2007年至2024年出生的美国儿童轮状病毒疫苗接种覆盖率及潜在障碍  

美国目前有两种经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的口服轮状病毒活疫苗（RVV）：Rotarix，一种两剂次的疫苗（分别在 2 个月和 4 个月龄接种），于 2008 年获得许可；以及 RotaTeq，一种三剂次的疫苗（分别在 2 个月、4 个月和 6 个月龄接种），于 2006 年获得许可。 ¹ 免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国儿科学会（AAP）建议，第一剂疫苗的最大接种年龄为 14 周零 6 天，并且必须在 8 个月龄前完成全部接种。 ^1 2 ACIP 指南建议，由于存在疫苗病毒在新生儿重症监护室（NICU）内传播的理论风险，符合接种年龄的 NICU 患者在出院前不应接种 RVV。 ¹ 美国儿科学会 (AAP) 的指南更为宽松，指出医院可以考虑为新生儿重症监护室 (NICU) 中符合条件的婴儿接种轮状病毒疫苗 (RVV)。 ² 这些指南可能会阻碍高危婴儿（例如早产儿）接种疫苗。

轮状病毒疫苗（RVV）的接种完成率始终低于其他采用相同接种程序的儿童疫苗。 ^3–9 白喉、破伤风和百日咳（DTaP）疫苗是一种多剂次疫苗，推荐接种程序与 RVV 类似，均为 2、4 和 6 月龄。根据 2013 年至 2021 年美国国家儿童免疫调查（NIS-Child）的数据，24 月龄前儿童 DTaP 疫苗至少接种 3 剂的覆盖率约为 94%，而 RVV 疫苗 8 月龄前完成全程接种的覆盖率仅为 72%至 77%。 ^5–9 RVV 疫苗覆盖率较低的潜在原因尚未得到充分评估。

我们利用新疫苗监测网络（NVSN）开展的前瞻性主动监测所获得的数据，评估了美国儿童轮状病毒疫苗（RVV）和百白破疫苗（DTaP）的接种覆盖率随时间的变化。我们的目标是识别与未开始或未完成 RVV 全程接种相关的风险因素。我们还通过分析那些按照建议接种了 DTaP 疫苗但未接种 RVV 的儿童，来了解错失的接种机会。最后，我们根据传统的 RVV 接种指南，对未有机会开始接种 RVV 的儿童进行了特征分析。

数据收集于 2014 年 12 月至 2024 年 8 月，通过美国国家疫苗监测网络（NVSN）进行。符合纳入标准的儿童为 15 周至 18 岁，因急性胃肠炎（AGE；24 小时内出现≥3 次腹泻和/或≥1 次呕吐）在参与 NVSN 的医疗机构住院，并在急诊科、门诊和紧急护理中心（某些医疗机构的特定年份）就诊。轮状病毒阳性的 AGE 病例被排除在外，因为其疫苗接种率不具有代表性。 ¹⁰ 健康对照组儿童在门诊进行常规儿童保健时入组。分析仅限于符合接种轮状病毒疫苗年龄要求的儿童（n = 26,594）；出生于 2007 年 1 月 1 日或之后的儿童；以及在完整系列分析中，入组年龄≥8 个月的儿童。参与 NVSN 的医疗机构包括田纳西州纳什维尔；纽约州罗切斯特；俄亥俄州辛辛那提；德克萨斯州休斯顿；华盛顿州西雅图；密苏里州堪萨斯城；加利福尼亚州奥克兰（2014-2016 年）；宾夕法尼亚州匹兹堡（2016-2024 年）。

人口统计信息通过家长访谈收集。种族和民族信息由家长报告，并纳入分析，因为既往研究表明，美国不同种族和民族的疫苗接种覆盖率存在差异。 ^3 4 9 家长报告了 5 岁以下入组儿童的胎龄：胎龄 23-27 周为“极早产儿”，胎龄 28-36 周为“极晚期早产儿”，胎龄至少 37 周为“足月儿”。研究人员查阅了所有接种过百白破疫苗的极早产儿以及部分极晚期早产儿（接种过百白破疫苗但未接种轮状病毒疫苗）的医疗记录，以确定他们是否曾入住新生儿重症监护室（NICU），如果入住过，则记录其出院日期。

