世卫组织关于免疫接种以保护婴儿感染呼吸道合胞病毒病的立场文件 2025 年 5 月

WHO position paper on immunization to protect infants against respiratory syncytial virus disease

WHO 关于免疫接种以保护婴儿 免受呼吸道合胞病毒病感染的立场文件，5 月 2025 年

介绍

根据其就卫生政策事项向会员国提供规范性指导的任务，世卫组织定期更新并发布一系列关于疫苗、疫苗组合和其他免疫产品的立场文件¹，以对抗对公共卫生具有国际影响的疾病。这些论文主要关注疫苗在大规模疫苗接种计划中的应用。

立场文件旨在供国家公共卫生官员和免疫规划管理人员使用。疫苗咨询小组、国际资助机构、卫生专业人员、研究人员、科学媒体、疫苗和生物制品制造商以及公众也可能对它们感兴趣。

2024年9月，世界卫生组织免疫战略咨询专家组（SAGE）发布了关于使用孕产妇呼吸道合胞病毒（RSV）疫苗和长效RSV单克隆抗体（mAbs）预防婴儿严重RSV疾病的建议²，随后得到了世界卫生组织的认可。在该会议上展示的证据以及SAGE的利益冲突评估均可在线获取。³关于老年人RSV疫苗接种的单独政策建议将在未来发布。用于 6 个月以上婴儿和幼儿接种的 RSV 疫苗尚未获得许可，本文不讨论。

会后，世卫组织免疫战略咨询专家组秘书处根据世卫组织总部和区域办事处工作人员的意见编写了疫苗立场文件。在定稿之前，一大群外部主题专家和最终用户对立场文件进行了审核。建议分级评估、开发和评估 （GRADE） 以及证据到决策表与立场文件一起发布。WHO 网站上介绍了 SAGE⁴ 遵循的方法和准备疫苗立场文件的流程 ⁵。

背景

流行病学

婴儿通过胎盘从母亲那里获得呼吸道合胞病毒（RSV）特异性抗体；然而，这些抗体的半衰期约为1个月，在此期间提供一定的保护，但随后在出生后的最初几个月内逐渐减少。¹² RSV初次感染通常发生在出生后的第一年，几乎所有儿童在2岁生日前都会感染。婴儿感染RSV最常见的传播源是与年长的兄弟姐妹或同住一个家庭的儿童接触。^{13, 14} 虽然大多数严重疾病发生在出生后的前6个月，但在较大的婴儿中也有相当大的负担，特别是在门诊环境中，包括急诊就诊。

许多国家都经历RSV传播的季节性高峰。¹⁵在温带气候地区，RSV在深秋至冬季引发季节性流行，病毒活跃传播的平均持续时间为5个月。尽管特征不如温带明显，大多数亚热带国家全年仍有持续数月的RSV高传播期。¹⁶相比之下，赤道附近国家的RSV流行无明显季节性，呈全年持续传播。同一国家内不同地理区域的RSV流行季可能存在差异，且每年的流行时间可能会偏移数月。^17-19在COVID-19疫情前，RSV流行季通常每年遵循相同的月度模式。疫情期间，正常季节性被打乱：2020年RSV传播几乎消失，随后几年出现不规则的流行高峰。目前许多地区已恢复疫情前的流行模式，但仍有部分地区尚未恢复。²⁰

病原体

RSV属于副黏病毒科的单链RNA病毒。根据表面蛋白的基因组变异，RSV毒株分为两个主要系统发育谱系（RSV-A和RSV-B亚组）。²¹每个流行季中，两个亚组通常以不同比例共同传播，并导致相似程度的疾病严重性。²¹RSV仅在上呼吸道和下呼吸道的上皮细胞中复制，并通过感染者呼吸道的大颗粒飞沫传播。²²

