Pregnancy Outcomes After Antepartum Tetanus, Diphtheria, and Acellular Pertussis Vaccination
目的
评估妊娠32 周及以后接种破伤风、白喉、无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）孕妇的妊娠结局；同时分析孕妇在连续妊娠中接种 Tdap 后的相关结局。
方法
本研究为单中心回顾性队列研究，比较妊娠 32 周时接受与拒绝Tdap 接种孕妇的妊娠结局。此外，将近 5 年内本次及既往妊娠均接种Tdap 的孕妇，与仅本次妊娠接种Tdap 的经产妇进行对比。
结果
2013 年起，本院共有7378 名孕妇在孕期被提供 Tdap 疫苗并完成分娩：
- 接受接种：7152 人（97%）
- 拒绝接种：226 人（3%）
两组在死胎、重大畸形、绒毛膜羊膜炎、5 分钟 Apgar 评分、脐血 pH方面无差异；新生儿并发症（需通气支持、败血症、脑室内出血、新生儿死亡）发生率相近。
但未接种组以下指标显著更高：
- ≤36 周早产率：12% vs 6%（P<0.001）
- 小于胎龄儿发生率：15% vs 10%（P=0.03）
- 新生儿住院时长：4.7 天 vs 3.9 天（P<0.001）
近 5 年内接种 **≥2 剂Tdap（1229 人）与仅接种1 剂 **（4159 人）的孕妇之间，新生儿结局无差异。
结论
孕期接种 Tdap未发现不良妊娠结局；5 年内多次接种结果同样安全。（本结论可能受 Ⅱ 类错误影响）
发表期刊：Obstet Gynecol 2015;125:1433–8
DOI：10.1097/AOG.0000000000000862
证据等级：Ⅱ 级
正文翻译
百日咳是由百日咳博德特菌引起的严重上呼吸道疾病，历史上一直是导致婴幼儿发病与死亡的主要原因之一。尽管百日咳发病率每 3–5 年呈周期性高峰，但自 20 世纪 80 年代以来整体发病率持续上升，婴儿承担了极重的疾病负担。在最近一次高发的 2012 年，美国报告 48277 例百日咳病例，48 例死亡，其中 14 例发生于12 月龄以下婴儿。
由于绝大多数报告病例、住院与死亡都发生在 **<2 月龄 **、尚未达到接种年龄的婴儿中，学界开始关注孕妇与产后女性的免疫接种，以预防新生儿感染。2005 年，美国免疫实践咨询委员会（ACIP）开始建议产后女性及新生儿家庭成员接种 Tdap 加强针，以保护未接种的婴儿（“蚕茧策略”），但该策略实施难度较大。
2011 年，ACIP 修改建议，推荐既往未接种的孕妇接种 Tdap，以刺激母体产生抗体并经胎盘传递给胎儿，为新生儿提供被动免疫。但指南依从率并不理想。同时越来越多证据显示，孕妇接种 Tdap 后抗体水平下降较快，除非在妊娠晚期接种，否则难以给婴儿提供足够的被动免疫。
基于上述考量，ACIP 于 2013 年 2 月发布最新建议：所有孕妇无论既往接种史，均应在妊娠 27–36 周接种一剂 Tdap 加强针。
尽管 ACIP 已建议所有孕妇常规接种，但该疫苗上市前研究并未评估孕期接种的安全性。因此，孕期 Tdap 接种的安全性数据主要来自不良事件登记系统与小型研究。虽然理论上存在局部超敏反应风险（尤其短时间内连续妊娠的女性），但 ACIP 认为孕期接种未出现特定不良事件模式。然而，迄今能证实孕期接种对妊娠、分娩及新生儿结局影响的大规模流行病学研究仍然有限；关于连续妊娠、短时间多次接种Tdap 的安全性数据更是几乎空白，这被 ACIP 列为关键研究方向。
本研究旨在通过大型回顾队列，评估按 2012 年 ACIP 指南在妊娠 32 周及以后接种 Tdap 的妊娠结局，并对比 5 年内连续妊娠接种 Tdap 的结局。
材料与方法
2013 年 6 月起，Parkland 医院产前保健系统内所有孕妇，均按 2012 年 ACIP 指南在妊娠 32 周及以后常规提供孕期 Tdap 接种。该院为达拉斯郡大型公立医疗机构，服务医疗弱势人群，通过社区产前门诊网络提供常规产科保健，复杂病例转至由住院医师与母胎医学专家管理的高危门诊。所有附属门诊及本院均使用 EPIC 电子病历系统。
电子病历中设置最佳实践提醒：妊娠≥32 周时自动弹窗，提醒医护人员提供 Tdap 接种。患者对接种的应答、接种日期与时间均记录在电子病历中。首次拒绝者每次产检均会再次提醒，直至接受或分娩。
2013 年 6 月至 2014 年 7 月，通过自动化提醒系统识别所有被提供 Tdap 的产科患者，并纳入一项与最佳实践提醒相关的质量保障项目。
对在此期间最终在本院分娩的女性，比较接种与未接种Tdap 者的妊娠结局。从机构前瞻性维护的妊娠、分娩与新生儿数据库中提取人口学、分娩信息及新生儿结局数据。
同时，将近 5 年内本次及既往妊娠（孕期或产后即刻）均接种 Tdap的孕妇，与仅本次妊娠接种Tdap 的经产妇进行妊娠结局对比。