轮状病毒疫苗 (RVV) 和百白破疫苗 (DTaP) 的接种剂次、接种日期和疫苗品牌信息均来自疫苗提供机构和/或免疫登记处。RVV 或 DTaP 疫苗接种状态不明 (n = 775)、RVV 疫苗品牌信息缺失 (n = 19) 或疫苗接种日期不合理 (n = 25) 的儿童被排除在分析之外。对于接种了 2 剂 RVV 疫苗的儿童，以接种了 2 剂 DTaP 疫苗作为完成接种的对照；否则，以接种了 3 剂 DTaP 疫苗作为对照。接种及时性评估标准为：第一剂疫苗接种年龄为 6 周至 14 周 6 天，最后一剂疫苗接种年龄为 8 个月 0 天。新生儿重症监护室 (NICU) 内的疫苗接种情况通过比较 NICU 出院日期和第一剂疫苗接种日期或查阅病历/登记记录来确定。错过接种机会定义为：儿童在 6 周至 14 周 6 天期间接种了 DTaP 疫苗，但未接种 RVV 疫苗。

研究期间分为 6 个疫苗接种阶段：轮状病毒疫苗（RVV）早期引入阶段（2007 年 7 月 15 日至 2010 年 3 月 15 日）、RVV 中期引入阶段（2010 年 3 月 16 日至 2013 年 3 月 15 日）、RVV 稳定覆盖阶段（2013 年 3 月 16 日至 2020 年 3 月 15 日）、COVID-19 疫情早期阶段（2020 年 3 月 16 日至 2020 年 5 月 15 日）、COVID-19 疫情中期阶段（2020 年 5 月 16 日至 2021 年 6 月 15 日）以及 COVID-19 疫情后期/后阶段（2021 年 6 月 16 日至 2024 年 8 月 29 日）。疫苗接种阶段的划分依据是疫苗引入后的时间以及来自 NIS-Child 的 RVV 覆盖率估计值。 ^3–9 COVID-19 大流行疫苗接种期是根据美国宣布进入紧急状态的日期以及儿童面对面健康检查和常规疫苗接种受到最大影响的时间段确定的。 ^11–13 根据建议的疫苗接种年龄（2、4 和 6 个月），将出生队列分配到每个疫苗接种期，并通过从疫苗接种期回溯 2.5、4.5 和 6.5 个月来计算（ 补充表 1 ）。

采用 Pearson 卡方检验比较人口统计学信息和疫苗接种情况。采用单变量 logistic 回归计算比值比（OR）和 95%置信区间（CI），以识别与目标结局相关的因素。样本量最大的亚组被用作以下变量的参照组：预期疫苗接种时间、种族和民族、母亲年龄以及母亲最高学历。为了确定可能影响疫苗接种覆盖率的因素，我们根据轮状病毒阴性急性胃肠炎（AGE）患者和健康对照组以及疫苗接种时间对分析进行了分层。我们假设健康对照组的疫苗接种覆盖率更高，并且两组的疫苗接种覆盖率都会随时间推移而增加。

儿童在每次独立的急性胃肠炎（AGE）发作期间（两次发作之间间隔超过 3 天且无 AGE 症状）均符合入组条件，健康对照组每年可入组一次。在同一研究中心入组且出生日期、性别、种族、民族和 DTaP 疫苗第一剂接种日期相同的儿童，其病例 ID 被标记为可能重复入组。我们进行了敏感性分析，以评估同一儿童多次入组的潜在影响。

所有统计分析均使用 SAS 9.4 进行；显著性水平设定为 P 值小于 0.05。NVSN 研究已获得美国疾病控制与预防中心和各参与机构的机构审查委员会的审查和批准；所有入组儿童的父母或监护人均签署了知情同意书。

美国国家疫苗安全网络（NVSN）纳入了 24775 名年龄至少 15 周、出生于 2007 年 1 月 1 日及之后且疫苗接种情况已知的儿童（ 图 1 ）。轮状病毒疫苗（RVV）首剂接种率随时间推移而增加，在新冠疫情中期略有下降，之后恢复至 RVV 稳定接种率的 91%水平（ 图 2A ）。百白破疫苗（DTaP）首剂接种率从 RVV 稳定接种率的 98%下降至新冠疫情中期的 96%，且未恢复至疫情前水平。除 RVV 早期引入期外，几乎所有时期轮状病毒阴性的急性胃肠炎（AGE）儿童的 RVV 和 DTaP 疫苗接种率均显著低于健康对照组。RVV 的首剂接种及时性优于 DTaP 疫苗；然而，两者的中位接种年龄相同（9.1 周）（ 图 2B ）。

