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介绍
最近一艘游轮上爆发的汉坦病毒疫情，导致 3 人死亡，另有 8 人感染，这让人回想起 SARS-CoV-2 疫情初期也是在游轮上爆发的。 1 然而，汉坦病毒并不像 SARS-CoV-2 那样具有大规模传播的风险。卫生部门的迅速反应可以确保疫情得到控制。由于该病毒会周期性爆发，且潜伏期可能较长，神经科医生需要了解其潜在的神经系统表现，以便对患者进行妥善管理。临床表现可能累及中枢和周围神经系统。这些患者可能需要急性期和长期的神经系统护理。此外，神经科医生在控制公众恐慌和沟通方面可以发挥重要作用。他们对于疫情防范和开展临床研究也至关重要。
方法
我们使用 PubMed/MEDLINE 和 Embase 数据库以及世界卫生组织和疾病控制与预防中心的网站，从建库至 2026 年 5 月 16 日，进行了全面的英文文献检索。检索策略结合了与汉坦病毒、正汉坦病毒、安第斯山脉、普马拉、汉坦、脑、脑膜炎、脑炎、垂体、脊髓、脊髓炎、神经病变、动物模型、抗病毒药物、治疗、免疫疗法、病毒结构、流行病学、生态学、媒介、宿主、发病机制、汉坦病毒肺综合征、血管通透性以及出血热和肾综合征相关的 MeSH 术语。
流行病学
虽然汉坦病毒最常见于啮齿动物，但它也能感染鼩鼱、蝙蝠和鼹鼠。 2 人类最常见的感染途径是接触受感染的尿液、粪便和啮齿动物的唾液，通常通过吸入受污染的灰尘。极少数情况下，啮齿动物的咬伤或抓伤也会导致感染。啮齿动物会发展成慢性感染，长期持续存在病毒血症，但症状轻微。 3 大约10%到20%的野生鹿鼠（美国的主要携带者）携带汉坦病毒。虽然在农村地区，鼠类感染相对常见，但人类感染该病毒的情况很少见。从1993年（美国开始进行全国监测）到2023年，美国共报告了890例实验室确诊的汉坦病毒病例。 4 气候变化和人类行为等促进病毒传播的因素已被深入研究。 3 在农村地区或易涝地区露营或居住的人；清理棚屋、谷仓和木屋的人；以及拆迁和害虫防治工人更容易接触到啮齿动物，从而感染汉坦病毒。 5,6
演员吉恩·哈克曼的妻子贝齐·阿拉卡瓦于2025年初感染了致命的汉坦病毒，很可能是因为在他们位于新墨西哥州圣达菲的家中接触了受感染的啮齿动物粪便或尿液。调查显示，他们房产上的8座附属建筑内存在大量啮齿动物筑巢。
2026年5月，邮轮上最近一次疫情爆发是由安第斯病毒引起的。该病毒的序列很快就被测定，并被鉴定为安第斯病毒3分支。 1,8 安第斯病毒是目前已知唯一一种可在人与人之间传播的汉坦病毒。2018年至2019年阿根廷爆发的疫情导致34例确诊感染和11例死亡。 9 该病毒在智利南部也呈地方性流行。尽管人们认为母体抗体可以预防垂直传播，但已有母婴传播的记录， 10 母婴传播途径依然存在。这也是最近邮轮上乘客感染的病毒种类。 1
汉坦病毒人际传播的 R 值为 2。 9 相比之下，麻疹的 R 值为 15，SARS-CoV-2 的 R 值为 10。血清流行病学研究表明，轻症汉坦病毒感染病例可能未被充分识别和报告。 11 尽管人际传播并不常见，但密切接触仍可能导致人际间的多次水平传播。 9
汉坦病毒结构
该病毒属于汉坦病毒科正汉坦病毒属。它是一种有包膜的负链单链 RNA 病毒，直径为 80 至 120 纳米。该病毒的基因组为分节段，由 3 个 RNA 片段组成。S（小）片段编码核衣壳（N）蛋白；M（中）片段编码糖蛋白前体，该前体可被切割成糖蛋白 Gn 和 Gc；L（大）片段编码 RNA 依赖性 RNA 聚合酶（RdRp）。该病毒的关键结构成分是脂质包膜，它来源于宿主细胞膜，包裹着病毒颗粒。表面糖蛋白 Gn 和 Gc 嵌入包膜中，在病毒表面形成刺突状突起。这些突起对于病毒附着于宿主细胞、进入或融合以及免疫识别至关重要。核衣壳位于包膜内部，包裹着每个 RNA 片段。这形成螺旋状核糖核蛋白复合物。RdRp 与病毒 RNA 一起包装在病毒内部。它是病毒转录和复制所必需的（ 图 ）。S 片段还编码一种非结构蛋白，该蛋白在逃避免疫系统中发挥作用。 12 该病毒不含任何基质蛋白。在体外，该病毒复制缓慢且不具有细胞病变效应，这使得开发高通量抗病毒筛选检测方法变得困难。 13