本研究获得克萨斯大学西南医学中心伦理委员会批准，仅使用去标识化患者数据。
统计分析：分类资料采用卡方检验或 Fisher 精确检验；连续资料采用 t 检验。以分位数回归估计每周产检次数的百分位数，据此对孕妇产检利用度分组。采用 logistic 回归计算接种状态与早产（<37 周）的比值比（OR）及 95% 置信区间（CI），并校正产检利用度、种族、年龄、产次、体质指数（BMI）。P<0.05 为差异有统计学意义。
结果
2013 年 6 月至 2014 年 7 月，本院共有7378 名孕妇在妊娠≥32 周时被提供 Tdap 并最终分娩：
- 接受接种：7152 人（97%）
- 拒绝接种：226 人（3%）
另有 2823 名在本院产检并被提供 Tdap 的孕妇最终在外院分娩，接种接受率相近（97% 接受，3% 拒绝）。研究期间各社区门诊接种率无明显差异。
在本院分娩队列中，接种组与未接种组在年龄、初产率、BMI上无显著差异；但接种组西班牙裔比例更高（97.6% vs 黑人 92.9%、白人 92.3%，P<0.001）。拒绝接种者更晚进入产检，且更常被转诊至高危产科门诊。
如表 2 所示，两组在死胎率、重大畸形率、绒毛膜羊膜炎、5 分钟 Apgar 评分、脐血 pH上无显著差异；新生儿并发症（需通气、败血症、脑室内出血、新生儿死亡）发生率相似。
但未接种组显著更差：
- ≤36 周早产率：12% vs 6%（P<0.001）
- 小于胎龄儿（SGA）发生率：15% vs 10%（P=0.03）
- 新生儿住院天数：4.7 天 vs 3.9 天（P<0.001）
在校正产检依从性、种族、年龄、产次、BMI 及 17 – 羟孕酮使用（既往早产标志物）后，32 周后早产在未接种组仍显著更高，OR=1.88（95% CI 1.25–2.84）。
226 名未接种者中，36 人（16%）近 5 年内曾接种过 Tdap。
经产妇亚组分析：
- 近 5 年接种 **≥2 剂 **：1229 人
- 仅接种1 剂：4159 人
两组分娩与新生儿结局（分娩孕周、死胎、重大畸形、新生儿住院、通气需求、新生儿死亡）均相当；多次接种组平均出生体重略高但有统计学意义。本数据集未记录母体超敏反应，无法评估多次密集接种的超敏反应风险。
讨论
尽管受样本量与罕见结局限制，本研究未发现孕期接种 Tdap 与不良妊娠、分娩或新生儿结局相关；5 年内多次接种同样安全。事实上，孕期接种 Tdap 与更高的平均分娩孕周、更低的 < 35 周及≤37 周早产率、更短的新生儿住院时间、更低的 SGA 发生率相关。校正早产混杂因素后，32–37 周分娩在拒绝接种组中风险接近接种组的两倍。
在 ACIP 发布孕期常规接种建议前，产科界对市售 Tdap（Boostrix、Adacel）的孕期使用经验极少。指南实施后，一项纳入 48 名孕妇的随机对照研究未发现接种增加不良妊娠或新生儿事件，但样本量小，无法全面评估罕见不良反应。英国一项纳入 2 万余名孕妇的观察性研究采用历史未接种对照，结果显示孕期接种 Tdap 未增加死胎及其他不良妊娠结局。
最近，加州两个疫苗安全数据链机构利用管理数据库分析 26229 名孕期接种 Tdap 孕妇的产科与分娩结局，未发现早产或 SGA 风险升高，但报告接种组绒毛膜羊膜炎小幅但显著升高。本研究未观察到这一现象，进一步支持孕期接种 Tdap不增加不良妊娠结局风险，并首次提供短期多次接种的结局数据，提示重复接种不负面影响妊娠。
尽管 ACIP 现已建议每次妊娠均接种Tdap，但实际接种率差异很大。多项研究显示接种率与人口学因素相关：密歇根州医疗补助孕妇接种率仅 14.3%，黑人、亚裔、阿拉伯裔低于白人；接种还与年龄、孕周相关。马萨诸塞州一项研究接种率 82%，同样黑人与早产女性接种率更低。本研究同样发现种族差异，西班牙裔接种率最高，这一差异在孕期其他疫苗（如流感疫苗）中也有报道。
未接种组 32 周后早产率升高，可能与接种机会更少有关：孕妇 32 周才开始被提供疫苗，拒绝后每次产检补提，早产女性接受接种的窗口更短。另一种解释是：拒绝接种者本身属于高危人群，早产与 SGA 风险本就更高，这在预防性干预的回顾性研究中已被证实。
本研究存在局限性：
- 受固定样本量影响，罕见结局（死胎、畸形、新生儿死亡）可能存在 Ⅱ 类错误。
- 存在未测量混杂因素，数据库未记录吸烟、违禁药物使用、酗酒等已知不良产科风险因素。
- 无法获取既往妊娠结局、早产史等关键信息。
- 未分析在本院接种但外院分娩的女性；外院接种记录无法获取（本院疫苗免费，外院接种比例较低）。
本大型美国队列研究证实：孕期接种 Tdap 不会增加妊娠相关不良事件，连续妊娠重复接种同样安全。同时，未接种组更高的 32–37 周早产与 SGA 发生率提示：拒绝 Tdap 接种可作为高危标志，这类人群需针对性咨询与管理。
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