疟疾

携带致命疟疾寄生虫的蚊子已经在人类身边飞行了数千年，这种疾病早在公元前2700年就出现在有记录的报告中[1]今天，疟疾仍然困扰着人类，每年造成数十万人死亡。

疟原虫属（Plasmodium）是一类单细胞、寄生性的原生动物。本属生物通称为疟原虫。本属生物中有五种疟原虫会使人类感染疟疾，包括恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）、三日疟原虫（Plasmodium malariae）、卵形疟原虫（Plasmodium ovale）、间日疟原虫（Plasmodium vivax）及诺氏疟原虫（Plasmodium knowlesi）。而其他种类的疟原虫会感染它种动物，包括其他灵长目动物、啮齿目动物、鸟类及爬虫类。恶性疟原虫是人类中最危险，也是当今大多数科学研究的目标。2002年，科学家成功测序了恶性疟原虫基因组,这使得研究人员在更好地了解靶向它的方法方面取得了很大进展。[2]

疟疾名字来自于玛拉瑞亚，这是意大利语，意思是“糟糕的空气”，在19世纪晚期细菌理论发展之前，许多人认为这种疾病是通过瘴气或污染的空气传播的。到1897年，英国医生罗纳德·罗斯发现蚊子是传播疾病的媒介。科学家随后发现，只有雌性疟蚊传播这种寄生虫(雄性疟蚊不吸血)。60种按蚊的雌性可作为疟疾媒介。[3]

超过一半的世界人口生活在疟疾易发地区，超过109个国家有病例记录，死亡率最高(约占所有死亡人数的89%)发生在非洲。这种寄生虫每年感染大约2.2亿人。此外，五岁以下儿童、孕妇和艾滋病毒/艾滋病患者患重病和死亡的风险最大。[4]

疟疾的悠久历史包括许多战胜它的历史性尝试。奎宁是从金鸡纳树皮中提取的一种物质，自17世纪以来就被认为对疟疾有效。[5]继蚊子在疟疾传播中的作用之后，科学家们开始关注病媒控制。他们假设，通过杀死病媒，他们可以停止感染循环。因此，滴滴涕和其他杀虫剂在20世纪中期开始流行，并一直沿用至今。保护睡觉的人免受蚊虫叮咬的蚊帐是另一种病媒控制形式，不仅有效，而且成本效益极高。[6]最后，几种抗疟疾药物的开发改变了旅行者对疟疾流行国家和旅行相关风险的看法。[7]事实上，可能由于上述所有措施，疟疾死亡人数估计下降了13%，从2000年的755，000人下降到2010年的655，000人。[8]该疾病的病例从2000年的2 . 23亿下降到2010年的约2 . 16亿，尽管降幅较小。

有了这些发展，为什么疟疾仍然是一个问题？对药物和杀虫剂的抗药性的出现是一个主要问题。疟原虫已经存活了50，000多年，自然选择倾向于突变的有机体菌株，以帮助它们逃避威胁。今天，我们看到越来越多的抗药寄生虫和抗杀虫剂蚊子。全球正在努力进入疟疾预防的下一个时代:开发能够拯救无数生命并最终有助于根除这一历史性困境的疟疾疫苗。

这疟原虫生命周期

 疟疾不同于任何我们已经成功研制出疫苗的传染病。这些差异中最值得注意的是，疟疾是通过经历多个生命阶段的寄生虫传播的，每个阶段都对疫苗研发人员提出了独特的挑战。中的三个阶段疟原虫生命周期可以分为两个不同的类别——在前两个类别中，寄生虫经历无性的繁殖在宿主的身体，在第三，它经历性的蚊子媒介肠道中的繁殖。因为这种寄生虫既可以无性繁殖，也可以有性繁殖，所以它比我们目前接种疫苗对抗的病毒和细菌有许多优势。

的三个阶段疟原虫生命周期是(1)的红细胞前期阶段，更好地称为肝脏阶段，或寄生虫感染人类红细胞之前的阶段，(2)红细胞的阶段，或寄生虫感染红细胞时的血液阶段，以及(3)性的阶段，即蚊子吸收寄生虫的阶段，寄生虫在蚊子的肠道中进行有性繁殖。

重要的是要记住，每个生命阶段都发生在被感染的人或媒介的不同部位。首先，当一只蚊子感染了疟原虫叮咬人类宿主后，寄生虫会直接进入肝脏。第二，一旦寄生虫在肝脏中成熟，它就会进入血液并侵入血细胞。最后，当它准备感染下一个宿主时，会被另一只雌性按蚊吸起，在蚊子的肠道内进行有性繁殖。[9]

