免疫细胞缺失可能解释了为什么 COVID-19 疫苗的保护作用会迅速减弱

Missing immune cells may explain why COVID-19 vaccine protection quickly wanes

免疫细胞缺失可能解释了为什么 COVID-19 疫苗的保护作用会迅速减弱

关于刺激长效抗体产生的因素的新见解可能会刺激更好的疫苗

spike surface proteins on SARS-CoV-2
SARS-CoV-2 上刺突表面蛋白之间的距离可能会阻止感染后产生长寿命抗体的抗体制造细胞,并有助于解释为什么基于刺突的 COVID-19 疫苗的保护作用会迅速削弱。LORENZO CASALINO/加州大学圣地亚哥分校;A. DOMMER 等人国际高性能计算应用杂志。37:1 (2023)
本文的一个版本发表在《科学》杂志,第 386 卷,第 6719 期。下载 PDF

疫苗接种和感染免疫力似乎都无法长期阻止 SARS-CoV-2 的传播。在之前的发作或注射后的几个月内出现新感染的频率是 COVID-19 最令人烦恼的谜题之一。现在,科学家们已经了解到,骨髓中一种鲜为人知的免疫细胞类型可能在这种失败中起主要作用。

这项上个月发表在《自然医学》上的研究发现,接受重复疫苗接种的人,在某些情况下还感染了 SARS-CoV-2,在很大程度上无法制造出称为长寿命浆细胞 (LLPC) 的特殊抗体产生细胞。“这真的非常非常有趣,”俄勒冈健康与科学大学的免疫学家马克·斯利夫卡(Mark Slifka)说,他没有参与这项工作。研究作者表示,他们的发现可能表明了一种制造更好的 COVID-19 疫苗的方法:通过改变它们将 SARS-CoV-2 的刺突表面蛋白呈递给人体免疫细胞的方式。

耐用性是疫苗设计师的老生常谈。一些疫苗,尤其是由病毒的弱化版本制成的疫苗,可以保护人们数十年,甚至终生。然而,其他药物在几个月内就会失效。“我们真的没有克服这个挑战,”耶鲁大学免疫学家岩崎明子 (Akiko Iwasaki) 说,她正在开发一种鼻腔 COVID-19 疫苗,她希望可以经常接种以绕过持久性问题。

很难评估注射疫苗可以预防 SARS-CoV-2 多长时间,因为能够逃避现有免疫力的病毒变种经常出现。新感染使评估疫苗持久性的尝试变得混乱,因为它们提供了防止免疫力减弱的“增强剂”。多种免疫作用者也提供保护,包括抗体、T 细胞和自然杀伤细胞。

为了更清楚地了解情况,这项新研究检查了 LLPC,它们负责对其他一些病毒产生持久免疫力。这些细胞是 B 细胞的后代,主要存在于骨髓中。对于某些病毒,疫苗接种或感染产生的 LLPC 可以存活数十年,稳定产生可以阻止新感染的“中和抗体”。

但新的研究表明,新型冠状病毒的情况并非如此。埃默里大学的免疫学家Frances Eun-Hyung Lee、Doan Nguyen和他们的同事招募了19名同意接受骨髓抽吸的人,这种手术风险很小,但可能会很痛苦,因为这意味着穿刺骨头。在之前的3年中,所有人都接受了2到5剂信使RNA (mRNA)新冠肺炎疫苗——这是编码新型冠状病毒的S蛋白。五人报告也患有新冠肺炎。研究对象最近还接种了流感疫苗,并加强了破伤风疫苗的注射,破伤风是一种细菌性疾病。

Lee 和她的同事发现,几乎所有参与者的骨髓中都有 LLPCs,这些 LLPC 会分泌针对破伤风和流感的抗体。但只有三分之一的浆细胞对 SARS-CoV-2 产生相同的防御。即使在这些受试者中,他们的 LLPC 产生的抗体中也只有 0.1% 对 SARS-CoV-2 具有特异性,比破伤风和流感低一个数量级。“这篇论文信息量很大,”Iwasaki 说。

一项对 20 名感染过 SARS-CoV-2 但从未接种过疫苗的人的骨髓的早期研究还发现,与破伤风相比,他们“缺乏”SARS-CoV-2 特异性 LLPC。马里兰大学医学院的穆罕默德·萨贾迪 (Mohammad Sajadi) 说,新结果“与我们的发现非常一致”,他的团队在7月25日的《美国医学杂志》上报告了这些数据传染病杂志。“最大的问题是为什么?”