疾病

涵盖了广泛的呼吸道疾病，从轻症上呼吸道疾病到喉气管支气管炎（哮吼）以及危及生命的下呼吸道感染，包括细支气管炎和肺炎。从感染到出现症状的平均潜伏期为4至6天。与上呼吸道疾病相符的症状和体征包括流涕、咽炎、咳嗽、头痛、疲劳和发热。感染可因脱落的上皮细胞和炎症细胞以及纤维蛋白和黏液导致小气道阻塞。²¹与下呼吸道感染相符的症状和体征包括呼吸困难、咳嗽、呼吸急促以及支气管痉挛/喘息。严重的下呼吸道感染可导致严重低氧血症、呼吸肌疲劳和死亡。大多数下呼吸道感染病例发生在原本健康的婴儿中。然而，一些婴儿患严重疾病的风险尤其高——高危婴儿包括极早产儿、新生儿以及患有某些基础疾病（如肺部、心脏和神经肌肉疾病）的儿童。

 婴幼儿时期的RSV下呼吸道感染（RSV-LRTI）可能引发长期呼吸系统后果，包括婴儿期反复LRTI住院、复发性喘息，以及可能持续至童年后期甚至成年的肺功能损害。⁹儿童和成人一生中可能反复感染RSV。尽管老年人感染后可能发展为重症，但孕妇感染通常无症状或临床症状轻微。不过，已有罕见报道称RSV感染孕妇可出现重症、住院甚至分娩并发症。^23,24

诊断和治疗

RSV疾病通常根据临床标准疑似诊断。明确诊断需通过聚合酶链式反应（PCR）检测上呼吸道标本。RSV特异性抗原检测的敏感性和特异性低于PCR。²⁵目前RSV疾病尚无特效治疗方法，对感染婴儿主要采取支持性护理——常需住院进行呼吸支持，包括补充氧气、插管和/或机械通气，以及通常通过静脉注射补液。²¹在低收入和中等收入国家（LMICs），缺乏及时医疗服务和重症监护病房是导致重症和死亡发生率较高的关键因素。

感染获得性免疫和保护相关性

 RSV感染不会产生持久免疫，儿童和成人一生中均可能反复感染。因此，RSV免疫的目标并非预防感染，而是减轻疾病严重程度。目前，尚无公认的免疫标志物和/或抗体阈值可作为预防RSV重症的保护相关性指标。RSV感染后自然获得的免疫力持续时间可能有限，尤其是在儿童中。关于RSV感染后免疫反应的研究表明，血清抗体水平最初会升高，但在感染后数月内逐渐下降。^{26, 27}

保护婴儿的 RSV 母体疫苗

RSV 疫苗研发史

1956年发现呼吸道合胞病毒（RSV）后，20世纪60年代研究人员对婴儿测试了一种全细胞福尔马林灭活RSV疫苗。然而，这一疫苗与RSV初免儿童首次接触RSV时出现的增强型呼吸道疾病（ERD）相关。^{28, 29} ERD导致接种儿童的住院率升高，并造成2例死亡。 ERD的可能机制是疫苗诱导产生了功能不良的非中和抗体，这些抗体导致免疫复合物形成并沉积在小气道中。²⁸此外，福尔马林灭活疫苗可能诱导了以Th2为主的CD4细胞反应，使机体在接触RSV时发生类似过敏的反应，进而引发肺泡炎。值得注意的是，接种时已存在RSV血清阳性的儿童未观察到ERD。²⁸

ERD（增强型呼吸道疾病）对婴幼儿直接接种 RSV 疫苗构成了重大安全隐患，导致 RSV 疫苗的研发推迟了数十年。由于被动免疫可避免 ERD 风险，因此成为保护 6 个月以下婴儿的主要手段。当前 RSV 疫苗研发的突破源于对 RSV 融合（F）糖蛋白结构的阐明。³⁰F 蛋白是 RSV 的主要免疫原，存在两种构象 ——前融合（pre-F）三聚体和后融合（post-F）三聚体。pre-F 构象不稳定，会自发重排为更长的 post-F 构象。这种向 post-F 构象的转变甚至可能在病毒与宿主上皮细胞融合之前就发生在病毒颗粒表面，这一过程可能使免疫原性更强的 pre-F 构象避开宿主免疫系统。²⁸针对 post-F 的抗体大多无中和作用，而针对 pre-F 表位的抗体则具有更高的中和活性。通过基因工程引入稳定突变，可将 F 蛋白固定为 pre-F 构象的可溶性三聚体，从而诱导强效中和抗体反应。³⁰
这种稳定的 pre-F 蛋白变体已通过不同平台用于多种疫苗的开发；pre-F 表位也是新型长半衰期单克隆抗体（mAbs）的靶点。^{31, 32}

