第七章:白喉

介绍

白喉是一种急性细菌性疾病，由产毒素菌株引起白喉棒状杆菌。这种疾病的名字来源于希腊语diphthera，意思是“皮革”希波克拉底在公元前5世纪描述了这种疾病，Aetius在公元6世纪描述了这种流行病。Edwin Klebs于1883年首次在白喉膜中观察到这种细菌，Friedrich Lö ffler于1884年培养了这种细菌。从20世纪初开始，尝试用毒素和抗毒素的组合进行预防。白喉类毒素是在20世纪20年代早期开发的，但直到20世纪30年代早期才被广泛使用。它与破伤风类毒素和百日咳疫苗混合，并在1940年代开始常规使用。

白喉棒状杆菌

白喉杆菌是一种需氧的革兰氏阳性杆菌。只有当芽孢杆菌本身被携带毒素遗传信息的特定病毒(食棒状杆菌)感染(溶源化)时，才会产生毒素(产毒性)毒药基因)。白喉毒素引起白喉的局部和全身表现。

白喉杆菌有四种生物型:重症、中间型、轻症和贝凡提。所有生物型都可能产生毒素并导致严重疾病。所有分离的白喉杆菌应该进行毒性测试。

发病机理

易感者可能在鼻咽部获得产毒性白喉杆菌。该生物体产生一种抑制细胞蛋白质合成的毒素，并对局部组织破坏和该疾病特有的假膜形成负责。在膜的位置产生的毒素被吸收到血流中，然后分布到身体的组织中。这种毒素是心肌炎、多发性神经病和肾炎等主要并发症的原因，也能引起血小板减少症。

不产生毒素的白喉杆菌菌株可引起轻度至重度渗出性咽炎。由这种菌株引起的严重假膜病例很少报道；这些感染可能是由产毒菌株引起的，由于培养取样不充分而未被检测到。无毒性的其他表现白喉杆菌感染包括皮肤损伤、心内膜炎、菌血症和脓毒性关节炎。

白喉的潜伏期为2至5天，范围为1至10天。疾病可以涉及几乎任何粘膜。在未经治疗的人群中，感染后2至6周，分泌物和病灶中可能存在微生物。出于临床目的，按解剖部位对白喉进行分类是方便的:呼吸性(咽、扁桃体、喉、鼻)和非呼吸性(皮肤和其他粘膜)疾病。

美国的长期趋势

在20世纪20年代，每年报告100，000-200，000例白喉(每100，000人口中有140-150例)和13，000-15，000例死亡。在20世纪40年代含白喉类毒素的疫苗问世后，病例数逐渐下降到1945年的约19，000例(每100，000人口中有15例)。随着20世纪40年代末开始实施包括含白喉类毒素疫苗在内的普遍儿童疫苗接种计划，下降速度开始加快。

从1996年到2018年，美国报告了14例白喉病例，平均每年不到1例。一例死亡病例发生在一名63岁男子，他从一个白喉流行的国家返回美国。

在美国，白喉类毒素儿童疫苗(DTaP)的覆盖率一直很高。在2016-2017年出生的儿童中，93.3%在24个月大时接种过至少3剂DTaP疫苗，80.6%在24个月大时接种过至少4剂DTaP疫苗。青少年和成人白喉类毒素疫苗(Tdap或Td)的覆盖率是可变的:2019年，13至17岁青少年的Tdap覆盖率达到90.2%。

含白喉类毒素的疫苗

白喉类毒素是由生长毒素产生的白喉杆菌在液体介质中。

白喉类毒素与破伤风类毒素混合作为白喉和破伤风类毒素(DT)疫苗或破伤风和白喉类毒素(Td [Tenivac和Tdvax])疫苗。白喉类毒素也与破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗混合，作为DTaP (Infanrix和Daptacel)或Tdap (Boostrix和Adacel)疫苗。与DT相比，Td含有减少量的白喉类毒素。DTaP和Tdap含有相同的百日咳成分，但Tdap含有较少量的某些百日咳抗原和白喉类毒素。与Infanrix相比，Boostrix包含的破伤风类毒素量减少。

