在更新的 COVID-19 疫苗中选择最佳变体是很棘手的

一个在美国食品和药物管理局 （FDA） 疫苗和相关生物制品咨询委员会最近的会议上，医学博士 Peter Marks 为选择秋季 COVID-19 疫苗的目标 SARS-CoV-2 变体打了一个比喻。

“当我去牛奶箱买牛奶时，”FDA生物制品评估和研究中心主任马克斯在会上解释说，“我总是倾向于购买最近的约会……这只是为了以防万一。

他的观点是什么？如果 SARS-CoV-2 继续演变，小组成员是否会后悔没有建议 COVID-19 疫苗制造商在今年秋天针对更新的、崭露头角的变体而不是其祖先？在这种情况下，前者是几乎相同的KP.2或KP.3，而后者是JN.1变体。

今年秋天，美国消费者很可能同时选择 JN.1 疫苗和 KP.2 疫苗，但疫苗专家表示，无论他们选择哪一种，都不会对他们抵御 COVID-19 的程度产生太大影响。

4月，世界卫生组织COVID-19疫苗成分技术咨询小组（WHO TAG-CO-VAC）建议在新的COVID-19疫苗中使用单价JN.1谱系作为抗原。

“我们的目标之一不是追逐变种，”世卫组织TAG-CO-VAC主席David Wentworth博士告诉FDA咨询委员会成员。

美国疾病控制与预防中心（CDC）国家免疫和呼吸系统疾病中心冠状病毒和其他呼吸系统疾病部门主任温特沃斯解释说，“KP.2可能更好，但也可能更糟”，因为它可能不会产生像JN.1那样高的中和抗体滴度，或者它产生的抗体滴度可能过于专门针对KP.2。

6 月 5 日，FDA 咨询委员会效仿 WHO TAG-CO-VAC 的榜样，一致投票推荐用于 2024-2025 年更新的 COVID-19 疫苗的单价 JN.1 谱系。

投票后，小组成员讨论了更新后的疫苗是否应该针对JN.1本身或其后代KP.2。小组成员似乎更喜欢 JN.1，部分原因是 Novavax 首席医疗官 Robert Walker 医学博士告诉他们，他的公司已经开始生产其基于蛋白质的 JN.1 疫苗“有风险”——或者在 FDA 做出决定之前——并且与信使 RNA （mRNA） COVID-19 疫苗的制造商不同，到秋天没有足够的时间转换和供应足够的 KP.2 疫苗。

据报道，诺瓦瓦克斯的 2023-2024 年 COVID-19 疫苗在其竞争对手的疫苗上市几周后才上市，仅占低个位数百分比的市场份额。即便如此，临时投票成员马克·索耶（Mark Sawyer）医学博士告诉他的小组成员，“除非我们有令人信服的理由，否则考虑到诺瓦瓦克斯的局限性，我认为我们确实需要推荐JN.1版本。如果没有，“对于那些不愿意接种mRNA疫苗的人来说，将面临公平问题或获取问题，”加州大学圣地亚哥分校医学院传染病系临床儿科教授Sawyer说。

6 月 6 日，FDA 建议制造商“根据全部证据”，他们今年秋天的 COVID-19 疫苗应专门针对 JN.1 本身，“以更接近当前流行的 SARS-CoV-2 病毒”。

然而，6月13日，鉴于JN.1的流行率下降及其衍生变体的人口不断增长，FDA在某种程度上改变了面貌，并建议制造商在今年秋天生产单价KP.2疫苗，而不是单价JN.1疫苗。该机构的声明呼应了一周前所说的话：“这一变化旨在确保 COVID-19 疫苗（2024-2025 年配方）与流行的 SARS-CoV-2 毒株更紧密地匹配。

6 月 27 日，CDC 免疫实践咨询委员会 （ACIP） 以 11-0 的投票结果决定，所有 6 个月或以上的人都接种 FDA 授权或批准的 2024-2025 年 COVID-19 疫苗。该疫苗是否应该针对JN.1或其后代之一，这不是ACIP讨论的一部分。