图.汉坦病毒感染的神经发病机制
病毒经呼吸道进入人体，感染上皮细胞。随后扩散感染大多数器官的内皮细胞，导致血管渗漏，进而引发间质性肺炎、水肿，并可能进展为呼吸衰竭。肾脏感染可导致肾病并伴有蛋白尿。心脏和肺部也可能受到类似影响。由此产生的代谢功能障碍、缺氧和脑灌注减少可导致代谢性脑病。动物研究表明，该病毒可感染脑内皮细胞、周细胞、星形胶质细胞和神经元。血管渗漏可导致脑出血、血管周围炎症细胞浸润、神经元凋亡和星形胶质细胞活化，最终引发脑膜脑炎。图示使用 Biorender 软件制作。
汉坦病毒属
自 20 世纪 70 年代发现以来，汉坦病毒的分类和分类学一直在不断发展。目前已描述了 38 种正汉坦病毒 ，其中 24 种可感染人类，但仅有 1 种（安第斯病毒）被证实可导致人际传播 14 ,15 （ 表 1 ）。除首尔病毒外，汉坦病毒的地理分布与其感染的啮齿动物物种的分布基本一致。首尔病毒分布于全球，因为它感染的是黑鼠（ Rattus rattus ），一种全球分布的生物 3 （ 表 1 ）。某些汉坦病毒与更常见的神经系统并发症相关。与新世界汉坦病毒相比，旧世界汉坦病毒，例如普马拉病毒、多布拉瓦-贝尔格莱德病毒、汉坦病毒和首尔病毒，可能更容易引起中枢神经系统炎症综合征，如脑膜炎或脑膜脑炎。 16 –19 在这些病毒中，普马拉病毒在文献中被报道与神经系统症状关联最为常见（ 表 1 ）。 20 感染一种汉坦病毒株可对其他病毒株提供广泛的保护。 21
表1. 主要汉坦病毒种类及其宿主
| 分类 | 病毒名称 | 主要贮存宿主 | 主要流行地区 | 典型人类临床表现 |
| 旧大陆型病毒 | 汉滩病毒 | 黑线姬鼠 | 中国、韩国、俄罗斯 | 肾综合征出血热，病情通常较重 |
| 旧大陆型病毒 | 首尔病毒 | 褐家鼠、黑家鼠 | 全球分布（城镇地区高发） | 肾综合征出血热，多为轻至中度 |
| 旧大陆型病毒 | 普马拉病毒 | 欧洲䶄（堤岸田鼠） | 北欧、中欧 | 流行性肾病（轻症型肾综合征出血热） |
| 旧大陆型病毒 | 多布拉瓦 – 贝尔格莱德病毒 | 黄颈姬鼠，偶见其他姬鼠属鼠类 | 巴尔干半岛、中东欧、中欧 | 肾综合征出血热，可发展为重症 |
| 新大陆型病毒 | 辛诺柏病毒 | 鹿鼠 | 北美洲 | 汉坦病毒肺综合征 |
| 新大陆型病毒 | 安第斯病毒 | 长尾侏儒稻鼠 | 阿根廷、智利 | 汉坦病毒肺综合征；可发生人传人，特征显著 |
| 新大陆型病毒 | 拉古纳内格拉病毒 | 暮鼠 | 巴拉圭、玻利维亚及周边区域 | 汉坦病毒肺综合征 |
| 新大陆型病毒 | 黑溪运河病毒 | 刚毛棉鼠 | 美国东南部 | 汉坦病毒肺综合征 |
| 新大陆型病毒 | 河口病毒 | 泽稻鼠 | 美国南部 | 汉坦病毒肺综合征 |
| 新大陆型病毒 | 纽约病毒 | 白足鼠 | 美国东北部 | 汉坦病毒肺综合征 |
| 类普马拉型 / 其他田鼠源汉坦病毒 | 多种田鼠携带毒株 | 各类田鼠 | 欧洲、亚洲 | 多表现为类似肾综合征出血热症状 |
| —— | 展望山病毒 | 草原田鼠 | 北美洲 | 暂未被认定为重要人类致病原 |
| Virus | Main reservoir host | Main region | Typical human syndrome |
|---|---|---|---|
| Old World viruses | |||
| Hantaan virus | Striped field mouse (Apodemus agrarius) | China, Korea, Russia | HFRS, often severe |
