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Impact of Tdap vaccine during pregnancy on the incidence of pertussis in children under one year in Brazil – A time series analysis
克拉丽斯・派瓦・桑塔纳 a*，卡琳・雷吉娜・卢姆 a，西尔维娅・惠美子・岛仓 b
a 巴西巴拉那联邦大学，公共卫生研究生项目 – 库里提巴市，帕德雷・卡马戈路 280 号 – 格洛丽亚高地，巴拉那州库里提巴市，80060-240
b 巴西巴拉那联邦大学，统计系，理工中心，美洲花园校区，巴拉那州库里提巴市，81531-990
文章信息
收稿日期：2020 年 8 月 20 日
修回日期：2020 年 12 月 16 日
录用日期：2020 年 12 月 18 日
在线发布日期：2021 年 1 月 12 日
摘要
1 引言
百日咳是一种全球高发的重要感染性疾病，对尚未完成免疫接种的低龄婴儿构成严重威胁。尽管该疾病被认为是儿童常见病，但一旦发生在出生后前几个月，极易引发住院甚至死亡。20 世纪 40 年代，白喉 – 破伤风 – 全细胞百日咳联合疫苗（DTP）问世并推广后，百日咳的发病率显著下降 [1]。然而，21 世纪 10 年代以来，全球百日咳病例数呈回升趋势 [2,3]。
巴西自 20 世纪 90 年代起，随着全国免疫规划的逐步推广，百日咳发病率持续下降。该十年间，百日咳疫苗接种率约为 70%，发病率为 10.6/10 万；1998-2000 年，疫苗接种率接近 100%，发病率降至 0.9/10 万；此后，巴西维持较高的疫苗接种率，发病率进一步降低，2004 年降至最低值 0.32/10 万。但 2011 年年中起，百日咳病例数突然激增，2014 年达到峰值，发病率达 4.2/10 万 [4]。
在包括巴西在内的大多数国家，儿童首次接种含百日咳成分疫苗的年龄为 2 月龄，完成第三剂接种后（约 6 月龄）才能获得完全保护，因此婴儿在出生后前几个月仍对百日咳易感 [5]。
百日咳发病率回升的原因可能包括：疾病监测体系完善、疾病认知度提高，以及实验室诊断方法改进 [2]；另一重要因素为疫苗免疫保护力随时间衰减，尤其是使用无细胞百日咳疫苗后，这一现象更为明显。尽管免疫保护力衰减在以无细胞疫苗为主的国家更为常见，但 21 世纪 10 年代初，即使是基础免疫使用全细胞疫苗的国家，也出现了百日咳暴发疫情 [2,3,6,7]。疫苗接种不完整也曾被认为是疫情暴发的原因之一，但世界卫生组织关于白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗首剂和第三剂接种率的报告显示，2000-2012 年全球疫苗接种率呈上升趋势 [2,8]。
为应对百日咳发病率回升，各国制定了多项保护低龄婴儿的策略。最初的策略为 “茧式保护”，即给新生儿的父母、照护者及家庭成员接种疫苗，如同蚕茧保护蚕蛹一般为新生儿建立防护屏障；另一策略为对孕妇进行免疫接种，通过母体抗体向胎儿的被动转移，为婴儿提供直接保护。研究证实，“茧式保护” 的成本效益低于孕期接种，原因是该策略无法为新生儿提供直接保护，且难以实现新生儿所有密切接触者的全覆盖接种 [5]。目前，孕期接种已成为降低低龄婴儿百日咳发病风险最具前景的策略 [5,9]。
针对孕期接种，存在一种担忧：母体免疫可能会削弱儿童基础免疫接种白喉 – 破伤风 – 百日咳联合疫苗（DTP）或白喉 – 破伤风 – 无细胞百日咳联合疫苗（DTaP）的效果，该现象被称为 “免疫干扰”。但已有研究表明，接种疫苗的母亲所生婴儿，其体内抗体水平高于未接种母亲的婴儿，且即使在婴儿完成第三剂百日咳疫苗接种后，这种较高的抗体滴度仍能维持至 1 周岁末 [10-12]。
巴西自 2014 年末起，为所有孕妇提供百白破联合疫苗（Tdap）接种 [13]，但该措施对百日咳疾病负担的影响尚未得到证实。本研究旨在分析现有疾病公共数据，探究孕妇接种百白破联合疫苗后是否对百日咳疾病负担产生影响，若存在影响，进一步分析其影响程度。