可用的疫苗特性、含量、剂量、给药和储存

疫苗免疫原性

在一项评估妊娠24-36周孕妇的安全性、耐受性和免疫原性，以及其婴儿经胎盘转移抗体的安全性和特征的2b期多中心、随机、安慰剂对照剂量范围研究中，RSVpreF疫苗在接种后1个月可诱导孕妇产生高中和抗体滴度。

– **母体参与者**：疫苗接种组（无佐剂120μg剂量）与安慰剂组的几何平均倍数升高值在11.0至14.0之间。

– **婴儿（出生时）**：几何平均倍数升高值在11.7至16.8之间。

– **抗体转移效率**：婴儿与母体的几何平均胎盘抗体转移率在RSV A和RSV B型别中均为2.10（95%置信区间[CI]：A型1.78–2.49；B型1.75–2.53）。³⁵

母亲接受安慰剂的婴儿。³⁶ 尽管与足月出生的婴儿相比，早产（<37周）的接种疫苗母亲所生婴儿的呼吸道合胞病毒（RSV）中和滴度较低，但仍比接受安慰剂母亲所生的早产和足月婴儿高几倍。³⁶

疫苗效力

关键的 III 期临床试验于 2020 年 6 月至 2023 年 10 月开展，在 18 个国家以 1:1 的疫苗与安慰剂比例招募了 7420 名年龄 <49 岁、妊娠> 24 周至 < 36 周的孕妇（其中 31% 的参与者来自低收入和中等收入国家 [LMICs]）。^36,37
该试验覆盖了两个半球的 2 个 RSV 流行季，设定了两个主要终点：RSV 相关严重医疗就诊下呼吸道感染（严重 MA-LRTI）和MA-LRTI，分别在分娩后 90 天和 180 天进行评估。

主要结果

1.针对严重 MA-LRTI 的疫苗效力

.90 天：82.4%（95% 置信区间 [CI]：57.5–93.9）

.180 天：70.0%（95% CI：50.6–82.5）

2.针对 MA-LRTI 的疫苗效力

.90 天：57.6%（95% CI：31.3–74.6）

.180 天：49.2%（95% CI：31.4–62.8）

3.地区一致性
高收入国家与 LMICs 在 90 天和 180 天时，针对严重 MA-LRTI 和 MA-LRTI 的效力相似。

4保护持续时间
主要终点的累积效力在出生后 6 个月内持续存在，但 6 个月后未观察到显著保护效果。

次要及探索性终点（180 天内）

• RSV 相关住院：3%（95% CI：23.8–74.6）
• RSV 相关低氧或需氧治疗的就诊：0%（95% CI：-5.6%–75.6%）
• 全因 LRTI 住院：0%（95% CI：2.4%–51.5%）
• 全因严重 LRTI：3%（95% CI：3.2%–39.3）

试验特点

• 全球代表性：纳入 LMICs 参与者，反映不同地区的疾病负担和疫苗可及性。
• 季节覆盖：跨越两个半球的流行季，验证疫苗在不同 RSV 株循环中的有效性。

该试验为 RSV 母体疫苗的广泛应用提供了关键证据，尤其是在降低婴儿早期重症风险方面显示出显著临床获益。^36,38

RSVpreF 上市后有效性

值得注意的是，由于新冠疫情期间实施的非药物干预措施，呼吸道合胞病毒（RSV）的传播有所减少，这可能导致与疫情前几年相比，由RSV引起的全因母婴下呼吸道感染（MA-LRTI）比例降低。³⁹
阿根廷在2024年对孕周为32至36周的孕妇实施母体疫苗接种的第一年，结果显示，从出生到6个月大，该疫苗对预防与RSV相关的下呼吸道疾病住院的有效性为71.3%（95%置信区间：53.3 – 82.3），对预防严重的与RSV相关的下呼吸道疾病住院的有效性为76.9%（95%置信区间：45.0 – 90.3）。⁴⁰在2024 – 2025年英国RSV流行季，建议从孕28周开始接种疫苗，该疫苗预防婴儿因RSV相关住院的有效性为57.7%（95%置信区间：28.2 – 75.1），母亲在分娩前14天以上接种疫苗的婴儿，有效性为72.4%（95%置信区间：47.8 – 85.4）。⁴¹

