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| 受理号: | CXSS1800010 | 药品名称: | 母牛分枝杆菌疫苗（结核感染人群用） |
| 药品类型: | 预防用生物制品 | 注册分类: | 1 |
| 承办日期: | 2018-05-02 | 公示日期: | 2022-05-20 |
| 企业名称: | 安徽智飞龙科马生物制药有限公司;安徽智飞龙科马生物制药有限公司 | ||
| 相关附件信息 | |||
| 附件1：注射用母牛分枝杆菌（CXSS1800010）-申请上市技术审评报告.pdf | |||
| 附件2：注射用母牛分枝杆菌（CXSS1800010）-说明书.pdf | |||
核准日期 ：2006 年 5 月 26 日
修订日期 ：2013 年 8 月 12 日 2019 年 10 月 17 日 20XX 年 X 月 X 日
注射用母牛分枝杆菌说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用
【药品名称】
通用名称：注射用母牛分枝杆菌 商品名称：微卡®
英文名称：Mycobacterium Vaccae for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Muniu Fenzhiganjun
【成份】
本品系用母牛分枝杆菌培养后收集的菌体，经高压均质、灭活后加入稳定剂冻干制成。 主要有效成份：母牛分枝杆菌菌体蛋白。
辅料成份：谷氨酸钠、蔗糖、氯化钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠。
【性状】
本品为白色疏松状粉末，复溶后为澄明液体。
【适应症】
1. 本品适用于 15～65 岁结核分枝杆菌潜伏感染人群，预防潜伏感染人群发生肺结核疾病。本说明书的潜伏感染人群系指参照相关《中华人民共和国卫生行业 标准》，采用 TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬结平均直径≥15mm 或局部出现水泡、坏死）且经 X 线胸片检查排除活动性肺结核者。
2. 本品也可作为联合用药，用于结核病化疗的辅助治疗。
【规格】
复溶后 1.0ml/瓶。每 1 次人用剂量 1.0ml，含母牛分枝杆菌菌体蛋白 22.5µg。
【用法用量】
启开本品西林瓶的铝塑组合盖，用 1.0ml 灭菌注射用水稀释，摇匀后，臀部肌肉深部注射。
1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病
推荐每次给药 1 瓶，间隔 2 周给药 1 次，共给药 6 次。
2. 结核病化疗的联合治疗
肺结核患者化疗一周后，可联合使用本品，每隔 2～3 周给药 1 次，每次 1 瓶。初治肺结核疗程 6 个月，复治及难治性肺结核患者可酌情延长，或遵医嘱。
【不良反应】
1. 用于预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病
中国境内完成的Ⅲ期保护效力临床试验共入组了 10000 名 15～65 岁结核分枝杆菌潜伏感染的受试者，其中 4998 名受试者至少注射了 1 剂次本品。对本品的安 全性观察自首次给药到给药全部完成后 30 天，严重不良事件的观察至首次给药后 720 天。
按照国际医学科学组织委员会（CIOMS）推荐的分类描述本品临床试验中观察到的不良反应的发生率：十分常见(≥10%），常见（1%～10%，含 1%），偶见 （0.1% ～1%，含 0.1%），罕见（0.01%～0.1%，含 0.01%），十分罕见（<0.01%）。
全身不良反应： 十分常见：发热。
常见：头痛、咳嗽、乏力、烦躁。 偶见：变态反应。
局部不良反应：
十分常见：给药部位疼痛。
常见：给药部位发红、肿胀、瘙痒。 偶见：给药部位硬结。
2. 用于结核病化疗的联合治疗
中国境内完成的 II 期临床试验共入组 568 例 18～65 岁经痰结核分枝杆菌检查阳性（直接涂片或集菌法或培养法，连续 3 次至少一次阳性）而确诊的初治、复 治或难治活动性肺结核患者，335 名受试者至少注射了 1 剂次本品。对本品的安全性观察， 门诊病人至少观察 30 分钟，注射三天后观察局部有无红、肿、溃疡 形成。
全身不良反应： 常见：发热。
偶见：皮疹。
局部不良反应： 常见：硬结。
【禁忌】
1. 对本品任何成分过敏者或过敏体质者。
2.患急性发热性疾病、急性或渐进性肝病或肾病、严重心脏病、严重高血压、心肌损害、显著血管硬化、心内膜炎患者。 3.妊娠期妇女。
4.极度衰弱及重症贫血者。
【注意事项】
1. 以下情况者慎用：家族或个人有惊厥、癫痫、脑病和神经系统症状或体征病史者；有严重药物过敏史者、过敏体质者；有并发症的糖尿病、有症状的艾滋病、 恶性肿瘤患者。
2. 本品未对肝肾功能异常的患者进行过规范的临床试验，因此肝肾功能异常患者慎用；如必须使用，请权衡利弊，并密切观察用药后的肝肾功能变化。
3. 处于发热、急性病、慢性病急性发作期者应暂缓给药本品。
4. 本品应谨慎用于患有血小板减少症或凝血障碍者，因为肌肉注射后可能存在出血风险。
5. 本品在溶解摇匀后使用。如有凝块、异物、药瓶有裂纹及超过有效期均不得使用。
6. 注意本品肌肉注射的深度；注射过浅可能导致局部红肿、硬结。不得作皮内注射、皮下注射或静脉注射。
7. 如果发生过敏反应或类过敏反应，应及时采取适当的治疗措施，包括使用肾上腺素等药物。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
目前尚未获得孕妇及哺乳期妇女使用本品的临床试验数据。若该人群需使用本品，建议与医生共同获益/风险评估后决定。
【儿童用药】
本品用于预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病，尚未获得 15 周岁以下儿童使用数据。