| Seoul virus | Norway rat (Rattus norvegicus), black rat (Rattus rattus) | Worldwide (especially urban areas) | HFRS, usually mild to moderate |
| Puumala virus | Bank vole (Myodes glareolus) | Northern and Central Europe | Nephropathia epidemica (milder HFRS) |
| Dobrava-Belgrade virus | Yellow-necked mouse (Apodemus flavicollis), sometimes other Apodemus species | Balkans, Eastern/Central Europe | HFRS, can be severe |
| New World viruses | |||
| Sin Nombre virus | Deer mouse (Peromyscus maniculatus) | North America | HPS |
| Andes virus | Long-tailed pygmy rice rat (Oligoryzomys longicaudatus) | Argentina, Chile | HPS; notable for possible person-to-person spread |
| Laguna Negra virus | Vesper mouse (Calomys laucha) | Paraguay, Bolivia, nearby regions | HPS |
| Black Creek Canal virus | Hispid cotton rat (Sigmodon hispidus) | Southeastern US | HPS |
| Bayou virus | Marsh rice rat (Oryzomys palustris) | Southern US | HPS |
| New York virus | White-footed mouse (Peromyscus leucopus) | Northeastern US | HPS |
| Puumala-like/other vole-borne hantaviruses | Various voles | Europe, Asia | Usually HFRS-like illness |
| Prospect Hill virus | Meadow vole (Microtus pennsylvanicus) | North America | Not a major recognized human pathogen |
病理生理学
在人类中，该病毒可感染巨噬细胞、树突状细胞、微血管内皮细胞 22 以及支气管和细支气管上皮细胞，但存在较大的供体特异性差异。 23 该感染不引起细胞病变；然而，由于过度激活的先天性和适应性免疫反应，内皮屏障完整性受损，导致器官功能障碍。 24 多种机制与汉坦病毒诱导的血管通透性增加有关。这些机制包括调节血管内皮生长因子（VEGF）的表达，从而增强血管内皮通透性， 25 血管内皮钙黏蛋白（一种负责维持血管屏障功能的内皮细胞连接蛋白）的内吞和降解， 26 血浆激肽释放酶-激肽系统的激活， 27 以及周细胞的感染。 28 在肾脏中，这会导致蛋白尿。尿液中白细胞介素 6 的排泄量与蛋白尿的量呈正相关，提示免疫介导的损伤可能发挥作用。 29 已有关于普马拉病毒感染相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的报道。 30
