乙型肝炎疫苗新佐剂免疫接种实践谘询委员会的建议
Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices for Use of a Hepatitis B Vaccine with a Novel Adjuvant
莎拉·席利，医学博士1;亚伦·哈里斯，医学博士1;Ruth Link-Gelles，博士1;何塞·罗梅罗，医学博士2;约翰·沃德，医学博士1;诺埃尔·纳尔逊，医学博士1 (查看作者单位)
乙型肝炎（HepB）疫苗接种是预防乙型肝炎病毒（HBV）引起的感染和并发症的主要手段。2018 年 2 月 21 日，免疫实践咨询委员会 （ACIP） 推荐 Heplisav-B （HepB-CpG），这是一种用新型佐剂制备的酵母衍生疫苗，以 2 剂系列（0、1 个月）给药，用于 ≥18 岁的人群。ACIP肝炎疫苗工作组对证据进行了系统评价，包括来自四项评估HBV感染预防的随机对照试验和六项评估成人不良事件的随机对照试验的数据。在接受HepB-CpG（Dynavax Technologies Corporation）的受试者中，90.0%-100.0%的受试者达到了针对乙型肝炎表面抗原（抗-HBs）的血清保护性抗体水平，而接受Engerix-B（葛兰素史克生物制品）的受试者为70.5%-90.2%。在 1 个月内接种 2 剂疫苗的保护益处使 HepB-CpG 成为预防 HBV 的重要选择。
介绍
接种疫苗是预防乙型肝炎病毒（HBV）感染及其并发症的主要手段。现有的乙型肝炎（HepB）疫苗使用铝佐剂。2017年11月9日，美国食品药品监督管理局批准，一种具有新型免疫刺激序列佐剂的单抗原HepB疫苗Hepb（HepB-CpG），用于预防≥18岁人群的HBV。该疫苗分 2 剂接种，间隔 1 个月 （1）。2018 年 2 月 21 日，免疫实践咨询委员会 （ACIP）* 推荐 HepB-CpG 用于 ≥18 岁的人群。
HepB-CpG 含有酵母衍生的重组 HepB 表面抗原 （HBsAg），通过将纯化的 HBsAg 与小的合成免疫刺激胞苷-磷酸-鸟苷寡脱氧核苷酸 （CpG-ODN） 基序（1018 佐剂）相结合制备。1018 佐剂与 Toll 样受体 9 结合，以刺激对 HBsAg 的定向免疫应答 （1）。
HepB-CpG 以单剂量 0.5 mL 小瓶形式提供。每剂含有 20 μg HBsAg 和 3,000 μg 1018 佐剂。HepB-CpG 的配方不含防腐剂，在上臂三角肌区域肌肉注射 （1）。
HepB-CpG是目前在美国推荐使用的第五种灭活HepB疫苗。本报告包含针对 HepB-CpG 的 ACIP 指南，并补充了 2018 年 ACIP 关于预防 HBV 感染的建议 （2）。本报告不包括针对建议接受HepB疫苗接种的人群或免疫管理问题的新指南，但与HepB-CpG特别相关的问题除外。本报告的目标受众包括为成人提供乙肝疫苗接种服务的临床和公共卫生人员。这些建议旨在为医疗保健提供者提供指导;医务人员应始终考虑每位患者的个体临床情况。
方法
2016年2月至2018年1月，ACIP肝炎疫苗工作组†参加了三次电话会议，以审查HepB-CpG免疫原性和安全性的证据质量以及实施问题。ACIP于2010年采用了建议分级评估、发展和评估（GRADE）方法来评估证据（https://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/）。工作组确定了纳入GRADE表的关键和重要结局，对证据进行了系统评价，随后审查和讨论了研究结果和证据质量（3）。关键结局被指定为危重（乙型肝炎感染、严重不良事件和心血管安全性）或重要（轻度不良事件）。确定建议时考虑的因素包括益处和危害以及证据类型。没有系统地考虑价值观和偏好以及经济因素。