小于7岁的儿童应接种DTaP疫苗或DT疫苗(在百日咳疫苗成分被禁用或医生决定不接种百日咳疫苗的情况下)。7岁或以上的人应该接种Td疫苗或Tdap疫苗，即使他们没有完成一系列的DTaP或DT (Tdap对7至9岁的儿童来说是不适用的，但ACIP仍然推荐)。Tdap (Boostrix)被批准用于10岁或以上的人；Tdap (Adacel)适用于10至64岁的人群。百白破疫苗是白喉、破伤风类毒素和全细胞百日咳疫苗的组合，但目前没有一种在美国获得许可。

含有DTaP疫苗的组合疫苗有五种。百白破-HepB-IPV (Pediarix)获准在6周至6岁的儿童中使用百白破系列的前3剂。DTaP-IPV/Hib (Pentacel)被批准用于6周至4岁儿童的前4剂成分疫苗。DTaP-IPV (Kinrix)仅被许可用于4至6岁儿童的第五剂DTaP和第四剂IPV。DTaP-IPV (Quadracel)仅被许可用于4至6岁儿童的第五剂DTaP和第四或第五剂IPV。DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)获准用于6周至4岁的儿童。

特征

含白喉类毒素的疫苗通过肌肉注射给药。每剂含白喉类毒素的疫苗含有铝作为佐剂，但不含防腐剂。DTaP-HepB-IPV (Pediarix)、DTaP-IPV/Hib (Pentacel)、DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)、DTaP-IPV (Kinrix)和DTaP-IPV (Quadracel)含有新霉素和多粘菌素B作为抗生素。DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)含有链霉素作为抗生素。DTaP-HepB-IPV (Pediarix)和DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)疫苗含有酵母蛋白。一些含白喉类毒素的疫苗含有胶乳橡胶。

DTaP (Infanrix和Daptacel)

建议6周至6岁的儿童接种DTaP(白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳疫苗)。常规时间表是在2、4和6个月大时的3剂初级系列，15至18个月大时的加强剂量，以及4至6岁时的另一次加强剂量(共5剂)。前3剂应间隔4至8周(最少4周)给药。第4次给药应在第3次给药后至少6个月，并且不应在12个月之前给药。

两种品牌的DTaP的第4剂建议在15至18个月大时给药(Daptacel为15至20个月)。如果第3剂疫苗接种后至少已过去6个月，且疫苗提供者认为儿童在15至18个月期间不太可能再次就诊，则可在12个月大时接种第4剂疫苗。

在4岁生日前接种了4剂的儿童应在入学前接种第5剂DTaP。如果系列中的第4剂在第4个生日当天或之后给药，则第5剂是不必要的(但可以给药)。注射第五剂疫苗可提高抗体水平，并可降低学龄儿童将疾病传染给未完全接种疫苗的弟弟妹妹的风险。

如果儿童有百日咳疫苗的有效禁忌症，应使用DT完成一系列疫苗接种。如果儿童在接受第一剂DT(作为DTP、DTaP或DT)时年龄小于12个月，则儿童应接受总共4剂DT。如果儿童在接受第一剂DT时年龄大于或等于12个月，则第3剂(第2剂后6至12个月接受第3剂)将完成主要DT系列。如果第4剂DTP、DTaP或DT在第4个生日之前给药，建议在4至6岁时给药第5剂。

DTaP-HepB-IPV

DTaP-HepB-IPV疫苗被批准用于6周至6岁儿童的3剂系列疫苗。给2、4和6个月大的婴儿服用。DTaP-HepB-IPV疫苗的最小间隔由DTaP成分决定。3次给药之间必须间隔至少4周。因为第一剂DTaP-HepB-IPV疫苗的最小年龄是6周，所以这种疫苗不能用于乙型肝炎(HepB)疫苗的出生剂量。DTaP-HepB-IPV疫苗的最终剂量应在24周龄或更大时进行，这是完成乙型肝炎疫苗系列的最小年龄。当DTaP-HepB-IPV疫苗用于在2、4和6个月大时提供3剂疫苗(基于DTaP和IPV时间表)，这将导致4剂HepB疫苗系列，这是可接受的。