目前已开发出多种汉坦病毒感染动物模型，但没有一种能够完全模拟人类疾病，部分原因是该病毒在啮齿动物中大多无致病性或致病性极低。 12 在啮齿动物中，汉坦病毒的慢性感染与调节性 T 细胞介导的免疫调节和内皮细胞反应减弱有关，因此它们很少发病。 31 在猕猴汉坦病毒感染模型中，动物出现了汉坦病毒肺综合征，其特征是血小板减少、白细胞增多以及由严重间质性肺炎引起的呼吸窘迫迅速发作。在包括脑和脊髓在内的所有器官中均可检测到病毒 RNA。原位杂交和免疫组织化学显示，该病毒感染了所有器官的内皮细胞，尽管肺部病变最为严重。与人类类似，临床表现存在异质性，一些猕猴仅出现轻微症状。 32 在一项研究 19 中，研究人员用汉坦病毒感染小鼠，结果发现小鼠主要表现为急性脑炎，症状包括瘫痪和刺激敏感性癫痫发作，最终导致死亡。组织病理学检查显示血管炎伴单核细胞浸润、神经元凋亡以及神经元中存在病毒抗原。 19 在另一项针对幼龄动物的研究 33 中，观察到星形胶质细胞感染。此外，已有报道称不同汉坦病毒种类具有不同的细胞嗜性。安第斯病毒对所有细胞类型均具有广泛的嗜性。辛诺布雷病毒易于感染肺内皮细胞，而汉坦病毒则能有效感染内皮细胞、心肌细胞和星形胶质细胞。 34
临床表现
潜伏期从 7 天到 6 周不等。 35 该病毒似乎仅在感染的症状期传播。初期症状不典型，常导致诊断延误。目前已描述了两种主要的临床综合征，并伴有不同的神经系统并发症（ 表 2 ）。
表2. 汉坦病毒综合征的神经系统表现
| 特征（Feature） | HPS | HFRSS |
| 主要受累器官（Main organs affected） | 肺、心血管系统 | 肾脏、血管系统 |
| 常见神经系统症状（Common neurologic symptoms） | 轻微头痛；危重症患者可出现重度神经系统体征 | 头痛高发，神经系统并发症种类更多、范围更广 |
| 脑病（Encephalopathy） | 由缺氧或休克引发 | 由尿毒症或出血引发 |
| 癫痫发作（Seizures） | 少见 | 少见，但临床病例记载更完善 |
| 颅内出血（Intracranial hemorrhage） | 罕见 | 多由血小板减少、出血倾向导致，发生率更高 |
| 垂体出血/垂体功能减退（Pituitary hemorrhage/hypopituitarism） | 罕见 | 重要并发症（临床高发） |
| 视觉相关症状（Visual symptoms） | 罕见 | 较为常见 |
| 脑膜脑炎（Meningoencephalitis） | 罕见 | 较为常见 |
汉坦病毒肺综合征
汉坦病毒肺综合征（HPS）主要见于美洲。该病通常起病急骤，先出现发热和肌肉酸痛，随后出现咳嗽和呼吸困难。病情可迅速进展为肺水肿、呼吸衰竭和心源性休克。 3,36 肺部毛细血管渗漏。 37 早期症状包括发热、乏力、恶心和肌肉酸痛，尤其以大肌群最为明显，这些症状很容易与流感或其他病毒性疾病混淆。约一半的 HPS 患者会出现头痛、头晕、寒战和胃肠道症状，包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛。晚期症状在疾病初期 4 至 10天后出现，包括咳嗽、呼吸困难和胸闷。患者通常仅在出现症状时才具有传染性。 HPS 的早期诊断可能很困难，尤其是在症状出现的最初 72 小时内，因为此时还无法在体液分泌物和排泄物中准确检测到病毒。
神经系统并发症通常继发于危重疾病，与缺氧、脑灌注不足和代谢功能障碍有关；严重的毛细血管渗漏常导致休克。弥散性血管内凝血引起的出血罕见。在这种情况下，神经系统症状可能包括头痛、精神状态改变、谵妄和癫痫发作。也可能出现与脑缺氧和全脑缺血相关的症状。极少数情况下，可能发生脑出血。曾有安第斯病毒感染后发生病毒性脑炎的病例报道。该患者出现汉坦病毒肺综合征（HPS）和脑炎，并伴有精神状态改变；在肺部症状恢复期间出现癫痫发作。其磁共振成像（MRI）扫描异常，脑脊液（CSF）中出现细胞增多和蛋白浓度升高。 38 也有其他关于汉坦病毒肺综合征后发生急性播散性脑脊髓炎和横贯性脊髓炎的病例报道。 39