在我们详细讨论疫苗如何预防疟疾之前，回顾一下寄生虫生命周期的各个阶段是有帮助的。第一种形式称为孢子体(发音为spore-o-zo-ite)。当含有疟原虫的蚊子叮咬人时，疟原虫作为子孢子进入人体。一旦子孢子 到达肝脏后，它迅速感染肝细胞，经过多轮无性繁殖产生裂殖子(发音为mer-o-zo-ites)。这些发展构成了寄生虫生命周期的红细胞前期。一个子孢子 可以无性繁殖形成多达40，000个裂殖子，这个数字足以严重挑战免疫系统控制寄生虫的能力。

红细胞期是下一个阶段，一旦裂殖子 离开肝细胞进入血液。这里，一个裂殖子 感染红细胞，开始无性繁殖并释放数百个新的裂殖子。这是一个人出现疟疾相关周期性发热等症状的阶段。症状是红细胞破裂的结果，这就是为什么症状经常周期性出现。当寄生虫在红细胞内繁殖时，发烧会减少，病人看起来会好转，但当裂殖子 被释放了。

在第三阶段，或有性阶段，一些裂殖子感染的血细胞将停止无性繁殖，而是成熟为寄生虫的有性形式——称为雄性和雌性配子母细胞(发音为gam-eat-o-cells)。在显微镜下，恶性疟原虫配子体因其独特的香蕉形状而不同。当一只按蚊叮咬一个患有疟疾的人时，它会随着血液带走配子体。这些配子体可以吗在蚊子肠道中进一步进行有性繁殖，发育成成熟的性细胞或配子，最后当它们沿着蚊子肠道壁向上移动时融合成卵囊。卵囊 生长、分裂，最终爆发并产生数千个单倍体子孢子，其将移动到蚊子的唾液腺，以在蚊子的下一次吸血中被注射到下一个个体中。(如果你还记得，子孢子 是一种感染肝脏的寄生虫。)因此，疟原虫的生命周期周而复始，让疟疾继续在全球传播和感染人类。[10]

疟疾疫苗:对抗寄生虫的免疫学方法

复杂的生命周期疟原虫对疟疾疫苗开发提出了挑战。研究人员必须确定针对寄生虫的哪个生命阶段，或者疫苗是否需要结合针对多个生命阶段的元素。然而，最近的发现让我们对有效的疟疾疫苗持乐观态度。

疟疾不同于我们目前接种疫苗的许多疾病，因为它不赋予所谓的无菌免疫力。这意味着，如果你因疟疾生病并康复，你可能会被反复感染。你的免疫系统在过去对疟疾有反应的事实并不能预防未来的感染。这与麻疹等疾病不同:大多数感染麻疹的人将终身对未来的麻疹感染免疫。对于疟疾，有证据表明程度自然获得的免疫力——过去患过疟疾的人仍有可能再次感染，但她的病情可能不会那么严重。在疟疾常见的许多非洲国家，由于这种部分获得性免疫，大多数再次感染疟疾的人仅出现轻微症状。这也是疟疾对五岁以下儿童如此致命的原因。这些儿童尚未获得对寄生虫的任何免疫力，他们更有可能经历可能导致致命并发症的严重病例。此外，这也是从未患过疟疾的外国人必须小心的原因——他们可能在第一次被感染时发展成严重的病例。最后，自然获得的部分免疫不会持续很久。事实上，当一个人一生都住在非洲，即使离开一年，他也会失去部分免疫力，再次像从未被感染过的人一样容易感染疟疾。[11]因此，开发疟疾疫苗的一种方法是了解部分免疫的机制，并根据这一原理开发疫苗。

给疟疾疫苗研究人员指明方向的另一个途径是用活的减毒(弱化)子孢子形式的完整寄生虫进行免疫的概念。对这一观点的支持来自于1967年的一项研究，Nussenzweig等人用辐射减毒疫苗免疫小鼠伯氏疟原虫(一种非人类形式的疟疾)子孢子，并看到小鼠在后来的感染性子孢子攻击中得到保护。[12]

2002年，霍夫曼等人将这一想法应用于人类，表明他们可以使用伽马辐射来削弱受感染的按蚊体内的子孢子，从而几乎完全保护人类。将人类受试者暴露于受感染蚊子的叮咬，蚊子将受辐射的子孢子注射到受试者体内。子孢子可以进入肝细胞，但不能进一步成熟。这些被削弱的子孢子仍然能够在人类宿主中引发免疫反应，但是因为它们不能比肝脏发展得更远，所以宿主不会生病。结果，下一次被感染的蚊子从被免疫的人身上吸血并给这个人注射疟原虫子孢子，免疫系统认识到威胁，并在寄生虫引起疾病之前将其消灭。