通过对Medline（Ovid）、CAB Abstracts、Embase、Global Health（Ovid）、Scopus和Cochrane数据库进行系统评价检索科学文献。检索词包括“Heplisav”、“HBV-ISS”、“HBsAg-1018”、“1018免疫刺激序列”和“乙型肝炎表面抗原-1018 ISS”。为了有资格被纳入本综述，一项研究必须提供HepB-CpG的免疫原性或疾病终点或安全性数据。如果研究是基础科学、二次数据分析、未经许可的制剂或使用HepB-CpG的免疫原性结局、对非人灵长类动物进行的一般综述或意见观点，或者如果数据无法提取，则被排除在外。工作组调查结果的支持证据可在线获取（https://www.cdc.gov/vaccines/acip/recs/grade/hepb.html）。
工作组讨论摘要已于2017年10月25日和2018年2月21日提交给ACIP。在 2018 年 2 月的会议上，向委员会提交了一项拟议建议，经过公众意见征询期后，投票的 ACIP 成员批准了以下建议：建议将 HepB-CpG 作为 ≥18 岁人群接种 HepB 疫苗的一种选择（14 票赞成，无反对，无弃权，无回避）。本报告总结了所考虑的数据、证据质量以及建议的理由。
主要调查结果摘要
证据包括四项评估HBV感染预防的随机对照试验和六项评估成人受试者不良事件（轻度不良事件、严重不良事件和心血管不良事件）的随机对照试验。结局比较了HepB-CpG与Engerix-B。这些研究的数据为HepB-CpG许可提供了信息。评估 HBV 感染预防的研究使用乙型肝炎表面抗原 （anti-HBs） 抗体 ≥10 mIU/mL 作为保护的血清学相关性。将接受 2 剂 HepB-CpG 的 7,056 名受试者的保护与接受 3 剂 Engerix-B 的 3,214 名受试者的保护进行比较。接受HepB-CpG治疗的受试者中，90.0%-100.0%的受试者达到血清保护性抗HBs水平，而接受Engerix-B治疗的受试者中这一比例为70.5%-90.2%（4-7%）。关于预防HBV感染有益的证据被认为是GRADE证据类型2（即来自具有重要局限性的随机对照试验的证据，或来自观察性研究的特别有力的证据）。证据类型因间接性而被降级，因为免疫原性被用作保护的替代物。
将接受 2 剂或 3 剂 HepB-CpG 的 9,871 名受试者的安全性与接受 3 剂或 4 剂 Engerix-B 的 4,385 名受试者的安全性进行比较。在接受HepB-CpG治疗的受试者中，分别有45.6%、5.4%和0.27%的人经历了轻度不良事件、严重不良事件或心血管事件。在接受Engerix-B治疗的受试者中，分别有45.7%、6.3%和0.14%发生轻度不良事件、严重不良事件或心血管事件（1,4–9）。评估不良事件的证据被认为是 GRADE 证据类型 1（来自随机对照试验的证据，或来自观察性研究的压倒性证据）。
理由
根据现有的免疫原性证据，HepB-CpG 的 2 剂方案（0、1 个月）对预防 HBV 感染有效。对不良事件（包括心血管不良事件）的风险进行了审查，并将进行监测。在 1 个月内接种 2 剂疫苗的保护益处使其成为预防 HBV 的重要选择。
ACIP建议
HepB-CpG 可用作 ≥18 岁人群的 HepB 疫苗，推荐用于接种 HBV 疫苗（盒子）（2）。
CDC使用指南
可互换性和给药方案。当HepB-CpG与其他制造商的HepB疫苗互换时，关于安全性和免疫原性效应的数据有限。如果可行，应使用同一制造商的疫苗来完成该系列（10）。但是，如果先前接种的疫苗的制造商不明或无法获得同一制造商的疫苗，则不应推迟接种疫苗（10）。
2 剂 HepB 疫苗系列仅适用于该系列中的两剂都由 HepB-CpG 组成的情况。由 1 剂 HepB-CpG 和不同制造商的疫苗组合组成的系列疫苗应包括 3 剂疫苗，并应遵守 3 剂时间表，第 1 剂和第 2 剂之间至少间隔 4 周，第 2 剂和第 3 剂之间至少间隔 8 周，第 1 剂和第 3 剂之间至少间隔 16 周。应重复以小于最小间隔给药的剂量。然而，包含至少间隔 4 周的 2 剂 HepB-CpG 系列接种是有效的，即使患者从另一家制造商那里接受了单剂早期剂量。
特殊人群。目前尚无HepB-CpG在孕妇中的临床研究。关于孕妇接种HepB-CpG的现有人类数据不足以为评估妊娠期疫苗相关风险提供信息。在获得 HepB-CpG 的安全性数据之前，医务人员应继续为需要接种 HepB 疫苗的孕妇接种不同制造商的疫苗。