制造商不能简单地拨动其工厂的开关，将 COVID-19 疫苗更改为当今的变体。

他们需要至少几个月的准备时间来修改和制造疫苗，即使是世界领先的病毒学家也无法预测 SARS-CoV-2 在 FDA 确定变体和更新疫苗上市之间的这段时间内会如何演变。

到去年秋天 2023-2024 年 COVID-19 疫苗进入药店和医生办公室时，他们针对的 Omicron 亚变体 XBB.1.5 已经缩小到美国流行的 SARS-CoV-2 不到 3%。

从去年 12 月开始，2023 年 8 月下旬在全球范围内收集的最早样本 JN.1 在 CDC 的变异株细分中占据了数月的主导地位。在截至 5 月 25 日的 2 周内，JN.1 在美国所有 SARS-CoV-2 变体中占最大比例。到那时，KP.2和KP.3已经超过了它们的母体，而它们的兄弟姐妹LB.1正在取得进展。

到 6 月 22 日，CDC 预测的 SARS-CoV-2 变体比例上代表 JN.1 的皇家紫色条带几乎看不见;其在传播变异株中的份额仅为1.6%。同时，JN.1的产卵几乎代表了所有剩余的流行变体，其中KP.3占其中的三分之一，这一比例甚至比KP.2还要大。

“我们今天看到的不太可能是我们今天8个月后看到的，”温特沃斯告诉FDA咨询委员会。

他指出，目前，JN.1衍生的变体已经取代了抗原性不同的XBB谱系的成员，至少在短期内，JN.1家族可能会占上风。然而，温特沃斯警告说，JN.1的后代在抗原上可能变得比它们与母体变体的抗原性更明显。“解析这种信息非常困难，而且非常理论化，”他指出。

SARS-CoV-2 “正在进化为做两件事：更好地生长和更好地在人与人之间传播，并避免免疫反应，”美国国家过敏和传染病研究所体液免疫学核心主任 Nicole Doria-Rose 博士在接受 JAMA 医学新闻采访时解释说。然而，她指出，“有一些变化可以使病毒更容易避免抗体，但也不会让它生长。

例如，奥密克戎亚变种BA.2.86去年夏天引起了人们的担忧，因为与其祖先BA.2相比，它携带了30多个突变。然而，尽管发生了所有这些变化，BA.2.86 从未起飞，未能超过美国流行的 SARS-CoV-2 变体的 3% 以上的份额。

Dorian-Rose 指出，“疯狂的事情”是，尽管 XBB 和 JN.1 起源于 Omicron 树的 2 个不同分支，并且在抗原上高度不同，但它们的后代共享一个共同的突变，该突变会干扰抗 SARS-CoV-2 抗体的有效性。“我们不知道的是为什么父母没有它。

然而，CDC发言人David Daigle在6月下旬的一份电子邮件声明中说，目前没有证据表明迅速增加的LB.1（截至6月22日估计占正在传播的SARS-CoV-2变体的17.5%）会导致更严重的COVID-19。

“大多数关键的 COVID-19 指标在全国范围内显示活动水平较低;因此，这个谱系可能引起的感染总数可能很低，“Daigle说，指的是JN.1后代。“与COVID-19相关的住院和死亡人数仍然很低。CDC将继续追踪SARS-CoV-2变异株，并正在努力更好地了解其对公共卫生的潜在影响。

在 FDA 建议 COVID-19 疫苗制造商今年秋天提供 JN.1 疫苗的第二天，Moderna 宣布已向该机构提交申请，以审查其 JN.1 疫苗。

“提供针对JN.1的疫苗的工作进展顺利，”Moderna首席执行官Stéphane Bancel，MA，MBA在6月7日的一份声明中说。

FDA对KP.2的偏爱是否会刺激mRNA疫苗制造商Moderna、辉瑞和BioNTech改变变体还有待观察。

“Moderna准备根据FDA的最新监管指南和菌株建议生产其2024/2025年配方COVID-19疫苗，”该公司发言人在一封电子邮件中写道。“无论对毒株的最终决定如何，Moderna的更新疫苗都将及时准备好迎接美国秋季疫苗接种季节。”

