在 PCP 患者周围的空气中可以检测到卡氏肺囊虫， ⁴⁹ 并且在肾移植患者和其他免疫抑制人群中已记录到多起由不同卡氏肺囊虫菌株引起的疫情。 ^6-12,50 尽管这些发现强烈提示，将已知 PCP 患者与 PCP 高危人群隔离可能是有益的，但迄今为止尚无研究证实这种方法的益处。

预防疾病

一级预防的适应症

对于感染 HIV 的成人和青少年（包括妊娠期患者），如果 CD4 计数在 200 个细胞/mm³ 以内，且未接受抗逆转录病毒治疗 (ART) 或正在开始 ART，则应给予 PCP 化学预防 (AI) 。 ^13,51 对于目前正在接受 ART 的 HIV 感染者，如果出现以下任一情况，则应开始 PCP 化学预防：(1) CD4 计数下降至 100 至 200 个细胞/mm³ ³ ，同时血浆 HIV RNA 水平持续升高 (AIII)； 或 (2) CD4 计数下降至 100 个细胞/mm³ ³ ，无论血浆 HIV RNA 水平如何 (AIII)。 正在接受乙胺嘧啶-磺胺嘧啶治疗或抑制弓形虫病的患者无需额外预防 PCP (AII)。 ⁵²

复方磺胺甲噁唑 (TMP-SMX) 是卡氏肺囊虫肺炎 (PCP) 的推荐预防药物 (AI)。 ^51,53-55 每日服用一片双倍剂量 TMP-SMX 片剂或每日服用一片单倍剂量片剂 ⁵⁵ 是首选方案 (AI) ；双倍剂量片剂的使用经验更为丰富，但单倍剂量片剂的耐受性可能更好。每周三次服用一片双倍剂量 TMP-SMX 片剂也有效 (BI) 。 ⁵⁶ TMP-SMX 可提供针对弓形虫病 ⁵⁷ 和多种呼吸道细菌感染的交叉保护作用。 ^53,58 对于出现非危及生命的不良反应的 HIV 感染者，在临床可行的情况下，应继续进行 TMP-SMX 化学预防。对于因轻微不良反应（例如，无水疱、大疱或溃疡的皮疹）而停用 TMP-SMX 的患者，应在不良反应消退后考虑重新开始用药 (AII)。 ⁵⁹ 对于出现危及生命的不良反应（包括可能或确诊的史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症）的 HIV 感染者，应永久停止治疗（不得再次尝试） （AIII）。 对于出现过不良事件（包括发热和皮疹）的患者，如果按照已发表的方案逐步增加剂量 （BI） ^60,61 ，或者降低剂量或给药频率 （CIII） ，则可能更好地耐受重新开始使用 TMP-SMX 治疗。高达 70% 的 HIV 感染者可以耐受这种重新开始使用 TMP-SMX 治疗的方法。 ⁵⁸

对于可能需要避免使用 TMP-SMX 的 HIV 感染者（例如，不耐受、严重肾功能障碍、早期妊娠、显著骨髓抑制），替代预防方案包括氨苯砜 （BI）、 ⁵³ 氨苯砜联合乙胺嘧啶和亚叶酸钙 （BI）、 ^62-64 使用 Respirgard II 雾化器（Marquest 公司生产；科罗拉多州恩格尔伍德）吸入喷他脒 （BI）、 ⁵⁴ 静脉注射喷他脒 （CIII）、 ^65-67 和阿托伐醌 （BI）。 ^68,69 对于弓形虫血清阳性且不能耐受 TMP-SMX 的 HIV 感染者，推荐用于预防卡氏肺囊虫肺炎和弓形虫病的替代方案包括氨苯砜联合乙胺嘧啶和亚叶酸钙 （BI） ^62-64 或阿托伐醌 （CIII）。 达普酮单药治疗和喷他脒（气雾剂或静脉注射）均未显示对弓形虫病有效，因此仅适用于抗弓形虫抗体血清阴性者。 ^57,70,71 开始使用达普酮前应检查葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 (G6PD) 水平，若存在 G6PD 缺乏症，则应采用替代治疗方案，因为 G6PD 缺乏症患者存在溶血和高铁血红蛋白血症的风险。 ⁷²

静脉注射喷他脒作为卡氏肺囊虫肺炎（PCP）预防药物的疗效主要在回顾性/观察性研究中得到评估，研究对象为非 HIV 感染的免疫抑制患者，尤其是儿童患者；在 HIV 感染者中的应用经验有限。雾化喷他脒应在适当配置的负压病房内给药。 ⁷³ 乙胺嘧啶在美国价格极其昂贵且难以获得，而阿托伐醌的生物利用度不稳定且难以预测。阿托伐醌与雾化喷他脒 ⁶⁸ 或氨苯砜 ⁶⁹ 疗效相当，但价格远高于其他方案，且由于混悬液的口感，患者对其接受度较低。