肾综合征出血热
引起肾综合征出血热（HFRS）的最常见血清型是汉坦毒株、多布拉瓦毒株、首尔毒株和普马拉毒株。该病流行于俄罗斯东部和亚洲部分地区。HFRS 的临床表现为发热，并伴有血小板减少和急性肾病。
典型的汉坦病毒肾综合征（HFRS）病程分为五个阶段：发热期、低血压期、少尿期、多尿期和恢复期。肺部受累和神经系统症状可能在病程早期出现。 3 神经系统并发症在该疾病中更为常见。 20 在一项对 811 例由普马拉病毒引起的 HFRS 患者的回顾性研究 40 中，97%的患者出现头痛，40%出现视力模糊，31%出现呕吐，27%出现上述所有三种症状，1%出现严重的神经系统表现。严重表现包括剧烈头痛、脑膜炎，以及罕见的脑炎。可在脑脊液中检测到该病毒。 41 血小板减少症可导致颅内出血。颅内出血通常表现为脑实质出血，但也可能发生蛛网膜下腔出血和硬膜下出血。 42 ,43 垂体出血或梗死是该病的一种独特表现，尤其常见于普马拉病毒和其他旧大陆汉坦病毒感染，可导致全垂体功能减退。 44 肾功能不全可导致代谢性脑病。视觉症状也是该病特有的，可表现为视力模糊、近视或眼痛，70%的患者会出现眼部症状。 45 少数情况下，患者可能出现周围神经病变或中风。该病的一个重要方面是，垂体损伤可导致长期激素紊乱，这些紊乱可能在急性疾病发作后数周至数月才会显现。 46 这可能导致疲劳、性功能障碍、闭经、甲状腺功能减退症状或继发性肾上腺功能不全。 47 部分患者可能出现尿崩症。 48 ,49 在一项针对 58 名普马拉病毒感染住院患者的研究 16 中，大多数患者出现了神经系统症状，近一半患者出现脑脊液异常，2 名患者因垂体卒中而突然失明。 普马拉病毒感染也可能导致自身免疫性垂体炎。 50 曾有报道多布拉瓦病毒感染引起局灶性脑炎的病例。 17
部分患者可能发展为后部可逆性脑病综合征（PRES）。对于伴有肾功能衰竭、高血压、癫痫发作、视觉症状或脑病的严重汉坦病毒感染患者，应将其纳入鉴别诊断。脑部 MRI 显示后部血管源性水肿。也有报道称，胼胝体压部可能出现无症状病变。 51 另有报道称，首尔病毒可引起脑膜炎。 52
癫痫发作可继发于电解质紊乱、尿毒症、缺氧性损伤、颅内出血、可逆性后部脑病综合征（PRES）或脑炎。 17,53 发热性疾病后通常可发生急性播散性脑脊髓炎伴出血热综合征（HFRS）。 54,55 部分患者可发展为急性炎症性脱髓鞘周围神经病，静脉注射免疫球蛋白治疗有效。 56–58 也有报道称，患者出现伴有顽固性神经性疼痛的周围神经病。 59 纵向广泛性横贯性脊髓炎也可能发生。 39 已从一名死于出血热综合征（HFRS）患者的脑组织中分离出汉坦病毒。 60
感染对神经系统的长期影响尚未得到充分研究。在一项对普马拉病毒感染相关流行性肾病（一种轻型肾综合征出血热）患者进行20年随访的研究中，78%的患者患有持续性高血压，8%的患者患有慢性肾脏病。
汉坦病毒感染的预后
汉坦病毒病死率高，美洲汉坦病毒肺综合征（HPS）的病死率通常在 35%至 50%之间。该疾病会导致严重的呼吸衰竭，美国病例的死亡率在 35%至 40%之间。亚洲和欧洲的汉坦病毒肾综合征出血热（HFRS）病死率为 1%至 15%。预后因素包括年龄，青少年死亡率更高。病毒载量而非病毒血症持续时间也是一个重要因素。一项荟萃分析确定了几个与死亡相关的危险因素。这些因素包括年龄超过 18 岁、女性、居住在农村地区、肌酐水平升高、血细胞比容升高、出血迹象以及胸部 X 光片显示肺部浸润。
汉坦病毒感染及其相关并发症的治疗