这种辐照方法有两个主要缺点:成本低，不适合大规模应用。[13]尽管如此，它作为一个原则的证明，给了科学家对未来的希望，并有助于刺激该领域的大量研究。

当前研究

科学家们在2002年研究的基础上发展了许多潜在的疟疾疫苗。今天，大多数科学家没有尝试减毒活疫苗，而是使用技术来分离和传递疫苗中的特定抗原。[14]因为寄生虫有三个不同的生命阶段，所以有三种不同的疫苗方法正在研究中。

红细胞前疫苗针对感染阶段，旨在防止子孢子进入肝细胞或破坏受感染的肝细胞。[15]红细胞前疫苗最大的挑战是时间框架:子孢子在被蚊子注射后不到一小时就到达肝脏。因此，免疫系统消灭寄生虫的时间有限。虽然大多数潜在的红细胞前疫苗仍处于I期或II期试验，但有一种疫苗目前正处于III期试验，并显示出前景:RTS，S疫苗。(请注意，I期研究评估安全性，II期试验评估剂量，III期试验评估疗效。[16])

为了开发RTS，S 疫苗研发人员在2002年的辐照子孢子试验中发现了对保护作用最重要的蛋白质。这种抗原被称为环子孢子蛋白，或CS蛋白。虽然这种抗原是保护性的，但它本身的免疫原性不是很强，这意味着它不擅长刺激免疫反应。因此，科学家将乙型肝炎表面抗原(在乙型肝炎疫苗中负责提供保护的抗原)与CS蛋白的抗原融合。为了进一步刺激免疫系统，科学家们使用了一种叫做佐剂的化合物，它可以增强免疫系统对抗原的反应。目标是诱导高水平的抗体，以阻止子孢子进入肝细胞，并标记特定的感染细胞进行破坏。

RTS，S 疫苗 在11个非洲国家进行了三期试验。这些试验取得了一些成功。最早的结果2011年10月发布的研究表明，在患有RTS，S的5-17个月儿童中接种疫苗可分别降低56%和47%的临床疟疾和重症疟疾风险。[17]然而，在2012年11月发布的结果，疫苗在6-12周大的婴儿第一次接种时效果较差。在该组中，接种RTS，S疫苗导致临床疟疾和严重疟疾发作减少三分之一。跟踪幼儿大约三年的试验的最终结果显示，在第一次接种疫苗时，最小的儿童的临床疟疾病例减少了26 %, 17个月以下的儿童减少了36%。[18]2015年7月，欧洲药品管理局建议该疫苗获得许可，用于非洲的幼儿。世界卫生组织正在考虑关于疫苗的建议。与此同时，一个世卫组织咨询小组建议在3-5个撒哈拉以南非洲国家试点实施该疫苗。[19]位于华盛顿西雅图的非营利组织RTS，S，疟疾疫苗倡议的首席开发者希望开发一种更好的疫苗，到2025年有80%的效率。[20]

其他几种红细胞前疫苗正在试验中，但没有一种显示出RTS，S的承诺或成功。科学家正在通过采用prime boost技术、佐剂和抗原优化来提高RTS，S疫苗的效力，使其超过50%。[21]

世界卫生组织于2023年10月2日推荐了第二种红细胞前体疫苗R21/Matrix-M。据世卫组织称，“在疟疾传播季节性很强的地区(疟疾传播基本上局限于每年4或5个月)，R21疫苗显示在3剂系列疫苗接种后的12个月内将疟疾症状病例减少了75%。在第三次注射一年后，第四次注射仍然有效。这种高功效类似于季节性给予RTS，S时表现出的功效。”这是基于一项正在进行的临床试验。[26]

红细胞疫苗，或血液阶段疫苗，旨在阻止寄生虫在红细胞中的快速入侵和无性繁殖。回忆血液阶段是症状出现的时候，也是由于红细胞爆裂对患者破坏力最大的时候。由于这一阶段产生的裂殖子数量巨大——每个感染的肝细胞释放40，000个裂殖子——血液阶段疫苗只能旨在减少感染红细胞的裂殖子数量，而不是完全阻止它们的复制。[22]目前，还没有获得RTS，S成功的血液阶段疫苗 疫苗，大多数仍在进行一期或二期试验。

最后，另一种疫苗针对蚊子肠道中发生的有性生殖阶段。这种方法被称为传播阻断疫苗(TBV)因为它的目的是杀死媒介——按蚊，阻止寄生虫的进一步传播。这是一种间接的疫苗方法，因为它不会直接保护感染寄生虫的个体，而是阻止其继续传播。[23]