以下方案不建议作为 TMP-SMX 的替代方案用于 PCP 预防 （AIII）：

• 使用除 Respirgard II 雾化器以外的雾化装置给药的喷雾化喷他脒 ⁷⁴
• 由于口服克林霉素联合伯氨喹方案尚未被研究用于预防卡氏肺囊虫肺炎（PCP），且单独使用克林霉素作为弓形虫病的潜在预防方案耐受性较差，因此选择该方案。 ⁷⁵

停止一级预防

对于接受抗逆转录病毒疗法（ART）且 CD4 计数从 3-200 个细胞/mm³ ³ 升高至≥200 个细胞/mm³ ³ 并持续≥3 个月的 HIV 感染成人和青少年，应停止卡氏肺囊虫肺炎 （PCP）一级预防 （AI）。 在支持此建议的观察性研究和随机研究中，大多数 HIV 感染者在停止 PCP 预防前，CD4 计数已达到 3-3 个月，达到 3-200 个细胞/mm³ ³ 。 ^76-85 停止预防时，CD4 计数中位数为 3-300 个细胞/mm³ ³ ，大多数参与者的 CD4 细胞百分比≥14%，且许多参与者的 HIV 血浆 RNA 水平持续抑制至低于所用检测方法的检测限。中位随访时间为 6 至 19 个月。

一项对欧洲队列研究 ^86,87 、一项小型随机试验 ⁸⁸ 和一项病例系列研究 ⁸⁹ 的综合分析发现，CD4 计数在 100 至 200 个细胞/mm³之间 ³ 、正在接受抗逆转录病毒治疗（ART）、HIV 血浆病毒载量在 50 至 400 拷贝/mL 之间、且已停止或从未接受过 PCP 预防的 HIV 感染者中，PCP 的发生率较低；这一观察结果表明，对于 CD4 计数在 100 至 200 个细胞/mm³之间 ³ 且 HIV 血浆 RNA 水平低于商业检测方法检测限的 HIV 感染者，可以安全地停止 PCP 的一级和二级预防。一些临床医生认为，如果 HIV 血浆 RNA 水平在 3 个月至 6 个月内持续低于检测限，则 CD4 计数在 100 至 200 个细胞/mm³之间的 HIV 感染者 ³ 可以停止一级预防；但目前尚缺乏更精确建议的明确数据 （BII）。 关于停止弓形虫脑炎一级预防，也观察到了类似的现象。 ⁹⁰

如果患者 CD4 计数下降到 100 至 200 个细胞/mm ³ ，且血浆 HIV RNA 水平持续升高 (AIII) ，则应重新引入预防性治疗；对于任何 CD4 计数下降到 <100 个细胞/mm ³(AIII) 的 HIV 感染者，也应重新引入预防性治疗。

治疗疾病

TMP-SMX 是 PCP 的首选治疗方案 (AI)。 ^91,92 标准剂量总结于上表；较低剂量也可能有效，且毒性可能更低，但目前尚无随机对照试验数据支持这一可能性。 ⁹³ 必须根据肾功能异常情况调整剂量。多项随机临床试验表明，TMP-SMX 与肠外注射喷他脒疗效相当，且优于其他 PCP 治疗方案。 ^91,92,94 不建议在急性治疗期间加用亚叶酸钙以预防骨髓抑制，因为其预防骨髓抑制的疗效尚存疑问，且一些证据表明加用亚叶酸钙可能导致更高的治疗失败率 (AII) 。 ⁹⁵ 对于患有轻度至中度 PCP 的 HIV 感染者，门诊口服 TMP-SMX 治疗非常有效 (AI)。 ⁹² 对于出现危及生命的不良反应（包括可能或确定的史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症 ）的 HIV 感染者，应永久停止使用 TMP-SMX（不得再次尝试）。

已记录到与磺胺类药物耐药性相关的突变，但其对临床结果的影响尚不确定。 ^96-99 尽管接受了 TMP-SMX 预防治疗，但仍患有 PCP 的患者通常可用标准剂量的 TMP-SMX 有效治疗 （BIII）。