接种疫苗后血清学检测。为了评估对疫苗接种的反应和再次接种的必要性，建议接种后的某些人（例如血液透析患者、HIV感染者和其他免疫功能低下者、医护人员和HBsAg阳性者的性伴侣）在最后一剂疫苗后1-2个月进行疫苗接种后血清学检测（2).接种后血清学检测应使用可测定抗 HBs 保护水平 （≥10 mIU/mL） 的方法进行 （2）。接种 2 剂 HepB-CpG 后出现抗 HBs <10 mIU/mL 的人应重新接种疫苗。再接种可能包括接种第二剂完整的乙肝疫苗系列，然后在最后一剂后 1-2 个月进行抗 HB 检测。或者，再接种可能包括再接种一剂 HepB 疫苗，然后在 1-2 个月后进行抗 HBs 检测（如果抗 HBs 仍为 <10 mIU/mL，则完成第二剂 HepB 疫苗系列，然后在最后一剂后 1-2 个月再次进行抗 HBs 检测）（2）。除血液透析患者外，通常不建议接种两种以上完整的 HepB 疫苗系列（2）。HepB-CpG 可用于在初始 HepB 疫苗系列（包括 HepB-CpG 剂量或来自不同制造商的剂量）后重新接种 （11）。HepB-CpG 还可用于重新接种最初接种不同制造商疫苗的新医护人员（包括挑战剂量），这些医护人员在雇用或入学时具有抗 HBs <10 mIU/mL（2）。
注意事项和禁忌症。在服用HepB-CpG之前，医务人员应查阅说明书，了解注意事项、警告和禁忌症。接种任何疫苗后发生的不良事件都应报告给疫苗不良事件报告系统（VAERS）。报告可以在线、传真或邮寄提交给VAERS。有关VAERS的更多信息，请访问电话（1-800-822-7967）或在线（https://vaers.hhs.govexternal icon).
未来的考虑
ACIP将对获得许可后监测研究和与使用HepB-CpG有关的其他数据进行审查，并根据需要更新建议。未来的经济分析可能会为HepB-CpG的成本效益考虑提供信息，包括在疫苗无反应风险增加的人群中使用HepB-CpG。
利益冲突
没有报告利益冲突。
通讯作者：Sarah Schillie，sschillie@cdc.gov，404-718-8608。
1疾病预防控制中心国家艾滋病毒/艾滋病、病毒性肝炎、性病和结核病预防中心病毒性肝炎科;2阿肯色大学医学科学和阿肯色州儿童医院儿科传染病科，阿肯色州儿童医院研究所。
* ACIP被特许为联邦咨询委员会，就使用疫苗和相关制剂控制美国平民人口中的疫苗可预防疾病向CDC主任提供专家外部建议和指导。CDC主任采用的ACIP建议在MMWR上公布之日成为机构指南。
†ACIP肝炎疫苗工作组由来自学术医学（家庭医学、内科、儿科、产科、传染病、职业健康和预防医学专家）、联邦和州公共卫生实体以及医学会的专业人员组成。
引用
1.美国食品和药物管理局。产品批准信息：包装说明书。Heplisav-B型。马里兰州银泉市：美国卫生与公众服务部、食品和药物管理局;2018.https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/ucm584752.htmexternal icon
2.美国乙型肝炎病毒感染的预防：免疫实践咨询委员会的建议。MMWR Recomm Rep 2018;67（编号。RR-1）。
3.CDC. 免疫实践咨询委员会制定循证建议的新框架 （GRADE）。MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012;61：327。PubMed的external icon
4.Halperin SA、Dobson S、McNeil S 等人。乙型肝炎病毒表面抗原与免疫刺激硫代磷酸寡核苷酸和获得许可的乙型肝炎疫苗在健康年轻人中的安全性和免疫原性比较。疫苗 2006;24:20–6.交叉参考external icon PubMed的external icon
5.Halperin SA、Ward B、Cooper C 等人。在 18-55 岁的健康成年人中，两剂研究性乙型肝炎病毒表面抗原与免疫刺激硫代磷酸寡脱氧核糖核苷酸和三剂获得许可的乙型肝炎疫苗共同给药的安全性和免疫原性比较。疫苗 2012;30:2556–63.交叉参考external icon PubMed的external icon
