疫苗制造商寻求在抗击抗生素耐药性方面发挥作用

疫苗制造商寻求在抗击抗生素耐药性方面发挥作用

Vaccine-makers seek a role in the fight against antibiotic resistance

疫苗制造商寻求在抗击抗生素耐药性方面发挥作用

实验室工作人员

Syntiron 科学家 Jared Zak 和 Jaki Jacobson。

摄影:Eric Tam / Syntiron

在明尼苏达州圣保罗大学大道附近的一个生物技术孵化器中心的办公室里,正在精心培育一种疫苗的种子,这种疫苗可以预防一种影响数百万妇女的常见细菌感染,并减少资源匮乏国家的婴儿死亡。

Syntiron 董事总经理 Lisa Herron-Olson 博士和她的同事们正在开发一种针对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌铁受体蛋白的疫苗,这两种细菌病原体会导致大多数尿路感染 (UTI)。该疫苗旨在通过教导免疫系统快速识别所有大肠杆菌和肺炎克雷伯菌菌株生存所需的蛋白质(例如铁受体)来诱导免疫力。

尿路感染每年影响超过1.5亿人,主要是女性,是全球抗生素处方的主要驱动力。对于估计有25%至30%的反复尿路感染的女性来说,这可能意味着数周甚至数月服用抗生素。

一种可以预防或至少减少由大肠杆菌肺炎克雷伯菌引起的尿路感染的疫苗本身就是一个巨大的医学进步,尤其是在这些病原体对一线抗生素的耐药性越来越强的时候。

中断尿路感染周期

“我们疫苗现在的主要目标是了解我们是否可以预防复发性尿路感染的循环,”Herron-Olson告诉CIDRAP新闻。 “我们真正关注这一点的原因是,这可以说是人们现在使用抗菌剂的最大原因。

但Syntiron的Alloy-EK疫苗所针对的病原体也是新生儿败血症的两个主要原因,新生儿败血症每年导致大约250万婴儿死亡,主要发生在低收入和中等收入国家(LMICs)。

圣保罗的Syntiron实验室
Syntiron 实验室。
摄影:Eric Tam / Syntiron

如果在这些情况下给予孕妇 – 她们患尿路感染的风险增加 – 理论上可以预防尿路感染,并有助于增强新生儿对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的免疫系统,这些病毒可以在分娩过程中传播。虽然新生儿太小而无法接种疫苗,但他们会在子宫内和通过母乳获得抗体。这不仅可以为母亲和婴儿提供实质性的健康益处,还可以减少抗生素的使用和导致抗菌素耐药性(AMR)的选择压力。

正是这种潜力促使CARB-X(抗击抗生素耐药细菌生物制药加速器)授予Syntiron170万美元,以帮助该公司开发Alloy-EK作为母体疫苗,以帮助预防中低收入国家的新生儿败血症。

虽然这种疫苗对人类是否有效或安全还有待观察,但Herron-Olson认为,Alloy技术(Syntiron正在开发的所有细菌疫苗的平台)的潜力是巨大的。

“解决这个问题需要时间,我们对所看到的感到非常兴奋,”她说。

细菌疫苗管线

Alloy-EK 是世界卫生组织 (WHO) 在 2022 年对细菌疫苗临床和临床前管道的分析中确定的 61 种候选疫苗之一。该报告的目的是填补疫苗研究领域的数据空白,并优化疫苗的开发和使用,以减少抗微生物药物耐药性的传播。世卫组织表示,由于新抗生素的管道如此薄弱,疫苗已成为一种“极具吸引力”的选择。

这是因为疫苗可以帮助减少或预防导致抗生素使用和滥用的易感感染和耐药感染。世卫组织技术官员Mateusz Hasso-Agopsowicz博士解释说,除了减轻这些感染的负担外,还可能以多种方式影响抗微生物药物耐药性。