对于确诊或疑似卡氏肺囊虫肺炎（PCP）且病情为中重度（定义为室内空气氧分压 PaO₂≤70 mmHg 或肺泡-动脉氧分压差≥35 mmHg）的患者，应尽快给予辅助性糖皮质激素治疗，最迟应在开始 PCP 特异性治疗后 72 小时内开始 （AI）。 ^100-105 延迟使用糖皮质激素的益处尚不明确，但大多数临床医生即使在 72 小时后仍会为患有中重度 PCP 的 HIV 感染者使用糖皮质激素 （BIII）。 如有必要进行肠外给药，可使用相当于口服泼尼松剂量 80%的静脉注射甲泼尼龙。

轻度至中度卡氏肺囊虫肺炎的替代治疗方案包括：氨苯砜联合甲氧苄啶（TMP） （BI） ^92,106 ， 其疗效可能与 TMP-SMX 相似，副作用更少，但由于需要服用多种药片，因此使用起来不太方便；伯氨喹联合克林霉素 （BI） ^107-109 （对于病情较重的病例，克林霉素可以静脉注射，但伯氨喹只有口服制剂）；以及阿托伐醌混悬液 （BI） ^91,110 ， 其对轻度至中度卡氏肺囊虫肺炎的疗效不如 TMP-SMX，但副作用更少。临床医生应注意，阿托伐醌的吸收率差异很大；血浆浓度≥15 µg/mL 与更高的治疗反应率相关，但目前尚无常规的阿托伐醌治疗药物监测方法。 ^91,111 HIV 感染者在服用伯氨喹或氨苯砜前应进行 G6PD 水平检测。如果发现患者存在 G6PD 缺乏症，则应使用替代药物。

对于合并中重度卡氏肺囊虫肺炎的 HIV 感染者，可选择的替代治疗方案包括伯氨喹联合克林霉素 （AI） 或静脉注射喷他脒 （AI）。^109,112,113 一些临床医生倾向于选择伯氨喹联合克林霉素，因为这种组合比喷他脒更有效且毒性更小。 ^109,114-116

不应使用喷雾型喷他脒治疗卡氏肺囊虫肺炎（PCP），因为其疗效有限且与更高的复发率相关 （AI）。 ^112,117,118

PCP 的推荐疗程（无论采用何种治疗方案）为 21 天 （AII）¹⁹ ；较短的疗程也可能有效，但尚未进行系统研究。 ¹¹⁹ 治疗反应的概率和速度取决于所用药物、既往 PCP 发作次数、肺部疾病的严重程度、免疫缺陷程度、开始治疗的时间以及合并症。

尽管 HIV 合并 PCP 相关呼吸衰竭患者的总体预后较差，但过去几十年来，随着呼吸衰竭和 HIV 合并症治疗的进步，需要入住重症监护室（ICU）的 HIV 感染者的生存率有所提高。 ^120-123 在这些危重患者中使用抗逆转录病毒疗法（ART）时，必须格外谨慎。 ¹²⁴

关于启动抗逆转录病毒疗法（包括 IRIS）的特殊考虑因素

如果尚未开始抗逆转录病毒治疗（ART），应尽可能在确诊卡氏肺囊虫肺炎（PCP）后 2 周内启动 ART （AI）。 在一项纳入 282 名除结核病以外的其他机会性感染（OI）HIV 感染者的随机对照试验中，其中 63%的患者确诊或疑似 PCP，早期启动 ART 的患者艾滋病进展或死亡（次要研究终点）的发生率显著低于延迟启动 ART 的患者（中位启动时间分别为 OI 治疗开始后 12 天和 45 天）。 ¹²⁵ 值得注意的是，该研究中所有 PCP 患者均未出现需要插管的呼吸衰竭。 ¹²⁵ 对于已插管的患者，启动 ART 时应注意选择可压碎后经胃肠道给药的制剂（例如伯氨喹），尤其是在无法进行静脉给药的情况下。医护人员应注意口服药物吸收的不可预测性，以及 ICU 中​​常见的药物相互作用或药物-营养素相互作用。 ¹²⁶

卡氏肺囊虫肺炎（PCP）后出现矛盾性免疫重建炎症综合征（IRIS）虽然罕见，但已有报道。 ^127,128 大多数病例发生在 PCP 发作后的数周内；症状包括发热、肺部症状复发或加重（如咳嗽和呼吸困难），以及先前有所改善的胸部 X 线片显示病情恶化。尽管 PCP 相关的 IRIS 很少危及生命， ¹²⁹ 但 HIV 感染者在开始抗逆转录病毒治疗（ART）后应密切监测症状复发。PCP 相关 IRIS 的治疗方案尚不明确；一些专家建议，如果排除其他病因，对于出现呼吸功能恶化的 HIV 感染者可使用糖皮质激素。

