后天花时代猴痘的崛起

猴痘病毒(MPXV)，由2个病毒分支和几个具有独特遗传、致病和地理特征的亚类(1)，越来越多地出现在科学界和公众的聚光灯下。虽然clade II MPXV在历史上曾导致3%-4%的病死率，但clade I MPXV已被证明在更高比例的患者中导致严重疾病和死亡；未接种疫苗者的病死率高达10%-11%(1)。2022年，进化枝IIb MPXV导致了一场大规模的全球爆发，主要通过同性恋、双性恋和其他男男性行为者(MSM)之间的性接触传播(2)。自2022年以来，疫情一直保持在较低水平；截至2024年8月，已报告100，000例病例(3)。最近，自2023年以来，在刚果民主共和国(DRC)爆发的clade I MPXV已导致数万例疑似病例，并随后传播到邻国(4,5)。这一疫情正在影响各种年龄和性别的人；复杂的传输驱动程序仍在研究中(4)，以及家庭传播和性传播，包括异性网络内的传播，都有报告(4)。

即使在最近的疫情爆发之前，科学家们多年来一直警告非洲mpox流行国家的clade I和clade II mpox稳步增加。在1970年至2015年的45年间，喀麦隆、中非共和国、刚果民主共和国、尼日利亚和刚果共和国报告了约1，620例mpox病例(平均36例/年) (6)。相比之下，在2016年至2021年的6年期间，这些国家报告了25，488例病例(平均4，248例/年) (6)。在尼日利亚，clade II MPXV感染的报告在2017年开始增加，在该病毒最终于2022年在全球传播之前(7,8)。在刚果民主共和国暴发的第一型分枝杆菌正显示出与最近的区域传播相似的轨迹(5,9)。截至2024年12月，许多国家报告了旅行者病例，包括美国、加拿大和英国(10–12)。刚果民主共和国clade I mpox疫情对进一步的全球传播构成严重风险，导致世界卫生组织(世卫组织)于2024年8月14日宣布国际关注的公共卫生紧急事件(13)。

mpox的疫情潜力长期以来被天花(由天花病毒引起)的历史焦点所掩盖。这两种正痘病毒在遗传上相关，并导致相似的临床表现(尽管严重程度不同)。它们也被相同的基于痘苗病毒的疫苗所预防。1979年实现的天花根除之所以成为可能，部分是因为人类是唯一的宿主，使得密集的根除运动(14,15)。相比之下，mpox作为一种人畜共患疾病，具有更复杂的生态位，可二次传播给人类。

几个因素可能导致mpox成为天花后的威胁。人类暴露于野生动物水库的增加被认为是mpox病例增加的原因之一。暴露是多因素的，从生活在西非和中非mpox流行国家的绝对人数增加，到栖息地被侵占，到在食物匮乏的森林地区依赖野生动物蛋白(16)。最近，已经清楚的是，任一分支的MPXV通过性接触有效地在人与人之间传播；快速的地理传播是由通过移民和旅行进行的人员跨界移动驱动的(17,18)。这种模式见于2022年的进化枝IIb MPXV，以及2024年刚果民主共和国进化枝I向东扩展到邻国(17,18)。除了导致人类暴露增加的因素之外，监测的改善也有助于发现和报告的增加，尽管刚果民主共和国在2000年代初的监测系统显示，即使在相对稳定的报告期内，发病率也在上升(1,21)。

影响mpox上升的另一个因素是对正痘病毒(19)。世卫组织于1979年12月9日宣布根除天花后，世界范围内停止了痘苗病毒衍生疫苗的常规免疫接种(14,15,21)。天花疫苗接种产生的正痘病毒残留免疫已经保护人类对抗mpox数十年，但是对MPXV免疫力下降的影响早就被预测(22)。过去的疫苗接种者现在占世界人口的少数。目前，仅有的有疫苗接种史的人是那些接受过常规天花疫苗接种的人(大多数是在根除天花之前作为儿童期疫苗提供的)和那些由于职业风险或应对最近clade II mpox爆发而作为兵役的一部分进行免疫接种的人。在世界上MPXV流行地区，人群免疫力的丧失增加了溢出感染发生的机会，也增加了mpox随后持续人际传播的风险。