“如果你减少感染的数量,减少与这些感染相关的抗生素使用,你实际上也会减少产生耐药性的机会,”他说。“这是因为你的感染较少,但也因为你的细菌较少,细菌之间的抗性基因的发育和传播较少。

“就疫苗如何工作的非常简单的基础知识而言,这是一个预防胜于治疗的游戏,”疫苗学家Cal MacLennan,BM,BCh,PhD说,他是细菌疫苗网络(BactiVac)的创始人兼主任,该组织专注于加速细菌疫苗开发。

概念验证已经存在。在具有不同开发阶段的候选疫苗的重点病原体组中,世卫组织报告确定了几种已经获得许可的疫苗,包括肺炎链球菌、伤寒肠道沙门氏菌血清型(伤寒)和乙型流感嗜血杆菌(Hib)。麦克伦南说,针对这些细菌的疫苗普遍非常成功。

如果你减少感染的数量,并减少与这些感染相关的抗生素使用,你实际上也减少了产生耐药性的机会。

Mateusz Hasso-Agopsowicz,博士

以目前的肺炎球菌结合疫苗(PCV)为例,该疫苗在降低耐药性肺炎链球菌感染的流行方面非常有效。PCV疫苗在美国推出5年后,2岁以下儿童由耐药菌株引起的侵袭性肺炎球菌疾病减少了84%;在南非,儿童耐青霉素肺炎球菌病的发病率下降了82%。

“就肺炎球菌疫苗而言,我们已经看到在减轻耐药性感染负担方面具有巨大潜力,”One Health Trust主任Ramanan Laxminarayan博士说。

但全球对获得许可的细菌疫苗的吸收率需要更高;例如,PCV疫苗的接种率仅为60%。在发表在《BMJ Global Health》上的一项研究中,来自国际疫苗研究所、诺和诺德基金会和伦敦卫生与热带医学院的Hasso-Agopsowicz及其同事估计,PVC疫苗的全球覆盖率达到90%可以避免59,000例AMR死亡。

“我认为这正是我们要强调这些疫苗已经存在的原因,并且我们已经可以使用现有工具做更多的事情,”Hasso-Agopsowicz说。“我们仍然有40%的儿童没有接种这种重要疫苗。”

目前正在研发的肺炎链球菌疫苗旨在提高血清型覆盖率并降低制造成本,从而提高接种率。

津巴布韦的伤寒结合疫苗运动

伤寒结合疫苗(TCV)是另一种高效但低吸收的细菌疫苗。每年有超过11万人死于伤寒,耐多药菌株在南亚和非洲部分地区变得普遍。One Health Trust的一份报告估计,婴儿TCV计划可以在10年内在73个中低收入国家预防约5350万例耐药伤寒病例。

盖茨基金会AMR战略负责人Padmini Srikantiah,医学博士,公共卫生硕士Padmini Srikantiah在一封电子邮件中说:“使用现有的许可疫苗(如PCV和TCV)提高疫苗覆盖率是当务之急 – 既要降低与这些感染相关的总体死亡率,又要降低AMR。

地方性细菌问题

还有几种病原体没有获得许可的疫苗,但由于它们对发病率、死亡率和抗生素使用的潜在影响,引起了疫苗开发人员的兴趣。

其中志贺氏菌是5岁以下儿童腹泻病的主要原因之一,也是中低收入国家使用抗生素的常见原因。最近发表在《PLOS Medicine》上的一项研究发现,在9个月和12个月时接种的2剂志贺氏菌疫苗以管道中的候选药物为蓝本,有效性为60%,可以在低收入环境中将志贺氏菌腹泻的抗生素疗程减少34.5%。

“这些孩子得到了很多志贺氏菌,他们对志贺氏菌有很多抗生素的使用,”埃默里大学罗林斯公共卫生学院的主要研究作者Elizabeth Rogawski McQuade博士说。“就绝对幅度而言,这是一个重要的,我认为是显着的减少。