监测对卡氏肺囊虫肺炎治疗的反应和不良事件

在 PCP 治疗期间进行密切监测至关重要，以便评估治疗反应并尽早发现毒性反应。治疗后的随访包括评估早期复发情况，尤其是在使用 TMP-SMX 以外的药物治疗或因毒性反应而缩短疗程的情况下。

在 HIV 感染者中，TMP-SMX 的不良反应发生率较高（20%至 85%的患者）。常见不良反应包括皮疹（30%至 55%的患者）（包括 Stevens-Johnson 综合征）、发热（30%至 40%的患者）、白细胞减少症（30%至 40%的患者）、血小板减少症（15%的患者）、氮质血症（1%至 5%的患者）、肝炎（20%的患者）、高钾血症，以及罕见的无菌性脑膜炎。在停用 TMP-SMX 之前，应尝试对常见不良反应进行支持治疗 （AIII）。 轻度皮疹（例如，无水疱、大疱或溃疡的皮疹）、恶心和发热通常可分别使用抗组胺药、止吐药和退热药进行治疗。 ⁵⁹ 高剂量甲氧苄啶可抑制肌酐的肾小管分泌，但不影响肾小球滤过率，且这种作用可能与其他药物产生叠加效应。如上所述，若出现危及生命的不良反应， 包括疑似或确诊的史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症 （III 型），应永久停止治疗。

替代疗法最常见的不良反应包括：氨苯砜或伯氨喹引起的血红蛋白血症和溶血（尤其是在 G6PD 缺乏症患者中）；氨苯砜引起的皮疹和发热 ^92,106 ；喷他脒引起的氮质血症、胰腺炎、低血糖或高血糖、白细胞减少症、电解质紊乱和心律失常 ^{110,112,113,133} ；伯氨喹和克林霉素引起的贫血、皮疹、发热和腹泻 ^92,107,108 ；以及阿托伐醌引起的头痛、恶心、腹泻、皮疹和转氨酶升高 ^91,132 。如果患者尽管临床症状明显好转但仍持续存在低氧血症，且正在服用可能导致高氧血症的药物，则应进行高氧血症评估。

治疗失败的管理

临床治疗失败定义为：在接受抗卡氏肺囊虫肺炎（PCP）治疗 4 至 8 天后，动脉血气分析显示呼吸功能未见改善或恶化。约 10%的 HIV 感染者合并轻度至中度 PCP 疾病会导致治疗失败，其原因在于药物疗效不足。 ^91,92 然而，目前尚无令人信服的临床试验数据可用于指导针对药物疗效不足导致的 PCP 治疗失败的管理建议。

临床医生应等待 4 至 8 天，若临床症状未见改善，方可更换治疗方案 （BIII）。 若未使用糖皮质激素治疗，治疗开始后 3 至 5 天内出现早期且可逆的病情恶化较为常见，这可能是由于抗生素诱导肺部病原体溶解所致的炎症反应。必须排除其他并发的感染性和非感染性疾病作为临床治疗失败的原因 ^28,29 ；即使支气管镜检查已用于初步诊断，也应强烈考虑进行支气管镜检查及支气管肺泡灌洗 (BAL) 以评估是否存在此类可能性。

高达三分之一的患者会出现限制治疗的毒性反应。 ⁹² 对于治疗相关毒性反应，更换治疗方案是合适的处理方法 （BII）。 当 TMP-SMX 无效或因毒性反应而无法用于中重度疾病时，通常的做法是使用肠外途径的喷他脒 （BII） 或口服伯氨喹联合静脉注射克林霉素 （BII）。^108,109,113 对于轻度疾病，阿托伐醌是一种合理的替代方案 （BII）。 尽管一项荟萃分析、系统评价和队列研究得出结论，伯氨喹联合克林霉素可能是挽救治疗中最有效的方案， ^109,115,116 但目前尚无前瞻性临床试验评估 TMP-SMX 治疗失败的 HIV 感染者的最佳治疗方案。

预防复发

何时开始二级预防

在成功完成卡氏肺囊虫肺炎（PCP）治疗后，应立即开始使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）进行二级 PCP 预防，并持续用药直至抗逆转录病毒疗法（ART）（见下文）实现免疫重建 （AI）。¹³⁵ 对于不耐受 TMP-SMX 的 HIV 感染者，可选择的替代药物包括氨苯砜 （BI）、 氨苯砜联合乙胺嘧啶和亚叶酸钙 （BI）、 阿托伐醌 （BI）、 喷雾型喷他脒 （BI） 或静脉注射喷他脒 （CIII）。