一种TBV候选疫苗是（同PropellentFeedSystem）推进剂输送系统这是由美国国家过敏和传染病研究所疟疾免疫学和病毒学实验室和约翰霍普金斯大学疫苗研究中心开发的。这种疫苗背后的想法是，如果身体能够产生抗体对抗Pfs25抗原，一只吸血的蚊子会将这些抗体中的一部分摄入胃中。在那里，抗体将遇到抗原，使它们能够干扰发育并杀死寄生虫。[24]

许多科学家认为下一步是结合多种方法开发疟疾疫苗。但是，在科学家能够开发出一种结合多种方法的疫苗之前，这些单独阶段的疫苗必须显示出它们自身的功效。此外，科学家未来将面临的主要挑战是没有已知的免疫相关性，这意味着除了昂贵的人类临床试验外，没有其他方法来证明疫苗的有效性。[25]因此，尽管已经取得了很大的进展，疟疾疫苗的开发将继续是一项昂贵和多方面的努力。

来源

1. 疾病控制中心。疟疾这种古老疾病的历史。访问于2018年1月10日。
2. 人类疟原虫恶性疟原虫的基因组序列。大自然。2002年10月3日；419(6906):498-511.也疟疾概况介绍。访问于2018年1月10日。
3. 疾病控制中心。疟疾这种古老疾病的历史。访问于2018年1月10日。
4. 世卫组织。疟疾概况介绍。访问于2018年1月10日。
5. 亚干等人(2011年)。奎宁，现代世界中一种古老的抗疟疾药物:在疟疾治疗中的作用. 马拉勒j。；10: 144.访问时间为2018年1月10日。
6. 世卫组织。(2015).核心矢量控制方法。访问于2018年1月10日。
7. 疾病控制中心。疟疾这种古老疾病的历史。访问于2018年1月10日。
8. 世卫组织。2011年世界疟疾报告。(29 MB)。访问时间为2018年1月10日。
9. 疟疾疫苗倡议。疟原虫的生命周期。访问于2018年1月10日。
10. NIH。疟原虫、蚊子和人类宿主。访问于2018年1月10日。
11. 杜兰博士、多巴尼奥博士、贝尔德博士临床微生物学修订版2009年1月；22(1):13-36，目录。获得对疟疾的免疫力。访问于2018年1月10日。
12. 努森茨韦格、范德伯格、莫斯特、奥顿(1967年)。注射x射线照射的伯氏疟原虫子孢子产生的保护性免疫。大自然。216:160 – 2.
13. 霍夫曼等人。恶性疟原虫辐射减毒子孢子免疫预防人类感染马来丝虫. J Inf Dis185:1155–1164.访问时间为2018年1月10日。
14. MVI网站。访问于2018年1月10日。
15. MVI。疫苗开发。访问于2018年1月10日。
16. HOV。疫苗开发、测试和监管。访问于2018年1月10日。
17. RTS的临床试验伙伴关系。(2011).非洲儿童RTS，S/AS01疟疾疫苗3期试验的初步结果. 英国医学杂志；365:1863-1875.访问时间为2018年1月10日。
18. Moorthy，V.S .，Okwo-Bele，J.M. (2015年)。关键的3期疟疾疫苗试验的最终结果. 柳叶刀。386:5-7.访问时间为2018年1月10日。
19. 世卫组织。世卫组织顾问委员会推荐的第一种疟疾疫苗的试点实施。访问于2018年1月10日。
20. MVI。(2015).PATH疟疾疫苗倡议分享开发“下一代”疟疾疫苗的战略。访问于2018年1月10日。
21. http://www.malariavaccine.org/rd-collaborations.php访问时间是2016年1月20日。
22. http://www.malariavaccine.org/malvac-approaches.php访问时间是2016年1月20日。
23. http://www.malariavaccine.org/malvac-approaches.php访问时间:2016年1月20日
24. http://www.malariavaccine.org/pr_2011_pfs25.php访问时间是2016年1月20日。
25. http://www . malaria vaccine . org/mal vac-state-of-vaccine-dev . PHP访问时间是2016年1月20日。
26. “世卫组织在最新的免疫建议中推荐R21/Matrix-M疫苗用于预防疟疾”，世界卫生组织。2023年10月2日。可从以下网址获得:https://www . who . int/news/item/02-10-2023-who-recommendes-r21-matrix-m-vaccine-for-malaria-prevention-in-updated-advice-on-immunization