疫苗安全性

在III期试验中，妊娠24-36周的母体受试者中，RSVpreF疫苗接种者的局部反应比安慰剂组更常见，最常见的是注射部位疼痛（疫苗组41%，安慰剂组10%）。^36,37大多数反应为轻至中度。 在全身症状方面，疫苗接种的母体中肌肉疼痛和头痛更为常见，尽管两组在接种后7天内的其他全身事件相似。接种后1个月内报告的不良事件在疫苗组和安慰剂组之间相近（分别为14.0%和13.2%）。³⁶

出生后1个月内报告出现任何不良事件的婴儿参与者百分比，疫苗组为38.0%，安慰剂组为35.4%；严重不良事件具有可比性（16.3% 对 16.1%）。³⁶ 两组之间观察到早产（妊娠 <37 周）的数字失衡，疫苗接种者中发生率为5.7%，安慰剂接种者中为4.7%（相对风险 [RR]：1.20；95% 置信区间：0.98 – 1.46）。两组在接种疫苗一周内发生早产的情况均较少（呼吸道合胞病毒前F蛋白（RSVpreF）疫苗组为3.9%；安慰剂组为5.2%）。大多数早产发生在接种疫苗30天后（61.2% 对58.7%），大多数早产新生儿为晚期早产（妊娠34至 <37 周；RSVpreF组为89.3%，安慰剂组为93.0%）。

在早产病例超过5例的研究地点中，高收入国家未观察到（早产率）失衡现象，但在两个中上收入国家（阿根廷和南非）出现了这一情况。³⁸南非是唯一早产率存在统计学显著差异的国家（相对风险比[RR]：2.06，95%置信区间[CI]：1.21–3.51）。在全部研究人群中，极早产（<32周）无差异，疫苗组和安慰剂组均为7例（2.0%）。⁴² 早产率失衡最早出现在妊娠33周，妊娠36周时失衡最为明显。两组之间早产率的数值差异主要发生在三个不同时间段——2021年中期、2021年底和2022年中期，这恰好与全球SARS-CoV-2（新冠病毒）流行高峰（分别为Delta、Omicron BA.1、Omicron BA.2变异株流行期）重合。两组之间的早产风险因素总体均衡。由于研究排除了有早产风险因素的女性，因此两组的总体早产率均低于普通人群。

从数值上看，疫苗接种者中妊娠高血压疾病的病例数多于安慰剂组。⁴³在中期分析中，子痫前期的严重不良事件发生率在疫苗组为1.8%（95% CI：1.4–2.3%），安慰剂组为1.4%（95% CI：1.1–1.9%）。妊娠期高血压相关严重不良事件在疫苗组的发生情况类似。^36,37

• 样本量与代表性：结果基于单一国家（南非）的少量参与者和少数早产病例，其早产率和新生儿死亡率可能与其他 LMICs 不同。
• 结局覆盖不全：模型未纳入与 RSV 疾病或早产相关的短期或长期 morbidity 结局。

监管机构根据其对所在地区临床试验数据的解读，已批准孕妇疫苗可在不同孕周范围内使用，起始孕周从24周 到32周不等。自2023 – 2024年呼吸道合胞病毒（RSV）流行季起，美国开展了疫苗获批后的安全性评估，在该评估中，怀孕个体在孕32 – 36周接种了RSVpreF疫苗。在疫苗安全数据链中的13家医疗机构中，一项目标试验模拟匹配分析发现，接种疫苗的孕妇早产率为4.0%，未接种疫苗的孕妇早产率为4.5%（相对风险RR：0.90；95%置信区间CI：0.80 – 1.00）。⁴⁵ 一项针对纽约2家医院2973名女性的研究发现，接种疫苗和未接种疫苗的人群早产率没有差异（分别为5.9%和6.7%，调整后优势比[aOR]：0.87；95%CI：0.62 – 1.20；比例风险比[PHR]：0.93；95%CI：0.64 – 1.34）。⁴⁶ 在这项研究中，与未接种疫苗的个体相比，接种疫苗的个体中有更多比例被记录患有妊娠期高血压疾病（分别为20.1%和18.1%，aOR 1.10；95%CI：0.90 – 1.35；PHR：1.43；95%CI：1.16 – 1.77），因此有必要进一步调查。