共有 20492 名年龄≥8 个月的儿童入组。在年龄≥8 个月且已开始接种轮状病毒疫苗（RVV）或百白破疫苗（DTaP）的儿童中，完成 RVV 全程接种的儿童比例低于完成相应剂量 DTaP 疫苗接种的儿童比例（ 图 2C ）。在完成 RVV 全程接种的儿童中，98%在 8 个月龄前完成了全程接种，而仅有 88%在 8 个月龄前完成了相应剂量 DTaP 疫苗接种（ 图 2D ）。

与未接种 RVV 第一剂疫苗风险最高的因素包括极早产（OR，14.6；95% CI，11.2–20.0）、属于 RVV 早期引入疫苗接种组（OR，3.3；95% CI，2.9–3.8）以及没有医疗保险（OR，2.2；95% CI，1.8–2.7）（ 表 1 ）。在 15 周龄及以上接种 DTaP 疫苗第一剂的儿童，其未接种 RVV 第一剂疫苗的风险高于在 15 周龄前接种 DTaP 疫苗的儿童（OR，30.0；95% CI，26.8–33.7）。

在 8 个月及以上年龄入组的儿童中，与未完成 RVV 系列接种的最大几率相关的因素包括：在 15 周及以上年龄接受 RVV 第 1 剂接种（OR，18.8；95% CI，15.9–22.3）、极早产（OR，4.9；95% CI，2.6–5.2）、没有（OR，3.2；95% CI，2.5–4.1）或公共（OR，2.2；95% CI，1.9–2.4）医疗保险，以及家庭收入不超过 25000 美元（OR，2.3；95% CI，2.0–2.6）（ 表 2 ）。与 15 周龄及以下接种 DTaP 疫苗的儿童相比，15 周龄及以上接种 DTaP 疫苗的儿童不完成 RVV 系列疫苗接种的几率更大（OR，6.6；95% CI，5.7–7.8）。

近 98%的受试者接种了第一剂 DTaP 疫苗，其中 92%在 6-14 周龄时接种。在这一群体中，轮状病毒疫苗（RVV）接种机会的缺失率从 RVV 引入初期的 15%下降到 COVID-19 疫情初期的 1%，随后在后续时期略有上升（ 图 3A ）。与在 6-14 周龄时同时接种 DTaP 疫苗和 RVV 相比，极早产（OR，47.5；95% CI，35.2-64.2）、极晚期早产（OR，2.3；95% CI，1.8-2.8）或属于 RVV 引入初期接种队列（OR，5.6；95% CI，4.7-6.8）与 RVV 接种机会的缺失关联性最强（ 表​​3 ）。

接种过第一剂百白破疫苗的儿童中，有 7%是在 15 周龄及以上接种的。在所有预期接种期内，该组儿童的轮状病毒疫苗接种率均低于 50%（ 图 3B ）。我们以 6-14 周龄接种过两种疫苗的儿童为对照组，分析了在 15 周龄及以上接种百白破疫苗但未接种轮状病毒疫苗的儿童的相关因素（ 表 4 ）。与此关联性最强的特征是极早产（OR，6.5；95% CI，4.1–10.3）、没有（OR，4.1；95% CI，2.9–5.7）或公共（OR，2.7；95% CI，2.2–3.2）医疗保险、属于早期轮状病毒疫苗接种队列（OR，2.4；95% CI，1.9–3.0）以及家庭收入不超过 25000 美元（OR，2.1；95% CI，1.8–2.6）。

轮状病毒疫苗（RVV）的接种率因胎龄而异（ 图 4 ）。与足月儿相比，极早产儿未接种第一剂 RVV（55% vs 8%）或在 15 周龄及以上接种（17% vs 3%）的比例更高。百白破疫苗（DTaP）的接种率与胎龄无显著差异；然而，接种年龄存在差异。我们调查了 230 名接种过百白破疫苗的极早产儿的新生儿重症监护室（NICU）情况（ 表 5 ）。NICU 中超过一半的极早产儿在 15 周龄及以上才出院，其中近 80% 未接种 RVV。在 15 周龄及以上出院的未接种 RVV 的极早产儿中，近 80% 在 NICU 期间按照 RVV 第一剂的推荐年龄范围接种了百白破疫苗。

按研究人群和疫苗接种时间分层后，识别出与轮状病毒感染结局相似的风险因素（ 补充表 2-9 ）。作为敏感性分析，我们剔除了潜在的后续入组病例，以评估错失的接种机会（ 补充表 10 ）。在 24160 例接种过第一剂百白破疫苗的病例中，22530 例（93%）被确定为首次或唯一一次 NVSN 入组，1630 例（7%）被确定为潜在的后续入组病例。剔除潜在后续入组病例后的 OR 值与原始计算结果无显著差异。为了与极早产儿的分析进行比较，我们确定了部分极早产儿至晚期早产儿的 NICU 信息（ 补充表 11 ）。