在20世纪70-80年代，mpox主要是一种儿童疾病；患者年龄中位数为4-5岁(19)。然而，在2010-2019年期间，mpox患者的中位年龄增加到21岁(19)，与大多数年龄组人群免疫力的丧失相一致。据估计，群体免疫力每下降1%，mpox发病率就增加0.13例/100，000人(23)。模型表明，随着人群免疫水平的下降，估计的基本繁殖数(完全易感人群中每个原发感染的预期继发感染数)和进化枝I MPXV的流行潜力上升；在免疫率为40%时，估计进化枝I MPXV的基本繁殖数为2.1(范围为1.5-2.7)(24)。作为疫情潜在的MPXV的最近一个切实的例子，在2016年，尼日利亚只有大约10%的人口以前接种过天花疫苗，血清学研究表明总人口免疫水平为2.6%(7)。对尼日利亚MPXV基因组数据的回顾性分析现在估计，进化枝IIb MPXV可能在2016年左右开始在尼日利亚人际传播(8)。目前，世界上大多数地区的正痘病毒群体免疫估计值小于20%，尽管某些群体(即同性恋、双性恋或其他行为因素与mpox暴露风险相关的MSM)的免疫水平可能更高，因为感染了进化枝IIb或最近接种了疫苗(25)。

现代的Mpox也受到新的复杂性的影响，包括潜在的医疗条件。患有mpox和严重免疫缺陷(包括HIV相关免疫抑制或其他损害免疫反应的疾病或药物)的患者患严重或致命疾病的风险增加(26)。天花的根除早于对全球艾滋病毒疫情的认识，但是在非洲估计有2600万人携带艾滋病毒，并且艾滋病毒仍然是该大陆某些地区的主要死亡原因(27)。此外，人类现在比天花时代更加机动。2022年，clade IIb mpox疫情在短短几个月内迅速蔓延至全球。它最初是由旅行者传播的，他们通过性接触(17)。进化枝IIb爆发证明了mpox的疫情潜力，但导致相对较少的死亡(美国病死率< 0.2%)(2)。相比之下，clade I MPXV被认为毒性更强，导致刚果民主共和国近5%的疑似病例死亡(4)。尽管如此，clade I mpox的全球爆发可能会导致比迄今在刚果民主共和国观察到的死亡率更低的死亡率。最近的研究表明，在获得基本医疗保健和营养支持的人群中，存活率有所提高(病死率1.4%-1.7%)28,29);在医疗保健系统强大的国家，如美国，死亡率预计会更低。

最近mpox的兴起引入了另一个值得关注的因素:新基因组突变的风险。这种突变预计会因广泛的人际传播而积累，可能会增加MPXV的毒力或降低诊断或医学对策的有效性。尽管DNA病毒的变异速度比RNA病毒(如流感病毒或新型冠状病毒病毒)慢得多，但它们确实会随着时间而变化。已经有证据表明，在进化枝I MPXV样本的亚组中，MPXV基因组的大量缺失影响了1项诊断试验的特异性(18)。在来自刚果民主共和国东部的相同进化枝I病毒标本中也有其他遗传变化的证据，在那里通过性接触发生持续的人与人之间的传播(18)。这些变化似乎并没有增强毒力，而大的缺失实际上被假设为可能降低毒力(30)。然而，由持续传播驱动的未来基因组变化可能会改变病毒，增加其毒性。

为了控制疫情和预防未来潜在的疫情，必须最大限度地减少MPXV在人与人之间的传播，这应包括减少通过性接触传播的进化枝I和进化枝IIb MPXV，以及预防和控制疫情。世卫组织最近制定了预防和控制mpox的战略框架，目标是消除人际传播(31)。鉴于有证据表明两种MPXV分支均可通过性接触有效传播，以及分支IIb mpox在同性恋、双性恋和其他历史上被边缘化和污名化的男男性行为者中不成比例的影响，建议采取综合的应对和预防方法。该方法包括将针对高危人群的mpox预防策略纳入常规性医疗保健，努力促进社区参与和健康公平，并投资于应对多种传染病的性健康项目，包括mpox(32)。