另一种由葛兰素史克（GSK）生产的前融合 F 蛋白疫苗于 2020 年启动全球多中心 III 期随机对照试验，该试验向妊娠 24-34 周的孕妇接种疫苗。⁴⁷ 由于早产婴儿数量和新生儿死亡数的失衡，这项研究于 2022 年年中提前终止。疫苗组婴儿的早产率为 6.8%，安慰剂组为 4.9%（相对风险比 [RR]：1.37；95% 置信区间 [CI]：1.08–1.74）。接种疫苗与早产或特定孕周接种无时间相关性。早产率失衡主要在低收入和中等收入国家（LMICs）观察到。试验期间，接种疫苗女性的早产病例增多发生在 2021 年 4 月至 12 月，与全球 SARS-CoV-2 Delta 变异株流行期重合。基于这一安全信号，试验停止入组，该疫苗用于孕妇的研发也随之终止。然而，同一疫苗（添加佐剂后）已获批用于老年人群。⁴⁸

上市后监测显示，在接种RSVpreF疫苗以及葛兰素史克（GSK）生产的pre – F RSV疫苗后的42天内，老年成年人中观察到格林 – 巴利综合征（GBS）风险增加。^{49, 50} 然而，在RSVpreF的2期或3期试验中，接种疫苗的孕妇参与者中未出现包括GBS在内的炎症性神经系统综合征病例。⁴³ 此外，上市后监测未发现接种RSVpreF的孕妇中GBS病例过多。^{50, 51, 52}
联合给药

共同接种

• 安全性与免疫原性：
  • 局部反应和不良事件：联合接种组与单独接种组相似。
  • RSVpreF 免疫反应：两组对 RSVpreF 疫苗的免疫应答无差异。
  • 百白破疫苗效果：联合接种组中，女性对白喉和破伤风抗原的血清阳性率显示非劣效性，但无细胞百白破疫苗的 3 种抗原（尤其是受影响最小的百日咳毒素抗原）的几何平均滴度（GMT）比值未达到非劣效性标准。目前尚不明确保护的免疫相关性，且百日咳抗体滴度降低的临床意义未知。

疫苗在特殊人群的接种

在某些母体状况下，如高丙种球蛋白血症、HIV感染和胎盘疟疾，已观察到天然获得的呼吸道合胞病毒（RSV）抗体的胎盘抗体转移受损。⁵⁸ 为了解RSV母体疫苗是否会降低HIV感染母亲的抗体转移，一项评估RSVpreF在HIV病情稳定的孕妇及其婴儿中的安全性和免疫原性的随机双盲随机对照试验正在南非进行。⁵⁹

规划和卫生系统

考虑将 RSVpreF 整合到产前诊断中

2016年，世界卫生组织（WHO）更新了指南，纳入了一套基本核心的综合性常规产前护理（ANC）干预措施包。⁶⁰推荐的干预措施涵盖5个类别：常规产前营养、母胎评估、预防措施、妊娠期常见生理症状的管理干预，以及卫生系统层面改善产前护理利用率和质量的干预措施。为改善分娩结局，WHO建议将产前护理访视次数从4次增加至8次，其中推荐在妊娠晚期进行5次访视，这为妊娠晚期接种呼吸道合胞病毒（RSV）prefF疫苗提供了更多预定机会。此外，更新后的产前护理指南强调，在妊娠24周前进行超声检查对妊娠结局具有多重益处。总体而言，在低收入和中等收入国家（LMICs），孕周评估的准确性较低——这些国家的首次产前检查通常在孕早期之后进行，且孕周推算更常采用准确性较低的方法（如末次月经时间和宫底高度测量）。^61-63在低收入和中等收入国家，增加早期超声检查的可及性应能改善孕周推算的准确性，并为RSV母体疫苗的接种时机提供依据。⁶⁴