随着时间的推移，婴儿完成轮状病毒疫苗（RVV）接种的比例有所增加，但在 COVID-19 大流行期间出现短暂的轻微下降。RVV 接种的及时性与美国免疫实践咨询委员会（ACIP）和美国儿科学会（AAP）的年龄建议高度一致，但其覆盖率仍然低于其他采用相同推荐接种程序的儿科疫苗，例如百白破疫苗（DTaP）。研究发现，部分婴儿群体在接种 RVV 方面存在障碍，包括早产儿、RVV 引入后早期出生的婴儿以及没有医疗保险或仅持有公共医疗保险的婴儿，这些障碍与之前国家疫苗安全网络（NVSN）数据中发现的挑战类似。 ¹⁴

疫苗接种年龄限制可能导致部分婴儿未能接种轮状病毒疫苗（RVV），其中包括一些可能面临严重轮状病毒感染高风险的婴儿。在 15 周龄及以上接种白喉、破伤风、百日咳联合疫苗（DTaP）是未开始或完成 RVV 全程接种的重要风险因素，56%在 15 周龄及以上接种 DTaP 疫苗的儿童未接种 RVV。儿童未能按推荐接种程序接种 RVV 的原因有很多，例如早产导致新生儿重症监护室（NICU）住院时间延长、因保险覆盖范围限制而难以获得医疗服务、采用其他疫苗接种程序或存在医学禁忌症。RVV 接种的推荐年龄上限是基于不同年龄段自然发生肠套叠的风险而设定的，肠套叠是一种罕见的不良事件，曾与既往轮状病毒疫苗接种有关。 ^15–17 在美国，这一年龄限制被广泛遵循，因此关于较大婴儿使用 RVV 的数据有限。允许在新生儿重症监护室接种轮状病毒疫苗，既能增加疫苗的可及性，又能保持轮状病毒疫苗接种的年龄上限，并可能有助于提高轮状病毒疫苗的覆盖率。

早产儿或低出生体重儿发生急性胃肠炎（AGE）住院的风险更高，他们很可能属于特别脆弱的群体，而轮状病毒疫苗（RVV）对他们尤为有益。 ^18 19 超过一半的极早产儿从未接种过 RVV。美国免疫实践咨询委员会（ACIP）建议，婴儿在新生儿重症监护室（NICU）出院前不应接种 RVV，这可能导致许多面临严重轮状病毒疾病风险的婴儿无法接种疫苗。超过 50%的极早产儿在 15 周龄及以上才从 NICU 出院，因此不符合接种疫苗的年龄要求。除了年龄和 NICU 住院时间之外，可能还有其他因素导致这些婴儿未能接种 RVV。一些 NICU 中的婴儿可能患有其他慢性疾病，这些疾病可能构成接种 RVV 的注意事项或禁忌症。然而，相当一部分婴儿在 NICU 接种了白喉、破伤风、百日咳联合疫苗（DTaP），这表明家长和医护人员愿意在 NICU 为极早产儿接种某些疫苗。

其他研究也显示，曾入住新生儿重症监护室 (NICU) 的儿童轮状病毒疫苗 (RVV) 接种率较低。 ^20–22 2017 年，一家儿科亚急性护理机构爆发轮状病毒疫情，其中未接种疫苗的儿童比例很高，部分儿童直到 15 周龄或以上才从 NICU 出院，并导致 1 例与轮状病毒相关的死亡病例。 ²³ 不建议在 NICU 内接种 RVV 的依据是疫苗病毒传播的理论风险，但研究表明，疫苗病毒在 NICU 内的传播很少见，且不太可能导致未接种疫苗的儿童患病。 ^20 24–26 全国各地的 NICU 已开始为仍在 NICU 内的婴儿接种 RVV，美国儿科学会 (AAP) 的《红皮书》指出，医疗机构可​​以考虑为 NICU 内符合接种条件的婴儿接种 RVV。 ^2 27 28 一项研究报告称，如果新生儿重症监护室 (NICU) 的婴儿未接种轮状病毒疫苗 (RVV)，出院后超过 40% 的婴儿将因年龄不符合接种条件而无法接种疫苗。 ²⁶ 修改 NICU 中 RVV 接种指南可能有助于提高疫苗覆盖率，并为这一弱势群体提供保护。