2 研究方法
2.1 研究背景
| 地区 | 面积（2019 年，平方千米） | 州数量 | 人类发展指数（2010 年） | 人口（2019 年） | 活产数（2018 年） |
|---|---|---|---|---|---|
| 北部 | 3850510 | 7 | 0.67 | 18430980 | 319228 |
| 东北部 | 1552167 | 9 | 0.66 | 57071654 | 836850 |
| 东南部 | 924565 | 4 | 0.77 | 88371433 | 1147006 |
| 南部 | 576737 | 3 | 0.75 | 29975984 | 395857 |
| 中西部 | 1606317 | 4 | 0.76 | 16297074 | 245991 |
| 巴西全国 | 8510296 | 27 | 0.73 | 210147125 | 2944932 |
百日咳是巴西的法定报告传染病，相关公共数据丰富，但儿童的传染病报告表单中未记录母亲的免疫接种状况，因此无法仅通过公共记录开展病例对照研究，故本研究选择对百日咳发病率进行时间序列分析。
巴西实行儿童强制免疫制度，公共卫生系统通过全国免疫规划（PNI）为儿童提供多种疫苗，其中包括五价联合疫苗（含白喉、破伤风、全细胞百日咳、b 型流感嗜血杆菌、乙型肝炎成分），基础免疫程序为 2、4、6 月龄各接种 1 剂，15 月龄和 4 岁各接种 1 剂加强针；私立医疗机构也可提供无细胞百日咳疫苗作为替代选择。
2014 年 11 月 14 日起，巴西全国免疫规划开始为所有妊娠 28 周及以上的孕妇接种百白破联合疫苗；2017 年初，为提高接种率，疫苗接种的孕周提前至 20 周及以上。
2.2 研究数据
研究数据来源于巴西全国法定传染病信息系统（SINAN），并按州和地区进行分组统计；通过汇总巴西全国活产登记系统的月度活产数 [16]，估算各研究组中 1 岁以下婴儿的人口数；疫苗接种率数据来源于巴西卫生信息系统（Tabnet）[21]。
根据巴西儿童免疫接种程序，将研究人群分为三个年龄组：2 月龄以下、2~6 月龄、6 月龄～1 岁。
2.3 统计方法
采用伯纳尔、卡明斯和加斯帕里尼提出的方法 [18]，对 2010 年 10 月至 2019 年 1 月共 100 个月的资料进行中断时间序列分析。考虑到疫苗在全国免疫规划中推出后，民众不会立即接种，故将 2014 年 11 月下半月至 12 月归为干预前阶段。
本研究采用两个考虑过离散的泊松分段回归模型（以人口数为偏移项）进行时间序列分析，调整因素包括年龄组、疫苗接种率、疫情暴发、时间和季节性。第一个模型用于比较三个年龄组的百日咳发病率，第二个模型用于分析各地区内三个年龄组的发病率差异。
用于年龄组发病率比较的模型包含以下变量：
- t：自 2010 年 10 月起的月份数（t=1,2,…,100）；
- yjt：j 州 t 时间的百日咳病例数；
- pop：j 州 t 时间的总人口数；
- cv.dTpa：j 州 t 时间的疫苗接种率，干预前赋值为 0，干预后以各州年度平均接种率赋值（最大值为 1）；
- 疫情暴发：巴西百日咳暴发期间（2011 年 8 月至 2014 年 8 月）赋值为 1，其余时间赋值为 0；
- 年龄组：2 月龄以下、2~6 月龄、6 月龄～1 岁。
| 时期 | 年龄组 | 地区 | 最小值 | 第一四分位数 | 中位数 | 第三四分位数 | 最大值 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 干预前（2010.10-2014.12） | 2 月龄以下 | 北部 | 0 | 0 | 0 | 8.4 | 160.9 |
| 东北部 | 0 | 0 | 5 | 20.7 | 211.3 | ||
| 东南部 | 0 | 7 | 16.2 | 34.4 | 107.4 | ||