辉瑞发言人通过电子邮件告诉《美国医学会杂志》，“我们正在与包括FDA在内的全球监管机构进行讨论，以评估未来COVID-19疫苗配方的成分。我们将继续评估数据，并将在适当的时候分享进一步的更新。

在转换变体方面，基于蛋白质的疫苗制造商，即诺瓦瓦克斯，不能像mRNA疫苗制造商那样轻装上阵。在美国食品和药物管理局（FDA）宣布，如果可行，它更喜欢针对KP.2的疫苗的第二天，诺瓦瓦克斯宣布已向该机构提交了审查其JN.1疫苗的申请。

“诺瓦瓦克斯仍然充满信心……根据该公司向《美国医学会杂志》提供的一份声明，Novavax 2024-2025 配方（JN.1 疫苗）将针对当前和未来流行的漂移 JN.1 谱系菌株提供交叉中和保护。声明指出，诺瓦瓦克斯已向FDA确认，该机构的最新指南允许今年秋天同时使用JN.1和KP.2疫苗。

“诺瓦瓦克斯仍准备在今年秋天向美国和其他全球市场提供基于蛋白质的JN.1 COVID-19疫苗，我们仍然相信为消费者提供疫苗选择的重要性，”该公司的声明称。

杜克大学医学中心HIV和COVID-19疫苗研发实验室主任、病毒学家David Montefiori博士在一封电子邮件中指出，COVID-19疫苗是否针对JN.1或KP.2可能并不重要。

“与XBB.1.5相比，JN.1，KP.2和KP.3在受体结合域（RBD）中都包含相同的8个变化，”Montefiori解释说。“KP.2 和 KP.3 与 JN.1 的不同之处在于 2 个额外的 RBD 突变，其中一个存在于 KP.2 和 KP.3 中。”

RBD 是 SARS-CoV-2 刺突蛋白的一个亚基，使病毒能够附着在细胞上。

Montefiori 说，根据他对接受过所有 COVID-19 疫苗的人的血清样本（包括最近的针对 XBB.1.5 的血清样本）的经验，JN.1、KP.2 和 KP.3 中的 8 种常见突变似乎是他们大部分免疫逃逸的原因。

“KP.2和KP.3特有的突变几乎没有额外的逃逸，”他指出。“基于这些观察结果，我把JN.1、KP.2和KP.3放在同一个篮子里。

《新英格兰医学杂志》最近的一封研究信总结说，随着该变体的远房表亲 JN.1 变得更加普遍，2023-2024 年 XBB.1.5 疫苗的效力确实有所下降。作者使用内布拉斯加州电子疾病监测系统和内布拉斯加州免疫信息系统，从 180 万人那里收集了 2023 年 9 月 11 日至 2024 年 2 月 21 日期间 XBB.1.5 疫苗接种和 COVID-19 发病率的个人数据。

“开发和部署针对JN.1或未来毒株的新疫苗是值得的，”作者总结道。

尽管 2023-2024 年 COVID-19 疫苗在预防 JN.1 感染方面效果较差，但与 XBB.1.5 相比，这两种变体中的任何一种的住院或死亡差异在统计学上并不显着，第一作者 Dan-Yu Lin 博士告诉 JAMA 医学新闻。

北卡罗来纳大学吉林斯全球公共卫生学院生物统计学教授Lin说，随着时间的推移，XBB.1.5疫苗的有效性减弱，而不是抗原差异，可能是它们对JN.1效果较差的主要原因。

最近的研究表明，每年接种更新的 COVID-19 疫苗不仅可以产生针对目标变体的广泛中和抗体，还可以针对新出现的 SARS-CoV-2 变体，甚至其他远亲冠状病毒物种产生广泛的中和抗体。

这种现象称为免疫印记，其中先前的感染或疫苗接种会影响对后续感染或相关抗原疫苗接种的反应。免疫印记可能是负面的，就像流感一样，在流感中，个体对儿童时期接触过的流感病毒的抗体滴度高于目前流行的流感病毒。