再接种

目前，关于曾在既往妊娠期间接种过RSVpreF疫苗的孕妇再次接种该疫苗的有效性或安全性，尚无相关数据。⁵⁵ 然而，一项针对18-49岁非孕成年人的1/2期随机对照试验显示，在首次接种后12个月再次接种RSVpreF疫苗，与首次接种相比，未观察到反应原性或不良事件发生率增加。大多数局部反应、全身事件和不良事件均为轻度或中度。⁶⁵ 首次接种后12个月的抗体滴度较首次接种后1个月的峰值浓度有所下降，但仍高于初始基线滴度。再次接种导致滴度适度升高，但未达到首次接种后观察到的抗体峰值浓度。在老年人群中，使用RSVpreF疫苗和葛兰素史克（GSK）的前融合F蛋白RSV疫苗进行再次接种时，观察到了类似的免疫反应模式。^⁶⁶

RSV 长效单克隆抗体

既往使用预成型抗体进行被动免疫

Respigam是一种含有高水平RSV中和抗体的静脉注射免疫球蛋白，是20世纪90年代首批获批的预防性治疗药物之一⁶⁷。它通过将抗体直接输送到血液中提供被动免疫，降低早产儿和慢性肺病患儿RSV感染的严重程度。然而，由于其使用需要**静脉注射**（intravenous administration），实际应用受到限制。 1998年，帕利珠单抗（Palivizumab）获批，这是一种专门设计用于中和RSV的单克隆抗体（monoclonal antibody, mAb）。帕利珠单抗采用**肌肉注射**（intramuscular administration），更便于广泛使用。但它需要在整个RSV流行季节内每月注射5次，成本极高，因此应用范围有限——主要用于**极高风险的婴幼儿**，且大多在高收入地区⁶⁸。另外两种RSV单克隆抗体——莫他珠单抗（motavizumab）和舒普珠单抗（suptavumab）曾进入临床研发阶段，但均未上市：前者因**皮肤反应**⁶⁹，后者因主导流行株的基因变异导致无法有效保护RSV-B亚型感染人群⁷⁰。

Nirsevimab 特性、含量、剂量、给药和储存

 尼塞维单抗（Beyfortus™，阿斯利康/赛诺菲）是一种长效重组单克隆抗体，具有延长的半衰期，通过单次肌肉注射即可保护婴儿度过其首个RSV流行季⁷¹。尼塞维单抗的半衰期通过Fc结构域的三重氨基酸取代得以延长，在婴儿体内的半衰期为63-73天⁷²。

该抗体与RSV F蛋白Ø位点的F1和F2亚基高度保守表位结合，将RSV F蛋白锁定在前融合构象，从而阻断病毒进入宿主细胞⁷¹。给药后，尼塞维单抗血清浓度峰值在7天内达到⁷²。 该产品剂型为单剂量预充式注射器，有50 mg/0.5 mL或100 mg/mL两种浓度规格。使用前需在2–8°C冷藏保存，从冰箱取出后必须在8小时内使用，否则需丢弃。该药物通过肌肉注射给药，授权剂量为：体重<5公斤者50 mg，体重≥5公斤者100 mg⁷³。

Nirsevimab 疗效

Nirsevimab 上市后有效性

对于 6-24 个月患有基础疾病、面临严重 RSV 风险的高危儿童，（尼塞维单抗的）覆盖率超过 90%⁷⁶。一项针对接种活动前 3 个月效果的中期分析显示，其预防RSV 相关下呼吸道感染（LRTI）住院的有效率为 82%（95% 置信区间：65.6–90.2），预防严重 RSV 相关 LRTI 住院的有效率为 86.9%（95% 置信区间：69.1–94.2）。此外，该药物对全因 LRTI 住院和全因住院的有效率分别为 69.2%（95% 置信区间：55.9–78.0）和 66.2%（95% 置信区间：56.0–73.7）⁷⁶。西班牙其他地区也报告了类似的高有效性数据⁷⁷。在法国，预防 RSV 相关 LRTI 住院的初步有效率估计为 75.9%–80.6%⁷⁸；在美国普通人群中为 90%⁷⁹，在阿拉斯加原住民中为 89%⁸⁰。需要注意的是，这些有效性评估大多在给药后的前几个月内进行，由于抗体水平会随时间下降，其结果未必能反映整个 RSV 流行季的有效性。

nirsevimab 的安全性

在2b期和3期试验中，健康足月儿和早产儿对尼塞维单抗的耐受性普遍良好。在2570名接受尼塞维单抗的受试者中，观察到6例特殊关注的不良事件，均为皮肤和皮下组织疾病，包括皮疹（2例）、斑丘疹（2例）、瘀点（1例）和丘疹（1例）⁸¹。