| 南部 | 0 | 8.4 | 26 | 28.5 | 136.3 | ||
| 中西部 | 0 | 12.8 | 14.3 | 97 | 106.5 | ||
| 2~6 月龄 | 东北部 | 0 | 0 | 5.8 | 12.1 | 162.6 | |
| 北部 | 0 | 0 | 0 | 14.9 | 113.5 | ||
| 东南部 | 0 | 6.1 | 12.7 | 25 | 300.7 | ||
| 南部 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 中西部 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 6 月龄～1 岁 | 北部 | 0 | 0 | 0 | 0 | 36.6 | |
| 东北部 | 0 | 0 | 0 | 3.9 | 101.2 | ||
| 东南部 | 0 | 0 | 2.4 | 5.3 | 26.7 | ||
| 南部 | 0 | 0 | 1.5 | 0 | 31.2 | ||
| 中西部 | 0 | 0 | 2 | 4.5 | 36.6 | ||
| 干预后（2015.01-2019.01） | 2 月龄以下 | 北部 | 0 | 0 | 0 | 0 | 104.7 |
| 东北部 | 0 | 0 | 0 | 5.9 | 91.2 | ||
| 东南部 | 0 | 0 | 2.8 | 7.7 | 50.7 | ||
| 南部 | 0 | 0 | 4.2 | 11.3 | 101.1 | ||
| 中西部 | 0 | 0 | 0 | 6.3 | 39.9 | ||
| 2~6 月龄 | 北部 | 0 | 0 | 0 | 3 | 74.6 | |
| 东北部 | 0 | 0 | 0 | 2.1 | 75 | ||
| 东南部 | 0 | 0 | 4.4 | 6.1 | 49.3 | ||
| 南部 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 中西部 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||
| 6 月龄～1 岁 | 北部 | 0 | 0 | 0 | 3.2 | 54.6 | |
| 东北部 | 0 | 0 | 0 | 6.1 | 41.3 | ||
| 东南部 | 0 | 0 | 2.2 | 3 | 31.9 | ||
| 南部 | 0 | 0 | 1.7 | 6.9 | 24.3 | ||
| 中西部 | 0 | 0 | 2.7 | 10.4 | 13.9 |
| 州 | 地区 | 2015 年 | 2016 年 | 2017 年 | 2018 年 | 2019 年 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 朗多尼亚州（RO） | 北部 | 64.65% | 59.53% | 15.92% | 61.84% | 59.48% |
| 阿克里州（AC） | 北部 | 12.08% | 7.84% | 32.67% | 62.58% | 67.58% |
| 亚马孙州（AM） | 北部 | 49.29% | 42.85% | 58.11% | 70.85% | 66.41% |
| 罗赖马州（RR） | 北部 | 43.67% | 50.22% | 62.40% | 62.80% | 66.22% |
| 马拉尼昂州（MA） | 北部 | 40.72% | 28.32% | 21.22% | 54.37% | 62.98% |
| 托坎廷斯州（TO） | 北部 | 9.71% | 52.23% | 37.83% | 73.73% | 51.06% |
| 帕拉州（PA） | 北部 | 16.55% | 13.72% | 20.28% | 56.95% | 81.03% |