可通过逆转录聚合酶链式反应检测病毒或检测针对该病毒的免疫球蛋白 M (IgM) 和 IgG 抗体来确诊。目前尚无美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的针对汉坦病毒的特效抗病毒药物，也没有获批的疫苗，尽管有几种疫苗正在进行临床前试验。 64,65 此外，还有几种潜在的广谱抗病毒药物可用于临床试验。这些药物可能包括抑制 RNA 依赖性 RNA 聚合酶的药物，例如法匹拉韦和莫努匹拉韦。 66 其他潜在候选药物包括核苷类似物利巴韦林 67 和病毒进入抑制剂格里菲辛。 68 所有这些化合物均有体外数据表明其对汉坦病毒有效。 69 感染该病毒后会产生广谱中和抗体；因此，应考虑使用来自病毒流行地区的康复者血浆或静脉注射免疫球蛋白进行临床试验。一项非随机多中心临床试验 70 表明，使用康复期人血浆可降低汉坦病毒肺综合征（HPS）的病死率。目前正在研发针对汉坦病毒的中和单克隆抗体。 69,71 一项双盲安慰剂对照试验 72 表明，高剂量甲泼尼龙对重症 HPS 患者无任何疗效。预防措施应包括控制啮齿动物数量，并尽量减少接触啮齿动物的唾液和排泄物。
对于血管渗漏患者，可考虑使用缓激肽受体拮抗剂艾替班特 73 或凡德那替尼，后者靶向血管内皮细胞生长因子信号通路。 74
由于大多数神经系统并发症是由全身性表现引起的，因此关键在于避免仅仅将诊断局限于汉坦病毒。当务之急是确保呼吸道通畅、氧合和血流动力学稳定。必要时，可能需要进行机械通气和体外膜肺氧合（ECMO）等高级重症监护。如果患者病情不稳定，应检查血糖、电解质、肾功能和血气；如果怀疑出血，还应进行血常规（包括血小板计数）和凝血功能检查（包括纤维蛋白原）。应监测肝功能、肌酸激酶浓度和乳酸水平。由于安第斯病毒可能存在人际传播，可能接触过该病毒但无症状的人员可以自我隔离 6 周；而可能出现症状或被认为属于高风险人群的人员应在高级别隔离病房进行隔离。
如果出现精神状态改变、癫痫发作、局灶性神经功能缺损、雷击样头痛或视觉综合征，应进行头部非增强 CT 扫描。如果患者病情稳定，则应进行脑部 MRI 检查。如果出现剧烈头痛、视力改变、低钠血症或低血压，提示垂体卒中或垂体出血，则应考虑进行垂体 MRI 检查。由于垂体坏死，MRI 扫描可能显示空蝶鞍综合征。如果怀疑脑膜炎或脑炎，可以进行腰椎穿刺，但前提是已进行脑部影像学检查（如有指征），并已排除血小板减少和凝血功能障碍。如果怀疑垂体受累，应检测以下血清指标：晨起皮质醇水平、促肾上腺皮质激素水平、促甲状腺激素/游离 T4 水平、催乳素水平、黄体生成素/卵泡刺激素水平、睾酮/雌二醇水平以及钠/渗透压。此外，如果怀疑发生肾上腺危象，应考虑经验性使用应激剂量糖皮质激素。
知识差距与未来方向
目前关于神经系统并发症的大部分知识来源于病例报告、小型病例系列和区域队列研究。文献倾向于描述严重和罕见的临床表现。感染通常发生在资源匮乏的农村地区；因此，文献中可能存在漏报。需要开展前瞻性收集数据并进行长期随访的自然史研究，才能充分了解该病毒对神经系统的影响范围和深度。免疫功能低下个体的神经系统或全身表现尚不清楚。了解在这些情况下是否会发生慢性或持续性感染以及是否会发生复发至关重要。需要开展实验研究以了解该病毒的嗜神经特性并研究其神经发病机制。此外，该病毒是否能够适应人类并更有效地进行人际传播，以及病毒是否能在感染的无症状期排出，仍有待观察。然而，动物研究表明，安第斯病毒在连续传代后具有遗传稳定性。 76 虽然开发抗病毒药物很重要，但确定在感染的哪个阶段使用抗炎药物可能有效也很重要。
结论
作为医生，我们在传播关于感染的准确信息、消除公众的恐惧和误解、建立与患者、家属以及公众之间的信任方面也发挥着至关重要的作用。我们需要防止对患者和密切接触者造成歧视，同时也要强调隔离在控制感染传播方面的重要性。
制定疫情前防范策略同样至关重要。这些策略可能包括建立协作互信的伙伴关系，这些伙伴关系需达成科学共识，定期召开会议，并可启动信息收集、调查、生物样本采集，以及制定可扩展的数据收集框架和管理指南。为应对潜在的疫情，应制定从患者及其密切接触者身上收集数据和研究样本的通用方案。
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