何时停止二级预防

对于接受抗逆转录病毒疗法 （ART）后 CD4 计数从 3-200 个细胞/mm³ ³ 升高至≥200 个细胞/mm³ ³ 并持续≥3 个月的成人和青少年患者，应停止二级预防（AII）。 观察性研究 ^{77,83,136,137} 、两项随机试验 ^84,138 以及一项对欧洲队列进行前瞻性随访的综合分析 ^139,140 均支持此建议。在这些研究中，HIV 感染者接受 ART 后，CD4 计数升高至≥200 个细胞/mm³ ³ 并持续≥3 个月。停止二级 PCP 预防时，CD4 计数中位数为 3-300 个细胞/mm³ ³ ，大多数 HIV 感染者的 CD4 细胞百分比为 3-14%。大多数 HIV 感染者的血浆 HIV RNA 水平持续抑制至所用检测方法的检测限以下；最长随访时间为 40 个月。根据 COHERE 研究的结果，对于 CD4 计数为 100 个细胞/mm³ ^{3 至 200 个细胞/mm³ 3 的 HIV 感染者，如果 HIV 血浆 RNA 水平在 3 至 6 个月内持续低于检测限 (BII)， 则可以考虑停止二级预防。 141}

何时重新开始一级或二级预防

如果患者的 CD4 计数降至 3%-100 个细胞/mm³ ³ (AIII)， 则无论 HIV 血浆病毒载量如何，都应重新开始 PCP 一级或二级预防。对于 CD4 计数为 100 个细胞/mm³ ³ 至 200 个细胞/mm³ ³ 且 HIV 血浆病毒载量高于所用检测方法检测限的 HIV 感染者，也应重新开始预防 (AIII)。 根据 COHERE 研究的结果，对于 CD4 计数为 100 个细胞/mm³ ³ 至 200 个细胞/mm³ ³ 且 HIV 血浆 RNA 水平已低于检测限 3 至 6 个月的 HIV 感染者，可能无需重新开始 PCP 一级或二级预防 (BII)。^86,139

如果患者在接受抗逆转录病毒治疗（ART）期间，CD4 计数低于 3E200 个细胞/mm³ 时发生卡氏肺囊虫肺炎（PCP），则无论 ART 治疗后 CD4 细胞计数升高到何种程度，都应建议患者终身继续进行 PCP 预防 （BIII）。 对于未接受 ART 治疗的 HIV 感染者，如果其 CD4 计数低于 3E200 个细胞/mm³ 时发生 PCP，则在 HIV 血浆 RNA 水平抑制至检测限以下并持续 3 至 6 个月后，可以考虑停止预防性用药，但目前尚无数据支持此情况下的停药建议 （CIII）。

关于怀孕的特殊注意事项

一些数据表明，妊娠期卡氏肺囊虫肺炎（PCP）相关死亡风险增加。 ¹⁴² 妊娠期所有原因引起的肺炎都会增加早产和分娩的发生率。 ¹⁴³

妊娠 320 周且患有 PCP 的妇女应密切监测早产的体征或症状（例如，腹部痉挛、子宫收缩、羊水渗漏） （BIII）。

孕前护理

对于接受卡氏肺囊虫肺炎（PCP）预防治疗的患者，提供孕前保健的临床医生可以讨论推迟妊娠的方案，直至可以安全停用 PCP 预防药物 （BIII）， 因为担心甲氧苄啶可能对胎儿产生不良影响（参见下文“一级和二级预防”部分）。所有育龄妇女均应补充叶酸，剂量为每日 0.4 毫克 （AI）； 选择在服用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）期间不推迟妊娠的妇女应考虑将叶酸剂量增加至每日 4 毫克 （BIII） （参见下文）。

孕期护理

注：预防性用药的具体推荐药物请参见“一级预防和二级预防”部分。治疗疾病部分不再赘述这些信息，本部分仅讨论专门用于治疗的药物。

一级和二级预防

妊娠期间，应按照成人和青少年预防卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的方案进行化学预防 （AIII）。 首选预防方案是复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX ）（AIII）。 鉴于妊娠早期暴露于 TMP-SMX 可能存在致畸性，可在妊娠早期使用其他预防方案，例如喷雾型喷他脒或口服阿托伐醌 （BII）。 仅当其他替代方案不可用或孕妇无法耐受时，才可在妊娠早期使用氨苯砜，因为担心氨苯砜可能导致孕妇或暴露胎儿发生溶血性贫血 （BIII）。 与其他 HIV 感染成人一样，在服用氨苯砜前应检查 G6PD 水平。