当务之急是利用现有的许可疫苗(如PCV和TCV)提高疫苗覆盖率,这既是为了降低与这些感染相关的总体死亡率,也是为了降低抗微生物药物耐药性。

Padmini Srikantiah,医学博士,公共卫生硕士

除了推动抗生素的使用外,志贺氏菌还是导致中低收入国家儿童死亡率居高不下的地方性细菌病原体之一,2019 年估计有 93,000 名 5 岁以下儿童死亡。

志贺氏菌是目前没有疫苗的腹泻死亡的最大原因,”麦克伦南说。

麦克伦南也是一名临床医生,在肯尼亚和马拉维的医院工作过,他说,志贺氏菌和其他地方性细菌造成的儿童死亡在这些环境中很常见,尽管它们没有得到像埃博拉这样的“面对面”流行病的同等关注。麦克伦南认为细菌疫苗可以帮助预防这些死亡。

他说:“如果你在高收入国家的医院里失去一个孩子,这绝对是一场悲剧,但在中低收入国家,这种情况一直都在发生。“其中很多是地方性细菌性疾病。

志贺氏菌
斯蒂芬妮·罗索(Stephanie Rossow)/ CDC

志贺氏菌、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌是世卫组织管道报告中第三组(C组)中列出的候选疫苗的病原体,因为这些候选疫苗仍处于临床开发的早期阶段,开发可行性被认为是中等的。换句话说,他们还有很长的路要走。

“从长远来看,针对这些病原体的疫苗可能是可用的,但是,预防耐药性的短期解决方案应侧重于其他降低抗微生物药物耐药性的干预措施,”世卫组织写道。

保护新生儿免受致命感染的机会

但是,尽管这种疫苗可能还需要很多年才能出现,但盖茨基金会认为,一种可以靶向肺炎克雷伯菌的母体疫苗可能会产生深远的影响。

肺炎克雷伯菌是低收入和中等收入国家新生儿败血症和相关死亡的主要原因,”Srikantiah说。“由于这些地区新生儿肺炎克雷伯菌感染的负担过重,我们优先考虑开发一种母体疫苗,该疫苗可以在孕中期或孕晚期给予孕妇,为新生儿提供保护性抗体。

悉尼大学儿科医生和传染病医生菲比·威廉姆斯(Phoebe Williams)博士说,新生儿败血症在中低收入国家如此致命的原因之一是,新生儿感染的肺炎克雷伯菌、大肠杆菌和其他细菌病原体通常具有多重耐药性。

如果你在高收入国家的医院里失去一个孩子,这绝对是一场悲剧,但在中低收入国家,这种情况一直在发生。其中很多是地方性细菌性疾病。

Cal MacLennan,BM,BCh,博士

“在我们在东南亚工作的一些医疗机构中……四分之三的血培养阳性婴儿将在这些环境中死亡,“威廉姆斯告诉CIDRAP的Superbugs&You播客。“那是因为它们几乎总是由多重耐药病原体引起的。而且根本无法获得对这些虫子有效的抗生素。

“治疗选择非常非常有限,特别是在获得最后手段的抗生素极为有限且具有挑战性的国家,”Hasso-Agopsowicz说。“结果,许多新生儿死亡,因为他们无法获得适当的药物。

缺乏可能治疗这些感染的抗生素使疫苗 – 可以防止这些感染的发生 – 成为如此有趣的选择。

Srikantiah 是一个研究小组的成员,该小组在 2023 年 5 月 发表在《PLOS Medicine》上的一项建模研究中估计,一种可预防肺炎克雷伯菌感染的孕产妇疫苗可以将许多中低收入国家的新生儿败血症死亡人数减少 15%。该研究预测,新生儿败血症死亡人数减少最多的地区 – 撒哈拉以南非洲和东南亚 – 可能会看到耐药性克雷伯菌肺炎新生儿死亡人数的最大减少。