6.Heyward WL、Kyle M、Blumenau J 等人。在 40-70 岁的健康成年人中，与获得许可的乙型肝炎疫苗相比，含有 Toll 样受体 9 激动剂佐剂 （HBsAg-1018） 的研究性乙型肝炎疫苗的免疫原性和安全性。疫苗 2013;31:5300–5.交叉参考external icon PubMed的external icon
7.杰克逊 S、伦蒂诺 J、科普 J 等;HBV-23 研究组。与获得许可的乙型肝炎疫苗相比，使用 Toll 样受体 9 激动剂佐剂的两剂研究性乙型肝炎疫苗 HBsAg-1018 的免疫原性。疫苗 2018;36:668–74.交叉参考external icon PubMed的external icon
8.Sablan BP、Kim DJ、Barzaga NG 等。与获得许可的乙型肝炎疫苗相比，研究性 HBsAg-1018 ISS 疫苗证明了对乙型肝炎的安全性和增强的血清保护。疫苗 2012;30:2689–96.交叉参考external icon PubMed的external icon
9.Janssen RS、Mangoo-Karim R、Pergola PE 等。与获得许可的乙型肝炎疫苗相比，具有 Toll 样受体 9 激动剂佐剂 （HBsAg-1018） 的研究性乙型肝炎疫苗在慢性肾病患者中的免疫原性和安全性。疫苗 2013;31:5306–13.交叉参考external icon PubMed的external icon
10.Kroger AT， Duchin J， Vázquez M. 免疫的一般最佳实践指南：免疫实践咨询委员会（ACIP）的最佳做法指南。https://www.cdc.gov/vaccines/hcp/acip-recs/general-recs/downloads/general-recs.pdfpdf
11.Halperin SA、Ward BJ、Dionne M 等人。研究性乙型肝炎疫苗（乙型肝炎表面抗原与免疫刺激性硫代磷酸酯寡脱氧核糖核苷酸共同给药）对许可乙型肝炎疫苗无反应者的免疫原性。嗡嗡声 Vaccin Immunother 2013;9:1438–44.交叉参考external icon PubMed的external icon
盒子 建议接种乙型肝炎疫苗的成年人
有性接触感染风险的人
o— 乙型肝炎表面抗原 （HBsAg） 阳性者的性伴侣
o— 没有长期一夫一妻制关系的性活跃者
o— 寻求性传播感染评估或治疗的人
o— 男男性行为者
当前或近期有注射吸毒史的人
经皮或粘膜暴露于血液有感染风险的人
o— HBsAg阳性者的家庭接触者
o— 发育障碍者设施的居民和工作人员
o— 有合理预期接触血液或血液污染体液风险的卫生保健和公共安全人员
o— 血液透析患者和透析前、腹膜透析和家庭透析患者
o— <60 岁的糖尿病患者和 ≥60 岁的糖尿病患者，由主治临床医生酌情决定
前往高或中度地方性HBV感染（HBsAg患病率≥2%）国家的国际旅行者
丙型肝炎病毒感染者、慢性肝病患者（包括但不限于肝硬化、脂肪肝、酒精性肝病、自身免疫性肝炎、丙氨酸转氨酶 [ALT] 或天冬氨酸转氨酶 [AST] 水平大于正常上限两倍者）
人类免疫缺陷病毒感染者
被监禁者
其他寻求乙型肝炎病毒感染保护的人（即使不承认特定危险因素）
建议引用本文：Schillie S， Harris A， Link-Gelles R， Romero J， Ward J， Nelson N. 乙型肝炎疫苗与新型佐剂使用免疫实践咨询委员会的建议。MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2018;67:455–458.DOI：http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm6715a5external icon.
页面上次审核日期： 2018 年 4 月 19 日
内容来源：美国疾病控制与预防中心