| 阿马帕州（AP） | 北部 | 41.29% | 19.23% | 54.45% | 62.98% | 56.55% |
| 塞阿拉州（CE） | 东北部 | 57.40% | 59.12% | 38.07% | 67.14% | 58.47% |
| 皮奥伊州（PI） | 东北部 | 15.05% | 16.40% | 65.18% | 81.53% | 73.69% |
| 北里奥格兰德州（RN） | 东北部 | 41.42% | 30.41% | 26.92% | 61.88% | 57.10% |
| 帕拉伊巴州（PB） | 东北部 | 29.79% | 28.28% | 34.11% | 63.58% | 62.51% |
| 伯南布哥州（PE） | 东北部 | 59.77% | 41.31% | 29.44% | 72.84% | 75.17% |
| 塞尔希培州（SE） | 东北部 | 39.36% | 21.14% | 49.56% | 67.91% | 58.40% |
| 阿拉戈斯州（AL） | 东北部 | 41.10% | 49.22% | 51.30% | 61.98% | 68.44% |
| 巴伊亚州（BA） | 东北部 | 35.56% | 25.14% | 27.64% | 51.89% | 71.70% |
| 米纳斯吉拉斯州（MG） | 东南部 | 40.12% | 26.96% | 37.02% | 47.72% | 74.32% |
| 圣保罗州（SP） | 东南部 | 61.09% | 26.42% | 63.25% | 76.80% | 36.21% |
| 圣埃斯皮里图州（ES） | 东南部 | 54.41% | 52.38% | 66.32% | 58.29% | 48.46% |
| 里约热内卢州（RJ） | 东南部 | 59.81% | 49.87% | 35.90% | 54.62% | 76.52% |
| 巴拉那州（PR） | 南部 | 37.65% | 30.94% | 56.55% | 69.00% | 73.24% |
| 圣卡塔琳娜州（SC） | 南部 | 49.21% | 34.36% | 39.83% | 66.79% | 69.94% |
| 南里奥格兰德州（RS） | 南部 | 24.78% | 40.61% | 46.82% | 62.30% | 71.16% |
| 马托格罗索州（MT） | 中西部 | 41.69% | 26.13% | 60.58% | 69.82% | 69.65% |
| 南马托格罗索州（MS） | 中西部 | 44.57% | 33.66% | 33.34% | 63.48% | 55.75% |
| 戈亚斯州（GO） | 中西部 | 35.39% | 41.76% | 51.50% | 63.98% | 64.93% |
| 联邦区（FD） | 中西部 | 53.29% | 74.74% | 21.95% | 64.18% | 76.79% |
| 干预阶段 | 年龄组 | 参照组 | 风险比 | 95% 置信区间下限 | 95% 置信区间上限 |
|---|---|---|---|---|---|
| 干预前（接种率 0%） | 2 月龄以下 | 2~6 月龄 | 1.15 | 1.11 | 1.19 |
| 6 月龄～1 岁 | 2~6 月龄 | 0.16 | 0.15 | 0.17 | |
| 干预后（接种率 63%） | 2 月龄以下 | 2~6 月龄 | 0.90 | 0.82 | 0.98 |
| 6 月龄～1 岁 | 2~6 月龄 | 0.28 | 0.25 | 0.31 |
- t：自 2010 年 10 月起的月份数（t=1,2,…,100）；
- yjit：i 地区 j 州 t 时间的百日咳病例数；
- pop jit：i 地区 j 州 t 时间的总人口数；
- reg：巴西各地区；
- cv.dTpa jit：i 地区 j 州 t 时间的疫苗接种率，干预前赋值为 0，干预后以各州年度平均接种率赋值（最大值为 1）；