Lee 和她的合著者说,SARS-CoV-2 的表面特征可能提供了一个答案。LLPC 是在“幼稚”B 细胞遇到病毒或病毒的一部分(例如刺突蛋白)后出现的。随着 B 细胞的成熟,它们会产生更精细的抗体,更好地与入侵者结合。初次感染后,记忆 B 细胞继续在血液中巡逻,一部分分化为浆细胞。其中一些细胞迁移到骨髓,为它们的长期抗体生产提供了安全的避风港。

B 细胞携带 Y 形受体,当它们识别病原体时,这些受体会附着在病毒表面蛋白上。如果 Y 的两个分支都与相同的病原体蛋白结合,它们会触发一种称为“交联”的现象,从而刺激 B 细胞转化为 LLPC。但 SARS-CoV-2 的电子显微镜显示,它的尖峰相距约 25 纳米,对于单个 B 细胞受体来说太远了,无法轻易同时与两个 B 细胞受体结合。

Spike 不仅出现在病毒本身上;它还从受感染的细胞和受 mRNA 疫苗刺激的细胞中突出。电子显微照片没有显示蛋白质及其间距,但免疫学家怀疑 SARS-CoV-2 分子在这些细胞上的间距也很宽。因此,Lee 和她的合著者建议,B 细胞不会交联,LLPC 也不会发育。

其他类型的疫苗可能会更有效地呈现刺突。Slifka 指出了一种已批准的针对人瘤病毒的疫苗,该疫苗由该病原体的表面蛋白制成的“病毒样颗粒”(VLP) 组成。这些蛋白质自组装成类似于足球的东西。“这是一种非常刚性的结构,间距很大,它可以诱导非常持久的抗体反应,”Slifka 说。

伯尔尼大学免疫学家马丁·巴赫曼 (Martin Bachmann) 认为,SAR-CoV-2 的 VLP 可以比病毒本身更紧密地间隔刺突分子——相距约 5 纳米。“我个人相信,病毒样颗粒是最好的平台,”巴赫曼说,他在 2021 年 npj 疫苗论文中发表了他的提案。

鉴于当前疫苗的主导地位,将新疫苗推向市场并不容易。事实上,Medicago 生产了一种基于加标的 COVID-19 VLP 疫苗,加拿大监管机构于2022年2月授权使用,但该公司一年后就停止了生产,因为它缺乏市场并倒闭了。

在美国和其他一些国家/地区批准的 Novavax COVID-19 疫苗使用昆虫细胞产生连接在一起并形成“莲座状”的刺突,这可能会提供更紧密的蛋白质间距,从而获得耐用性优势,但 Bachmann 怀疑玫瑰座状体的效果与 VLP 一样。“这种组织不良的结构显然不如高度组织化的表面,“他说。Lee 想研究 Novavax 接受者的骨髓中的长寿命浆细胞,“但数量不多,而且很难让患者捐献骨髓,”她说。

其他正在开发的 COVID-19 疫苗使用纳米颗粒,这些纳米颗粒显示刺突的紧密间隔部分。华盛顿大学生物化学家尼尔·金 (Neil King) 的团队已经开发了一种这样的 COVID-19 疫苗,目前正在进行人体试验,他说他们没有关于 LLPC 或持久性的数据。“间距当然很重要,但设置对照实验非常困难,”King 说。

加州理工学院的结构生物学家帕梅拉·比约克曼 (Pamela Bjorkman) 正在开发类似的纳米颗粒 COVID-19 疫苗,她对间距对疫苗的耐用性有重大影响持怀疑态度。她指出,流感病毒的表面蛋白间距很紧,感染它不会带来持久的免疫力。

然而,Nguyen 认为他的团队发人深省的发现需要跟进。“坏消息是 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗本身(无论是否自然感染)都无法在骨髓中诱导 LLPC,”他说。“好消息是,这次失败本身就提供了一个研究机会,可以找到改变短寿命疫苗命运的方法。”


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