目前尚无充分且控制良好的大型研究发表关于妊娠期接触磺胺甲噁唑和甲氧苄啶后妊娠结局的研究。甲氧苄啶属于叶酸拮抗剂，其作用机制是抑制二氢叶酸还原酶；早期病例对照研究发现，妊娠早期接触甲氧苄啶与神经管缺陷、心血管畸形、唇腭裂、泌尿系统畸形以及多发畸形的风险增加相关。 ^144-146 2014 年的一项系统评价和荟萃分析纳入了 24 项研究， ¹⁴⁷ 报告称，在 4196 名妊娠期服用 TMP-SMX 的妇女中，有 232 名婴儿患有先天性畸形，合并患病率为 3.5%（95% 置信区间 [CI]：1.8% 至 5.1%）。另有三项研究报告称，有 31 名婴儿患有与妊娠早期接触甲氧苄啶相关的神经管缺陷，粗患病率为 0.7%（95% CI：0.5% 至 1.0%）。证据质量被认为极低，作者支持继续推荐对感染 HIV 的孕妇在有指征的情况下使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）。一项近期针对妊娠期鼠疫治疗抗菌药物的系统评价纳入了 23,602 例产前暴露于 TMP-SMX 的病例，发现妊娠早期暴露与神经管缺陷风险增加相关（合并比值比 [OR] 2.5；95% 置信区间 [CI] 1.4–4.3）。 ¹⁴⁸ 该研究还发现，自然流产（OR 3.5；95% CI 2.3–5.6）、早产（OR 1.5；95% CI 1.1–2.1）和胎儿小于胎龄（OR 1.6；95% CI 1.2–2.2）的风险增加。 一项基于处方记录的嵌套病例对照研究（n = 77,429；7,039 例自然流产）显示，在调整潜在混杂因素后，妊娠早期暴露于复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）与自然流产风险增加相关（调整后比值比 [aOR] 2.94，95% CI，1.89–4.57，包括 25 例暴露病例和 77 例对照）。 ¹⁴⁹ 在魁北克妊娠登记处的一项病例对照研究（8,192 例病例，55,146 例对照）中，妊娠后两个孕期暴露于复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）与低出生体重相关，该结果已根据胎龄和性别进行调整（OR 1.61；95% CI，1.16–2.23）。 ¹⁵⁰ 本研究利用加拿大大型行政数据库的数据，回顾性地比较了服用叶酸拮抗剂的孕妇与未服用此类药物的孕妇发生胎盘介导的不良妊娠结局的情况。 ¹⁵¹ TMP-SMX 是最常用的二氢叶酸还原酶抑制剂（孕前和孕期三个阶段均有 11,386 例暴露，而未暴露组有 45,456 例），且暴露与先兆子痫（aOR 1.13；95% CI，1.01–1.26）、胎盘早剥（aOR 1.26；95% CI，1.03–1.55）以及胎儿生长受限（定义为低于第三百分位）（aOR 1.20；95% CI，1.07–1.33）的风险增加相关。

建议所有育龄妇女每日补充 0.4 毫克叶酸， ¹⁵² 以降低神经管缺陷的风险 (AI)。 由于神经管闭合发生在妊娠早期，通常在确诊怀孕之前，因此所有计划怀孕或具有生育能力的女性都应每日补充叶酸。此外，有证据表明，补充叶酸可能降低先天性心脏缺陷、唇腭裂、 ¹⁵³ 早产、 ¹⁵⁴ 低出生体重以及小于胎龄儿的风险。 ^155,156 目前尚无试验评估更高剂量（例如，推荐给曾生育过神经管缺陷婴儿的孕妇每日补充 4 毫克）的叶酸是否能降低与妊娠早期使用复方磺胺甲噁唑(TMP-SMX)相关的出生缺陷风险。一项针对计划在 12 个月内怀孕的育龄妇女的多中心双盲随机临床试验未能显示每日服用 4 毫克叶酸比每日服用 0.4 毫克叶酸在降低先天性畸形发生率方面具有优势；然而，较高剂量与较低的自发性流产、小于胎龄儿和早产发生率相关。 ¹⁵⁷ 作者指出，该研究样本量不足以评估先天性畸形这一结局。 ¹⁵⁷ 其他研究发现，较高剂量的叶酸（4-6 毫克/天）与较低的神经管缺陷、唇腭裂和复发性先兆子痫发生率相关。 ^158-160 在一项大型的、基于人群的病例对照研究中，与妊娠期间使用 TMP-SMX 相关的先天性心血管异常几率增加的情况，在同时补充叶酸的女性中并未观察到，其中大多数女性每天服用 6 毫克叶酸（OR 1.24；95% CI，0.94–1.62）。 ¹⁴⁴