DTaP-IPV/Hib

DTaP-IPV/Hib疫苗被批准用于6周至4岁儿童的4剂系列。它适用于2岁、4岁、6岁和15岁至18个月的婴儿。DTaP-IPV/Hib疫苗的最小间隔由DTaP成分决定。前3次剂量之间必须间隔至少4周。第4次给药必须与第3次给药间隔至少6个月，并且不应在12个月之前给药。当DTaP-IPV/Hib疫苗用于在2岁、4岁、6岁和15至18个月(根据DTaP和Hib计划)之间提供4剂疫苗时，应在4至6岁时使用IPV-独立疫苗或DTaP-IPV疫苗进行额外的加强剂量。这将导致5剂IPV疫苗系列，这是可以接受的。

DTaP-IPV-Hib-HepB(Vaxelis)

DTaP-IPV-Hib-HepB被批准用作6周至4岁儿童的3剂系列。给2、4和6个月大的婴儿服用。DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗的最小间隔由DTaP成分决定。3次给药之间必须间隔至少4周。因为第一剂DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗的最小年龄是6周，所以这种疫苗不能用于乙型肝炎(HepB)疫苗的出生剂量。DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗的最终剂量应在24周或更大时进行，这是完成乙型肝炎疫苗系列的最小年龄。当DTaP-IPV-Hib-HepB疫苗用于在2、4和6个月龄(基于DTaP和IPV时间表)提供3剂时，这将导致4剂HepB疫苗系列，这是可接受的。

IPV DTaP(Kinrix)

DTaP-IPV (Kinrix)疫苗仅被批准用于4至6岁儿童的第5剂DTaP疫苗和第4剂IPV疫苗，这些儿童以前的DTaP疫苗剂量为第1、2和3剂Infanrix和/或Pediarix疫苗，以及第4剂Infanrix疫苗。但是，如果对之前接种过其他品牌DTaP疫苗的儿童使用DTaP-IPV (Kinrix)疫苗，或者如果使用DTaP疫苗系列的1、2、3或4剂或IPV疫苗系列的1、2或3剂，则不需要重复DTaP-IPV (Kinrix)的剂量。

IPV DTaP(Quadracel)

DTaP-IPV (Quadracel)疫苗仅被批准用于4至6岁儿童的第5剂DTaP疫苗和第4或5剂IPV疫苗，这些儿童已接种了4剂Pentacel和/或Daptacel疫苗。但是，如果给之前接种过其他品牌DTaP疫苗的儿童接种DTaP-IPV (Quadracel)疫苗，或者如果按照DTaP疫苗系列的1、2、3或4剂或IPV系列的1、2或3剂接种，则不需要重复DTaP-IPV (Quadracel)的剂量。

Tdap (Boostrix和Adacel)和Td (Tenivac和Tdvax)

这两种Tdap疫苗都被FDA批准用于已完成推荐的儿童期百白破/百白破疫苗接种系列的人的加强剂量。Boostrix被批准用于10岁或以上的人。Adacel被批准用于10至64岁人群的单剂量治疗。第二剂Adacel也可在第一剂Tdap后8年或8年以上进行给药，如果自上次接种任何含破伤风类毒素的疫苗后至少已过了5年，则可用于伤口处理的破伤风预防。这两种Td疫苗都被批准用于7岁或以上的人群。

建议11至18岁已完成推荐的儿童期百白破/百白破系列疫苗接种的青少年(最好是11至12岁)服用单剂Tdap。年龄在19岁或以上的成年人，如果以前没有接受过Tdap，应该接受单剂量的Tdap。为了减轻婴儿的百日咳负担，自2012年以来，每次怀孕期间都建议使用一剂Tdap，尽管这种做法是适应症外使用。