- 疫情暴发：巴西百日咳暴发期间（2011 年 8 月至 2014 年 8 月）赋值为 1，其余时间赋值为 0；
- 年龄组：2 月龄以下、2~6 月龄、6 月龄～1 岁。
模型中以人口数的对数值为偏移项，将病例数转换为发病率，以控制不同时间、不同州的人口波动影响；同时纳入基于傅里叶级数的调和项，以调整疾病的季节性差异。
与其他国家一致，巴西在 21 世纪 10 年代初发生百日咳暴发疫情，2014 年为 2011-2015 年疫情的高峰，病例数超过巴西卫生部设定的预警阈值 [19,20]，上述两个模型均纳入了该疫情因素。
3 研究结果
3.1 描述性分析
3.2 孕妇百白破联合疫苗接种率
3.3 年龄对百日咳发病的影响
3.4 不同年龄组、不同地区的百日咳发病率预测值
图 3 巴西各地区（A-E）及全国（F）百日咳发病率模型预测值
（注：A – 北部；B – 东北部；C – 中西部；D – 东南部；E – 南部；F – 巴西全国）
4 讨论
本研究发现，孕妇接种百白破联合疫苗对低龄婴儿具有保护作用，其中对 2 月龄以下婴儿的保护效果最为显著。疫苗推广前，该年龄组婴儿的百日咳发病风险高于 2~6 月龄组；疫苗推广后，2 月龄以下成为百日咳的保护因素。对比 2~6 月龄组与 6 月龄～1 岁组可见，原本 6 月龄～1 岁组婴儿的发病易感性更低，但干预后，这种与年龄相关的保护作用有所减弱（图 2）。疫苗推广后，巴西所有地区、所有年龄组的百日咳发病率均出现下降（图 3）。
2015 年 2 月至 2016 年 7 月，费尔南德斯等人在巴西圣保罗州开展了一项病例对照研究 [23]，结果显示，孕期接种疫苗对预防 8 周龄以下婴儿患百日咳的有效率为 82.6%；阿米塔林甘姆等人在英国的研究发现 [24]，孕期接种疫苗对预防 2 月龄以下婴儿患百日咳的有效率达 90%。尽管本研究结果无法与上述研究直接关联，但两项研究均证实，孕期免疫接种能有效预防新生儿患百日咳，也佐证了本研究中观察到的百日咳发病率下降是孕期接种疫苗的干预效果。
维佐蒂等人对阿根廷的百日咳发病率进行了时间序列分析 [25]，发现孕妇接种百白破联合疫苗能降低低龄婴儿的百日咳发病率，且在疫苗接种率较高的州，干预效果更显著；该研究显示，与接种率较低的州相比，接种率较高的州 2 月龄以下婴儿的百日咳发病率相对下降 51%，2~6 月龄婴儿相对下降 44%。本研究同样发现巴西所有州的百日咳发病率均有所下降，但未观察到接种率较高的州与较低的州之间，发病率下降幅度存在显著差异。
巴西卫生部的目标是实现孕妇百白破联合疫苗 100% 接种，但 2015-2019 年，所有州的接种率均未达到该目标 [20]。巴西全国的平均接种率变化为：2015 年 40.7%、2016 年 36.4%、2017 年 42.1%、2018 年 65%、2019 年 63.8%[20]。接种率偏低是该免疫规划实施效果的制约因素，需采取针对性措施提高接种率，以减少新生儿对百日咳的易感性。
本研究的局限性在于公共数据的信息完整性：儿童的传染病报告表单中未记录母亲的免疫接种状况，因此无法仅通过公共数据开展病例对照研究，故本研究采用人群研究设计，通过分析发病率时间序列量化干预措施的效果。
另一局限性为巴西各地区间存在显著的经济和社会差异，本研究通过对各地区分别进行分析来解决这一问题，未对不同地区的卫生监测体系进行对比。值得注意的是，无论卫生监测体系的质量如何，疫苗在所有地区、所有年龄组中均表现出保护作用。
综上，已有研究证实，孕期接种百白破联合疫苗是一项有效的卫生干预措施，能降低婴儿出生后前几个月的百日咳发病率，填补婴儿出生至完成百日咳基础免疫之间的 “免疫空白期”[26,27]。百日咳在普通人群中的发病率较低，但对 2 月龄以下婴儿的疾病负担较重。巴西将百白破联合疫苗纳入全国免疫规划后，各地区的百日咳发病率均呈下降趋势，这与以往的疫苗效果研究结果一致 [23,24]。
5 结论
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