试验数据还显示，尼塞维单抗组受试者在第二个RSV流行季未出现疾病加重的迹象⁸²。血清学检测发现，尼塞维单抗组与安慰剂组对RSV F蛋白后融合形式的血清反应率相似，这表明尽管尼塞维单抗可预防严重疾病，但RSV感染和自然免疫反应仍会发生⁸³。此外，2b期和3期试验中抗药物抗体的发生率普遍较低（6%），且未对临床疗效或安全性产生影响⁷¹,⁷⁵,⁸⁴。

在上市后安全性监测中，尼塞维单抗已接种超过200万剂，总体安全性良好。然而，美国报告了极罕见的潜在超敏反应，包括荨麻疹、呼吸困难、发绀和/或张力减退。因此，美国食品药品监督管理局已更新了该产品标签⁸⁵。

根据1956年至2021年收集的标本测序数据，尼塞维单抗与F蛋白的结合位点高度保守⁸⁶，且试验中极少观察到逃逸变异株（仅从2名婴儿中鉴定出3种变异株）⁷²。尽管如此，仍有担忧认为广泛使用尼塞维单抗可能推动耐药逃逸变异株的出现。目前，南北半球多个国家正在进行或计划开展多项前瞻性观察研究，以评估尼塞维单抗结合位点的稳定性。法国最近的一项观察性研究证实，即使在广泛使用后，尼塞维单抗突破性变异株仍然非常罕见⁸⁷。但该研究也发现了2例携带耐药相关突变的RSV-B突破性感染，凸显了全球持续进行分子监测的重要性⁸⁷。

互换

共同接种

在尼塞维单抗的关键临床试验中，约三分之一的研究参与者在接受尼塞维单抗或安慰剂的14天内接种了其他疫苗。与接受安慰剂并接种其他疫苗的受试者相比，在14天内同时接受尼塞维单抗和常规儿童疫苗的受试者发热率略有升高（1.5% vs. 0.6%），但发热受试者的比例整体较低。此外，尚无证据表明帕利珠单抗与儿童疫苗联合使用会降低有效性，这提示尼塞维单抗可能具有相似的安全性特征。由于尼塞维单抗是一种靶向RSV前融合F蛋白特定表位的被动递送抗体，其不太可能干扰联合接种疫苗的主动免疫反应⁸⁸,⁸⁹。

单克隆抗体在特殊人群中的应用

RSV 免疫接种（母体疫苗或长效单克隆抗体）的成本与成本效益

由于大多数低收入和中等收入国家（LMICs）的产品价格仍不确定，呼吸道合胞病毒（RSV）单克隆抗体（mAbs）和母体疫苗的相对成本效益仍不明确。为了在定价明确之前提供见解，PATH 利用现有 RSV 模型进行了一项跨国分析（未发表），以说明产品价格与成本效益之间的关系 ³⁸,⁴²,⁹⁵,⁹⁶。在相当的中等产品价格下，RSV 单克隆抗体和母体疫苗似乎在相同数量的国家中具有成本效益。例如，在 43 个低收入国家，当每剂价格为 10 美元时，母体疫苗和单克隆抗体的成本效益分别在 53% 和 56% 的国家中低于人均 GDP 0.5 的阈值。相比之下，当每剂价格为 4 美元且阈值相同时，这两种产品在所有这些国家中都具有成本效益。然而，由于生产成本较高，预计单克隆抗体的定价将高于母体疫苗。在 PATH 的分析中，如果单克隆抗体的定价为每剂 20 美元，其成本将超过相同阈值，并且在这 43 个低收入国家中任何一个都不具有成本效益。尽管如此，由于中等收入国家的人均 GDP 较高，在相同阈值下，单克隆抗体在许多中等收入国家仍会被认为具有成本效益。