尽管补充叶酸后，TMP-SMX 使用相关的多种先天性异常风险仍然存在，但其比值比（OR）从不补充叶酸时的 6.4 降至补充叶酸时的 1.9。基于这些发现，并考虑到补充叶酸可能存在剂量反应效应，以及 TMP-SMX 作为叶酸拮抗剂的已知作用，对于正在服用 TMP-SMX 的女性，如果她们有生育能力，临床医生应考虑在孕前给予她们每日 4 mg 的叶酸补充剂；对于已经怀孕的女性，则应在孕早期尽早开始补充叶酸 （BIII）。 亚叶酸钙（也称叶酸）是叶酸的活性形式，常用于抵消叶酸拮抗剂的作用，尤其是在多种癌症的辅助治疗中。然而，亚叶酸钙与叶酸的化学结构不同，不能互换使用。一项随机对照试验表明，在 TMP-SMX 治疗 PCP 时加用亚叶酸钙会增加治疗失败和死亡的风险。 ⁹⁵ 此外，也有病例报告显示，在同时使用亚叶酸钙的情况下，TMP-SMX 预防失败。 ¹⁶¹ 如果需要补充较高剂量的叶酸，则应仅限于妊娠早期 （AIII）。 无论妊娠早期是否补充叶酸，均建议在妊娠 18 至 20 周进行超声检查，以评估胎儿解剖结构，并考虑后续的随访扫描 （BIII）。

尽管历史上人们一直担忧孕妇在分娩前后服用磺胺类药物或氨苯砜会增加新生儿核黄疸的风险，但回顾性研究发现，目前尚无孕妇服用磺胺类药物或新生儿使用复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX）后发生新生儿核黄疸的病例报告。 ^162-164 几十年来，氨苯砜一直被安全地用于治疗妊娠期麻风病、疟疾和各种皮肤病。 ^165,166 长期治疗与轻度母体溶血的风险相关，而患有 G6PD 缺乏症的胎儿暴露于氨苯砜后，存在发生急性溶血性贫血的潜在风险（尽管风险极低）。 ¹⁶⁷

关于阿托伐醌在人类妊娠中的数据有限，但临床前研究尚未证实，在与疟疾治疗期间估计的人类暴露量相对应的血浆浓度下，阿托伐醌对大鼠或兔具有致畸性。 ¹⁶⁸ 一项关于阿托伐醌-丙胍用于预防和治疗妊娠期疟疾安全性的系统评价发现，260 名女性中有 21 名发生流产（8.08%；95% CI，5.07%至 12.08%），430 名女性中有 11 名发生先天性异常（2.56%；95% CI，1.28%至 4.53%），这两个发生率均在预期范围内。 ¹⁶⁹ 仅考虑这项阿托伐醌-丙胍随机临床试验的结果，尽管样本量极小（n = 81），但与奎宁相比，这些结局并无显著差异。 ¹⁷⁰

喷他脒对大鼠和兔具有胚胎毒性，但不具有致畸性。 ¹⁷¹ 目前尚无人类妊娠期全身应用喷他脒的经验，也未发表过人类暴露于喷他脒后妊娠结局的研究。尚不清楚喷他脒经雾化给药后能否以显著浓度穿过胎盘屏障。鉴于目前妊娠期使用喷他脒的个案经验未见不良反应或致畸迹象，因此，当有指征时，应考虑将喷他脒作为替代药物，无论采用雾化给药还是静脉给药。

治疗

无论病情严重程度如何，妊娠期卡氏肺囊虫肺炎的首选初始治疗方案是复方磺胺甲噁唑（TMP-SMX ）（AIII）。¹³⁴

尽管妊娠早期接触甲氧苄啶可能略微增加出生缺陷的风险，但妊娠早期患有卡氏肺囊虫肺炎（PCP）的孕妇仍应接受甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）治疗，因为该药在降低发病率和死亡率方面具有显著益处，其益处大于潜在风险 （AIII）。 临床医生应考虑为正在服用 TMP-SMX 且有生育能力的孕妇补充叶酸，每日 4 毫克，或在妊娠早期尽早开始补充 （BIII）。 每日 4 毫克的叶酸补充剂量应仅限于妊娠早期致畸窗口期，并在妊娠 12 周时减至 0.4 毫克，持续至产后 4 至 6 周或停止母乳喂养 （AIII）。