所有青少年和成年人一生中应接种过至少3次记录剂量的含破伤风和白喉类毒素疫苗(即DTaP、DTP、DT或Td)的初级系列。没有这种证明文件的人应接受一系列3剂含破伤风和白喉的疫苗。其中一剂，最好是第一剂，应该是Tdap。剩余的2剂应为Td或Tdap。

对于7至9岁接受Tdap剂量作为补充系列的一部分的人，青少年Tdap剂量应在11至12岁时给药。如果Tdap剂量是在10岁或10岁以上服用的，Tdap剂量可算作青少年Tdap剂量。Tdap的任何品牌都可以使用。

年龄在19岁或以上的成年人，如果以前没有注射过Tdap，应该注射一剂Tdap，以预防百日咳并降低传播的可能性。对于19至64岁的成年人，可以使用任何品牌的Tdap。如果可行，65岁以上的成年人应接种Boostrix疫苗。然而，对65岁或65岁以上的人施用的任何一种疫苗都是免疫原性的，并能提供保护。任何一种疫苗的剂量都被认为是有效的。

以前未接受过Tdap的青少年和成人，以及与年龄小于12个月的婴儿有过或预期有过密切接触的人(如父母、兄弟姐妹、祖父母、儿童保健提供者和卫生保健人员)应接受单剂Tdap以预防百日咳。理想情况下，这些人应在开始与婴儿密切接触前至少两周接受Tdap。

如果卫生保健人员以前没有接种过Tdap，不管他们最近一次接种Td疫苗是什么时候，都应尽快接种单剂Tdap。

当出现Tdap适应症时(如常规疫苗接种、补种疫苗接种或妊娠)，无论距离上次接种含破伤风或白喉类毒素的疫苗的时间间隔有多长，均可接种该疫苗。接受Tdap后，个人应继续接受一剂Td或Tdap，用于每10年一次的破伤风和白喉常规加强免疫，除非作为伤口管理的一部分，需要更早进行破伤风预防。

接种疫苗的禁忌症和注意事项

与其他疫苗一样，对疫苗成分的严重过敏反应(过敏反应)史或前一剂量后是进一步剂量的禁忌症。患者的中度或重度急性疾病(伴有或不伴有发热)被认为是接种疫苗的预防措施，尽管患有轻微疾病的人也可以接种疫苗。

含有DTaP的联合疫苗的禁忌症包括单组分疫苗的禁忌症(如IPV、乙型肝炎、Hib)，但具体成分可能有所不同。DTaP-HepB-IPV (Pediarix)和DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)疫苗含有酵母。一些含白喉类毒素的疫苗含有胶乳橡胶。DTaP-HepB-IPV (Pediarix)、DTaP-IPV/Hib (Pentacel)、DTaP-IPV-Hib-HepB (Vaxelis)、DTaP-IPV (Kinrix)和DTaP-IPV (Quadracel)含有新霉素和多粘菌素b。DTaP-IPV-Hib-HepB(Vaxelis)含有链霉素。

接种百白破、百白破或Tdap疫苗后7天内出现的非其他可识别原因引起的脑病是百白破和Tdap疫苗的禁忌症。

进行性或不稳定性神经疾病、不受控制的癫痫发作或进行性脑病是DTaP和Tdap疫苗接种的预防措施。对于患有已知或疑似神经系统疾病的人，应推迟接种DTaP或Tdap疫苗，直到病情得到评估、开始治疗且病情稳定。这些病症包括出现发展中的神经障碍(例如，未控制的癫痫、婴儿痉挛和进行性脑病)；尚未评估的癫痫发作史；或在两次疫苗接种之间发生的神经系统事件。癫痫发作或其他神经系统疾病的家族史，或稳定或已解决的神经系统疾病(如控制性特发性癫痫、脑瘫、发育迟缓)，既不是DTaP或Tdap疫苗接种的禁忌症，也不是预防措施。