虽然群体免疫不是影响现代mpox传播的唯一因素，但它是一个变量，世界上已经有了一个行之有效的干预措施:疫苗。与旧的天花疫苗不同，旧的天花疫苗会给免疫功能受损的人带来并发症的风险，新的第三代非复制性疫苗(JYNNEOS/MVA[改良安卡拉痘苗病毒]；巴伐利亚北欧人，https://www.bavarian-nordic.com)可安全用于免疫功能低下的人群(33)。它还证明了对进化枝IIb(34,35)。它在世界上许多国家被许可用于成人，但迄今为止还没有在MPXV流行的任何国家广泛使用。第一步是克服在MPXV流行国家阻止常规使用的法规障碍。在2024年9月之前，JYNNEOS/MVA公司缺乏世卫组织资格预审，使得及时获得国家批准变得复杂，并给联合国机构的采购带来挑战。2024年9月13日，宣布将JYNNEOS/MVA纳入世卫组织疫苗资格预审名单，为扩大疫苗采购和在MPXV流行国家更容易获得批准开辟了新的机会(36)。多个捐助者承诺支持为刚果民主共和国捐赠或购买疫苗，一些疫苗剂量已经开始抵达该国(37,38)。然而，在资源有限的情况下，管理疫苗接种活动的财务和方案后勤工作带来了额外的挑战。这种疫苗价格昂贵，有特殊的冷链和处理要求，需要间隔一个月注射两次以获得全面保护。尽管存在这些挑战，但通过战略性使用，疫苗可以在源头预防全球疫情，而不仅仅是储存起来供可能很少发生病例的非mpox流行国家使用。

展望未来，mpox的控制最好通过疫苗接种来支持。在出现新疫情或持续疫情的非mpox流行国家，基于风险的疫苗建议方法至关重要；流行病学研究将有助于确定高危人群。在美国，目前建议在实验室操作过程中可能遇到病毒的实验室工作人员以及具有暴露于进化枝IIb MPXV(39)。在中部非洲，clade I MPXV疫情正在蔓延，疫苗数量目前可能有限，因此需要有针对性的疫苗接种工作，这可能包括为儿童、医护人员、面临动物传染病暴露风险的人以及因特定行为或职业而面临人际传播风险增加的人接种疫苗。然而，为了长期控制mpox和预防未来的爆发，应考虑对mpox感染风险增加的人采取更广泛的免疫策略，根据疫苗的可用性，可能包括对生活在MPXV流行地区或国家的人采取更广泛的暴露前疫苗接种建议。

除了扩大疫苗的获取和使用，全球对MPXV研究的新投资也至关重要。在最近mpox出现之前，美国已经在天花预防计划上投入了20年(40)，这导致从2022年clade IIb mpox爆发开始就可以获得可靠的诊断、许可的疫苗和研究性医学对策。然而，也发现了研究空白，包括对严重免疫缺陷者的有限治疗选择，以及罕见的但与MPXV基因组变化相关的抗病毒治疗tecovirimat的耐药性(41)。此外，最近在刚果民主共和国进行的一项临床试验的结果显示，在接受tecovirimat治疗的clade I mpox患者中，没有临床获益(29)，强调了额外研究和新抗病毒药物开发途径的价值。在clade IIb mpox爆发期间，在疫苗摄取和围绕有限疫苗库存分配的早期决策方面存在挑战。在资源有限的国家，缺乏适合全球使用的温度稳定的现场护理诊断测试延迟了准确的诊断。迫切需要继续研究新的诊断方法和疫苗，特别是具有温度稳定处理要求的单剂量疫苗。

应对最近的mpox疫情显然受益于天花生物威胁防备的规划努力。然而，天花的预防集中在理论风险的科学解决方案上。Mpox是全球卫生安全的现实和当前威胁，有意义的未来控制需要政府、公共卫生专家、病毒学家、化学家和资助者之间的复杂合作。这还需要重新设想orthopox疫苗在世界各地的共享和使用方式。我们现在需要开发程序性基础设施，将mpox作为当前的疫情威胁，独立于天花的阴影之外。