没有医疗保险或仅持有公共医疗保险的儿童接种轮状病毒疫苗 (RVV) 的风险更高。年龄不超过 18 岁且符合医疗补助 (Medicaid) 资格、没有医疗保险、医疗保险不足或属于美国印第安人或阿拉斯加原住民的儿童有资格参加“儿童疫苗计划”(VFC)，该计划免费提供推荐疫苗。 ²⁹ 根据保险状况，我们研究中超过 70% 的儿童符合 VFC 资格。一项 NIS-Child 分析发现，与不符合 VFC 资格的儿童相比，2011 年至 2020 年出生的符合 VFC 资格的儿童接种多种疫苗（包括 RVV）的覆盖率较低。该研究还发现，符合 VFC 资格但未参保的儿童的疫苗覆盖率低于符合 VFC 资格且已参保医疗补助的儿童，以及生活在贫困线以下的符合 VFC 资格的儿童的疫苗覆盖率低于生活在贫困线以上的儿童。 ³⁰ 在我们的一些分析中，家庭收入被确定为风险因素，但并非所有分析都如此。这些数据共同表明，即使疫苗免费提供，接种轮状病毒疫苗（RVV）仍可能存在其他障碍。改善医疗服务可及性或许能提供更多接种机会。我们观察到，与轮状病毒阴性急性胃肠炎（AGE）病例组儿童相比，健康对照组儿童的首剂 RVV 和百白破疫苗（DTaP）接种率更高。健康对照组儿童来自门诊，这意味着这些儿童有固定的医疗保健提供者，而来自医院或急诊科的 AGE 病例组儿童可能没有。

关于新冠肺炎疫情对儿童疫苗接种的影响，已有报道得出不同的结果。NIS-Child 2018 年至 2021 年的数据比较了疫情前（2020 年 3 月之前）和疫情期间（2020 年 3 月至 2021 年 12 月）的疫苗接种覆盖率，发现某些特定疫苗在部分亚组中的接种率有所下降，但并未观察到一致的模式。 ³¹ 另一项 NIS-Child 分析比较了 2018-2019 年出生的儿童和 2020-2021 年出生的儿童，发现几乎所有疫苗的接种率均有所下降。 ⁹ 一项对医疗保健索赔和电子病历的分析发现，与 2018-2019 年相比，儿童保健就诊和疫苗接种次数有所下降，尤其是在 2020 年 4 月；然而，不同年龄和疫苗类型的接种率存在差异。 ³² 在新冠疫情中期疫苗接种阶段之前，我们并未观察到百白破疫苗或轮状病毒疫苗接种率的下降，两者均下降了 2%。然而，在新冠疫情早期疫苗接种阶段，百白破疫苗的及时接种率略有下降。数据来源和研究人群的差异可能是导致这些研究结果不同的原因。

需要注意以下几点局限性。我们仅统计了入组当天或之前接种的疫苗剂量，部分儿童可能在入组后接种了疫苗。分析仅限于入组时年龄≥15 周（系列接种开始）或≥8 个月（系列接种完成）的儿童，这些是轮状病毒疫苗（RVV）推荐接种的最大年龄。由于儿童不应在这些年龄之后接种 RVV，且仅有少数儿童在后期接种疫苗，因此我们对 RVV 接种率的估计结果充满信心；然而，我们的百白破疫苗（DTaP）接种率估计结果可能低估了实际覆盖率，并高估了接种及时性，因为 DTaP 疫苗的接种时间可能超出了研究的年龄范围。由于早产儿的分类依据父母的报告，因此回忆偏差可能导致早产分类错误。在 10 年的监测期内，部分儿童可能多次入组国家疫苗监测网络（NVSN），并被重复计数，但根据我们的敏感性分析，我们认为这不会影响我们的研究结果。保险类型和家庭收入反映的是参保时的情况，可能与接种疫苗时的情况有所不同。最后，虽然我们的数据来自地理位置分散的 8 家城市儿科医疗机构，但这些数据可能无法代表美国所有儿科人群的情况。在其他人群（例如农村地区）中，可能存在不同的风险因素导致未接种轮状病毒疫苗。

尽管轮状病毒疫苗（RVV）自 2006 年引入以来接种率稳步上升，但仍需努力将其接种率提升至与其他儿科疫苗相同的水平。严格的年龄上限以及不建议在新生儿重症监护室（NICU）接种 RVV 的规定，进一步阻碍了儿童接种疫苗。重新评估在 NICU 接种 RVV 的指南，或许有助于减少错过接种机会的儿童数量，使他们能够从这些疫苗已被证实对严重轮状病毒感染具有保护作用的特性中获益。