世卫的立场

鉴于全球幼儿严重 RSV 疾病的负担，WHO 建议所有国家引入用于预防该人群严重 RSV 疾病的产品。使用母体 RSV 疫苗接种和/或长效单克隆抗体的决定应考虑成本、成本效益、融资、供应、预期覆盖率和在现有卫生系统内实施的可行性等因素。

时间表和时间安排

针对决定将母体疫苗作为主要预防策略的国家

针对决定将长效单克隆抗体作为主要预防策略的国家

全年接种与季节性接种策略的选择

安全

总体而言，在临床试验和上市后早期监测中，RSV母体疫苗和长效单克隆抗体的安全性均表现良好。在RSVpreF疫苗的临床试验中，接种疫苗的母亲所生婴儿的早产率出现数值上的不平衡，尤其是在南非，这一增加具有统计学意义。然而，在已引入RSV母体疫苗的多个国家的上市后监测中，迄今为止尚未观察到早产率的不平衡。鼓励计划引入RSV母体疫苗的国家在疫苗引入前或引入时，针对接种疫苗的孕妇建立安全性监测，包括明确界定的出生结局监测。不过，建立监测系统不应延迟或阻碍疫苗的引入，需要充足的资金、培训和规划来支持此类活动。

在接受尼塞维单抗（nirsevimab）的婴儿中，已观察到罕见的、非危及生命的过敏反应。

禁忌

对RSVpreF疫苗或尼塞维单抗（nirsevimab）的任何成分有严重过敏反应史（如过敏反应）者，禁止使用该产品。

产品选择

• 母亲在分娩前 **<14 天 ** 接种疫苗的婴儿；
• 母体接种疫苗的婴儿在6 个月后进入首个 RSV 流行季时，若仍面临 RSV 重症高风险（此时母体疫苗诱导的抗体已减弱），可接种长效单克隆抗体。
  在一些高收入国家，母体疫苗和婴儿单克隆抗体接种可能被纳入综合性 RSV 预防项目⁵⁵。然而，同时提供两种产品可能会增加项目复杂性。

融入现有卫生系统

母体RSV疫苗的接种建议

长效单克隆抗体的接种实施

与其他疫苗共同给药并在后续妊娠中恢复

RSVpreF疫苗可与孕期推荐的其他疫苗同时接种，包括在同一天于不同解剖部位接种。然而，其他可在孕期早期接种的疫苗（如破伤风疫苗）不应为与RSVpreF疫苗同时接种而延迟或推迟。在仅采用母体疫苗接种的地区，RSV疫苗可在后续妊娠中接种，因为再次接种可能有潜在益处且无预期危害。不过，目前尚无关于后续妊娠中额外接种疫苗剂量的有效性或安全性数据。

长效单克隆抗体可与其他疫苗（如卡介苗、乙肝疫苗、百白破疫苗）同时接种。长效单克隆抗体可用于后续妊娠的新生儿，也可用于先前妊娠中母亲已接种RSV母体疫苗的新生儿。

疾病监测与评估

易感人群和特殊人群的接种

• 早产儿：尤其是极早产或超早产儿（<32 周）在婴儿期面临更高的 RSV 重症风险。母体 RSV 疫苗应在妊娠晚期首次产前检查时接种，以增加疫苗诱导的 RSV 抗体转移至早产儿的可能性。
• 选择性接种策略：在仅使用长效单克隆抗体作为 RSV 免疫接种产品的国家，为早产儿接种至关重要。由于资金或项目限制，部分国家可能选择选择性接种策略 —— 仅向早产儿或有基础疾病（如严重肺 / 心脏疾病、免疫功能低下）的高危婴儿提供 RSV 单克隆抗体。
• 高风险婴幼儿的追加接种：在可行且经济实惠的情况下，可考虑为 < 2 岁且 RSV 重症风险极高的婴幼儿（如严重肺 / 心脏疾病、重度免疫缺陷、超早产儿）在进入第二个 RSV 流行季前接种一剂长效单克隆抗体。

为脆弱和特殊人群接种疫苗

WHO 传染病网站

1 See www.who.int/teams/immunization-vaccines-and-biologicals/policies/position-papers

2See No. 49, 2024, pp. 719–740.

3See https://www.who.int/news-room/events/detail/2024/09/23/default-calendar/sage_meeting_september_2024

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