Syntiron 圣保罗实验室
萨达西夫·斯温 / Flickr cc

领导这项研究的Laxminarayan表示,一种可以保护新生儿免受克雷伯氏菌侵害的疫苗对于降低中低收入国家的新生儿死亡率至关重要。

“如果不真正解决[克雷伯氏菌]问题,我们就没有办法实现联合国关于儿童生存和新生儿死亡率的可持续发展目标,”他说。“所以我们需要这个。”

这就是为什么一种可以针对导致新生儿败血症的病原体的疫苗一直是CARB-X和盖茨基金会的优先事项,盖茨基金会是CARB-X的资助者之一。在最近一轮的授标中,CARB-X已将新生儿败血症的孕产妇疫苗作为其资助重点之一。

CARB-X 研发主管 Erin Duffy 博士在 2022 年告诉 CIDRAP 新闻:“如果你能以与其他孕妇疫苗方案兼容的方式为母亲接种疫苗,那真的可以阻止可能杀死婴儿的感染的传播。

前路漫漫

回到圣保罗,Herron-Olson正在考虑在将Alloy-EK提供给孕妇以帮助保护新生儿免受这些致命感染之前,需要清除许多科学和财务障碍。

“CARB-X奖让我们进入了第一阶段,”她说。“疫苗临床开发非常漫长且昂贵,因此需要额外的投资。

此外,细菌疫苗的开发尤其具有挑战性,因为细菌是比病毒更复杂的生物体,并且具有多种可能成为潜在靶标的抗原。

“细菌疫苗领域有很多挑战,也许比病毒疫苗更严重,因为那里有许多不同的技术和有限数量的目标,”麦克伦南说。

如果你能给母亲接种疫苗,以一种与其他孕妇疫苗方案兼容的方式,那真的可以防止可能杀死婴儿的感染的传播。

艾琳·达菲(Erin Duffy)博士

首先,Syntiron 必须证明 Alloy-EK 对反复发生 UTI 的女性是安全有效的。Herron-Olson说,在感染动物模型中的测试表明,接种疫苗可以降低尿路感染的严重程度。

但问题是底层技术是否能在人身上起作用。含有铁受体的疫苗在动物保健行业非常成功,Syntiron 的附属兽医公司 Vaxxinova 在市场上有几种用于牲畜的细菌疫苗。然而,人类疫苗的生化和免疫要求与动物健康疫苗不同。这需要Herron-Olson和她的团队重新设计这项技术。

此外,药物和疫苗开发的历史中充斥着在小动物(如啮齿动物)中效果良好的化合物,但在人类中却不行。另一方面,Herron-Olson认为,从生理上与人类更相似并自然感染相同细菌的牲畜身上吸取的经验教训使Syntiron具有竞争优势。

Syntiron 员工
Lisa Herron-Olson(第二排左)和 Syntiron 团队成员。
照片:Joe Lampi / Syntiron

首次人体试验将测试疫苗是否安全,并测量疫苗刺激的免疫反应。根据结果,下一步可能是两项2期试验:一项将测试Alloy-EK对复发性UTI女性的疗效,另一项将研究孕妇的疗效。

“我们真的相信,这种疫苗的设计和工程优于过去的方法,”Herron-Olson说。“但我们真正了解其潜力的唯一方法是在人类中评估它。

如果Alloy-EK被证明是成功的,Syntiron希望针对其他细菌病原体,包括沙门氏菌和金黄色葡萄球菌。

“我们真的很有兴趣将这种疫苗投入临床试验,然后继续研究其他疫苗,”Herron-Olson说。“因为抗微生物药物耐药性让我们夜不能寐。”

我们真的相信,这种疫苗的设计和工程优于过去的方法。但是,我们真正了解其潜力的唯一方法是在人类中评估它。

发表回复

您的电子邮箱地址不会被公开。 必填项已用 * 标注

鄂ICP备2023013376号-1