前一剂含破伤风类毒素疫苗接种后6周内出现格林-巴利综合征是DTaP、Tdap、DT和Td疫苗接种的一项预防措施。

前一剂含白喉类毒素或含破伤风类毒素的疫苗后有Arthus型超敏反应史是DTaP、Tdap、DT和Td疫苗接种的一项预防措施；疫苗接种应推迟到最后一次接种含破伤风类毒素的疫苗后至少10年。

疫苗安全

DTaP疫苗可能引起局部反应，如疼痛、发红或肿胀。据报道，前3剂每次注射后，20%至40%的儿童出现局部反应。第四次和/或第五次注射后，局部反应似乎更加频繁。也可能出现轻度全身反应，如嗜睡、烦躁和低烧。3%到5%的DTaP接受者报告温度为101°F或更高。这些反应是自限性的，可以通过对乙酰氨基酚或布洛芬的对症治疗来控制。

据报道，使用DTaP后会出现中度或重度全身反应(如105°F或更高的发热、热性惊厥、持续3小时或更长时间的持续哭闹以及低渗-低反应性发作),但发生频率低于接受全细胞DTP的儿童。中度或重度全身反应的发生率因症状和疫苗而异，但通常发生率低于万分之一。

夸张的局部(Arthus型)反应很少报道，但在接种含白喉或破伤风类毒素的疫苗后可能发生。

接种两种品牌的Tdap疫苗后最常见的不良反应是局部反应，如注射部位疼痛(66%至75%)、发红(25%)或肿胀(21%)。1.4%至5%的Tdap受体和1.1%至5%的Td受体报告了100.4 F或更高的温度。Tdap受体还报告了各种非特异性全身事件，如头痛、疲劳和胃肠道症状。

医学研究所在2011年报告称，证据不足以接受或拒绝接受接受白喉类毒素和含破伤风类毒素的疫苗与脑炎、脑病、婴儿痉挛、癫痫、共济失调、自闭症、急性播散性脑脊髓炎、横贯性脊髓炎、视神经炎、成人多发性硬化症发作、成人多发性硬化症复发、儿童多发性硬化症复发、格林-巴利综合征、慢性炎症性播散性多发性神经病、视神经阵挛综合征或贝尔麻痹之间的因果关系。

在疫苗不良反应报告系统(VAERS)和疫苗安全数据链(VSD)这两个上市后监测系统中，DTaP后最常报告的不良事件与这些疫苗上市前研究的观察结果一致。当每个疫苗品牌的VAERS DTaP报告与VAERS数据库中所有其他灭活疫苗的报告进行单独比较时，没有观察到相关的不良事件模式。

对10至64岁人群接受Tdap疫苗后不良事件的常规VAERS监测和VSD研究提供了与许可前临床试验安全性数据一致的可靠数据，并未证明Tdap与以下罕见不良事件之间有任何关联:脑病-脑炎-脑膜炎；麻痹综合征；癫痫发作；脑神经疾病；和格林-巴利综合征。

疫苗储存和处理

DTaP、Td和Tdap疫苗应保存在2°C至8°C(36°F至46°F)的冰箱中。制造商包装说明书包含附加信息。有关最佳实践和建议的完整信息，请参考CDC的疫苗储存和处理工具包.

白喉疾病的监测和报告

2019年1月，州和地区流行病学家委员会修改了其白喉病例定义。这一修改规定，应报告来自任何解剖部位(如皮肤)的产毒性白喉感染，而不仅仅是呼吸道感染。此外，确诊病例分类需要由白喉杆菌隔离。有关参与疫苗可预防疾病监测活动的州和地方卫生部门工作人员指南的信息，请查阅疫苗可预防疾病监测手册.

致谢

编辑要感谢苏珊·哈里里、菲奥娜·哈沃斯和詹妮弗·梁对本章的贡献。

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