对于中重度卡氏肺囊虫肺炎（PCP ），如果需要替代治疗方案，首选静脉注射喷他脒（BIII）。 仅当没有其他替代药物或患者无法耐受时，才应使用伯氨喹联合克林霉素 （BIII）。 对于轻度至中度 PCP，如果需要替代治疗方案，首选阿托伐醌混悬液 （BIII）； 如果阿托伐醌不可用或患者无法耐受，则可使用氨苯砜联合复方磺胺甲噁唑（TMP ）（BIII）。 与其他 HIV 感染成人一样，在服用氨苯砜前应检查 G6PD 水平 。 由于担心暴露于 G6PD 缺乏症（无法在产前诊断）的胎儿发生溶血性贫血，因此，仅当没有其他替代药物或患者无法耐受，且认为获益大于风险时，才应在妊娠期间使用伯氨喹或氨苯砜 （AIII）。

妊娠期间，应像其他 HIV 感染者一样，使用辅助性糖皮质激素治疗以改善治疗效果 （AIII）。^172-175 确诊或疑似 PCP 且病情为中重度（定义为室内空气氧分压 ₂ ≥ 70 mmHg 或肺泡-动脉氧分压差 ₂ ≥ 35 mmHg）的患者应尽早接受辅助性糖皮质激素治疗。糖皮质激素常用于妊娠期自身免疫性疾病的治疗，且被认为妊娠期使用风险较低。 ¹⁷⁶ 虽然一项早期对病例对照研究的系统评价发现，孕早期接触皮质类固醇的女性分娩唇腭裂患儿的几率增加了 3.4 倍， ¹⁷⁷ 但来自以色列一项前瞻性对照研究、瑞典一项大型人群登记研究 ¹⁷⁸ 以及国家出生缺陷预防研究的最新分析 ^179,180 均未能证实孕早期皮质类固醇与包括唇腭裂在内的重大先天性异常之间存在关联。一项近期系统评价和荟萃分析也未发现孕早期接触皮质类固醇与先天性心脏缺陷风险之间存在关联。 ¹⁸¹ 孕期长期使用皮质类固醇可能与孕妇高血压、子痫前期、高血糖、胎膜早破、宫内生长受限 ¹⁸² 和感染的风险增加有关，但具体风险程度尚不清楚。 ¹⁸³

妊娠期使用糖皮质激素时，应密切监测孕妇血糖水平、血压以及胎儿生长情况 （AIII）。 根据现有对妊娠期和非妊娠期手术患者的观察性数据，妊娠期因非下丘脑-垂体-肾上腺轴功能障碍而长期接受糖皮质激素治疗的孕妇，在阴道分娩或剖宫产时无需使用应激剂量糖皮质激素，但应继续服用治疗剂量的糖皮质激素，不得中断 （BIII）。 妊娠期长期接受糖皮质激素治疗的孕妇所生的新生儿很少出现下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制。

克林霉素被认为在整个孕期使用都是安全的 （BIII 级）。 克林霉素被推荐作为预防新生儿 B 族链球菌感染的替代抗生素，以及用于剖宫产术中的抗菌预防。 ^184,185 然而，目前尚无针对妊娠早期孕妇使用克林霉素的良好对照研究。动物研究表明，口服剂量高达成人最大推荐剂量的六倍时，克林霉素未显示致畸性。 ¹⁸⁶ 临床试验表明，妊娠中晚期对孕妇全身应用克林霉素并未增加先天性异常的发生率。 ¹⁸⁶

目前尚无充分或对照良好的伯氨喹用于孕妇的研究，动物数据也十分有限。尽管一些动物研究数据表明，伯氨喹具有遗传毒性，且在剂量达到人类最大剂量数倍时可能导致胎儿畸形，但 ¹⁸⁷ 另一项在妊娠早期给予 0.25 至 3.0 mg/kg 剂量的动物研究发现，对母婴均无不良影响。 ¹⁸⁸ 一项来自巴西的观察性研究发现，59 名孕妇在孕期曾服用伯氨喹治疗疟疾，其中约三分之一在孕早期服用；尽管未对婴儿进行 G6PD 检测，但未发现不良妊娠结局。 ¹⁸⁹ 美国疾病控制与预防中心建议，由于伯氨喹可能导致 G6PD 缺乏胎儿发生溶血性贫血，因此孕期不应服用伯氨喹。 ¹⁹⁰ 血管内溶血的程度似乎与伯氨喹的剂量和 G6PD 缺乏的严重程度均相关。 ¹⁶⁸ G6PD 缺乏症是一种 X 连锁遗传病，如果孕妇和生物学父亲的 G6PD 活性均正常，则可考虑使用伯氨喹。 ¹⁹¹ 仅当没有其他替代疗法或患者无法耐受，且认为其益处大于风险时，才应在妊娠期使用伯氨喹 （AIII）。

参考