但是，根据一项对小鼠和接种过原始 COVID-19 疫苗的人的研究以及随后针对 Omicron 变体的更新，当涉及到 SARS-CoV-2 时，免疫印记似乎是积极的。他们中的一些人还感染了SARS-CoV-2。

在流感中，绝大多数交叉反应反应不是中和性的，因此不是保护性的，该研究的资深作者Michael Diamond博士向《美国医学会杂志》解释说。但研究发现，XBB.1.5疫苗在人类中诱导的抗体集中在保守的SARS-CoV-2表位上，即免疫系统识别的抗原部分，这些表位是原始COVID-19疫苗的目标。结果，他们产生了中和多种冠状病毒的抗体，包括 2 种不同的 Omicron 谱系、SARS-1 病毒和来自穿山甲的冠状病毒。

“病毒尚未逃脱保守的交叉中和抗体，”圣路易斯华盛顿大学医学院医学，分子微生物学，病理学和免疫学系教授戴蒙德说。“通过接种变异疫苗，现在印记反应正在中和，这很好。”

尽管JN.1疫苗和针对KP变体的疫苗之间的有效性差异可能非常小，但他补充说，“我不会说使用最新变体是错误的举动。

COVID-19疫苗的覆盖率在每次迭代中都在下降。

截至 5 月 11 日，美国 18 岁或以上成年人的 XBB.1.5 疫苗覆盖率为 22.5%，比成年人口对 2022-2023 年二价疫苗的接种率低 5 个百分点，这是第一个更新的 COVID-19 疫苗，CDC 流行病学家 Shannon Stokley，博士在 6 月的会议上告诉 ACIP 成员。

研究表明，覆盖率下降背后的一个因素可能是推荐疫苗的医疗保健专业人员（主要是临床医生和药剂师）较少。斯托克利说，今年5月，只有21%的成年人表示，医疗保健专业人员建议他们接种疫苗，而2021年8月这一比例为40%，斯托克利引用了全国免疫调查——成人COVID模块的数据。

相反，她指出，“大多数提供者报告说，大多数时间或总是向成年人推荐疫苗。

斯托克利说，在那些表示他们不经常推荐疫苗的医疗保健专业人员中，常见的原因包括患者会拒绝或患者厌倦了听到疫苗。

ACIP主席、范德比尔特大学医学教授海伦·塔尔博特（Helen Talbot）医学博士在会上指出，由于担心COVID-19疫苗及其工作人员的安全，一些临床医生可能不会积极推荐COVID-19疫苗。“在医院和门诊医疗机构中，身体和言语虐待越来越多，”她说。“对一些人来说，这是一个非常敏感的话题。

另一个可能导致 COVID-19 疫苗接种率进一步下滑的因素是：CDC 计划结束，该计划向未投保或投保不足的成年人提供免费的 COVID-19 疫苗。去年秋天联邦政府的 COVID-19 疫苗分发计划结束时创建的 CDC 的桥梁访问计划将于 8 月结束——可能在最新疫苗上市之前。

无论 2024-2025 年 COVID-19 疫苗针对哪种变体或有多少人接种，它都很可能不会是最后一次更新。

“如果这种病毒真的没有再次改变，我会很高兴，但如果它没有改变，我会感到非常惊讶，”Doria-Rose说。“一年后可能会出现其他非常不同的事情。

在线发布：7月 12， 2024.doi：10.1001/jama.2024.10992

利益冲突披露：Montefiori博士报告说，他的实验室获得了Moderna的资助，用于测量其临床研究中的中和抗体反应;他不是 Moderna 或任何其他实体的付费顾问。戴蒙德博士报告说，他曾担任InBios、Vir Biotechnology、Moderna、IntegerBio、默克和葛兰素史克的顾问或科学顾问委员会成员。他报告说，他的实验室已经获得了Emergent BioSolutions、Moderna、Vir Biotechnology和IntegerBio的资助，并且他拥有Vir Biotechnology和IntegerBio的股票期权。华盛顿大学已将他的实验室的一些技术授权给Ocugen和Bharat Biotech。没有其他披露报告。