用于结核病化疗的辅助治疗，对于 5 周岁以上儿童，无需调整剂量，具体用法用量同成年人。儿科治疗中对于 5 周岁以下儿童应酌减剂量。或遵医嘱。
【老年用药】
本品用于预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病，尚未获得 65 周岁以上老人使用数据。 用于结核病化疗的辅助治疗时，老年患者无需调整剂量，或遵医嘱。
【药物的相互作用】
与其它药物伴随使用：具有免疫抑制作用的药物，包括免疫抑制剂、化疗药物、抗代谢药物、烷化剂、细胞毒素类药物、皮质类固醇类药物等，可能会降低机 体对本品的免疫应答。
如正在或近期曾使用过任何疫苗或药物，为避免可能的药物间相互作用，使用本品前建议咨询专业医师。
【药物过量】
尚不明确。
【临床试验】
1. 预防结核分枝杆菌潜伏感染人群发生肺结核疾病
在中国境内完成的一项随机、双盲、对照的Ⅲ期保护效力临床试验中，共入组 10000 例 15～65 岁 TB-PPD 皮肤试验结果强阳性（硬结平均直径≥15mm 或局部 出现水泡、坏死），且经 X 线胸片检查排除活动性肺结核的受试者，其中分别有 4998 和 4996 例至少注射了 1 剂本品和安慰剂。进入有效性分析 FAS 数据集试 验组 4698 例（93.96%），对照组 4730 例（94.60%）。首次给药后第 6 、12 、24 、30 个月对所有受试者进行临床终点事件访视，每次访视均拍摄胸部 X 光片，并 按照肺结核诊断标准对观察期间发生的疑似结核病例采痰涂片/培养检查结核杆菌。
FAS 数据集包括所有遵循意向性分析原则，进入随机化、注射至少 1 剂本品，且入组时未发生结核病例的所有受试者。
1.1 保护效力
依据《肺结核诊断标准（WS288-2008）》的结核病病例定义，间隔 2 周给药 1 次，全程给药 6 次后本品预防新发结核病的保护效力见表 1。
表 1. 新发病例的发病密度和保护率（FAS 集）
| 试验组 | 对照组 | 保护率 （95%CI） | |||||
| 发病数 | 人年数 | 发病密度 (95%CI) | 发病数 | 人年数 | 发病密度 (95%CI) | ||
| 新发结核病例 | 28 | 8847.8 | 0.316 (0.219,0.458) | 53 | 8847.6 | 0.599 (0.458,0.784) | 47.2 (16.5,66.6) |
| 病原学确诊 病例 | 7 | 8858.8 | 0.079 (0.038,0.166) | 8 | 8878.5 | 0.090 (0.045,0.180) | 12.3 (-141.8,68.2) |
| 痰涂片或痰培养阳 性 | 7 | 8858.8 | 0.079 (0.038,0.166) | 8 | 8878.5 | 0.090 (0.045,0.180) | 12.3 (-141.8,68.2) |
| 临床诊断病例 | 21 | 8852.7 | 0.237 (0.155,0.364) | 45 | 8855.2 | 0.508 (0.379,0.681) | 53.3 (21.6,72.2) |
| 新发菌阴病例 | 21 | 8852.7 | 0.237 (0.155,0.364) | 45 | 8855.2 | 0.508 (0.379,0.681) | 53.3 (21.6,72.2) |
鉴于肺结核诊断标准于 2017 年进行更新，涉及将分子生物学检测纳入确诊病例标准、调整结核菌素试验标准等改变。按照新的诊断标准， 预防新发结核病的保 护效力见表 2。
表 2. 新发病例的发病密度和保护率（FAS 集）
| 试验组 | 对照组 | 保护率 （95%CI） | |||||
| 发病 数 | 人年 数 | 发病密度 (95%CI) | 发病 数 | 人年 数 | 发病密度 (95%CI) | ||
| 新发结核病例 | 29 | 8846.3 | 0.328 (0.228,0.472) | 64 | 8838.2 | 0.724 (0.567,0.925) | 54.7 (29.8,70.8) |
| 病原学确诊 病例 | 8 | 8858.3 | 0.090 (0.045,0.181) | 16 | 8872.2 | 0.180 (0.110,0.294) | 49.9 (-17.0,78.6) |
| 痰涂片或痰培 养阳性 | 7 | 8858.3 | 0.079 (0.038,0.166) | 8 | 8878.5 | 0.090 (0.045,0.180) | 12.3 (-141.8,68.2) |
| 核酸检测阳性 | 1 | 8863.2 | 0.011 (0.002,0.080) | 8 | 8879.8 | 0.090 (0.045,0.180) | 87.5 (-0.1,98.4) |
| 临床诊断病例 | 21 | 8851.7 | 0.237 (0.155,0.364) | 48 | 8852.1 | 0.542 (0.409,0.720) | 56.2 (26.9,73.8) |
| 新发菌阴病例 | 21 | 8851.7 | 0.237 (0.155,0.364) | 48 | 8852.1 | 0.542 (0.409,0.720) | 56.2 (26.9,73.8) |
1.2. 免疫原性
本品进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。900 例受试者分别于首次给药前和全程给药后 1 个月采集静脉血检测血清中 IgG 抗体水平；其中 60 例受试者同 时采集抗凝静脉血进行分别针对特异性 γ-IFN 水平的酶联免疫法（ELISA）和酶联斑点免疫法（ELISPOT）的检测。
研究结果显示给药后试验组 IgG 总抗体阳性率和抗体水平均高于对照组，且具有统计学差异，但给药 3 次与给药 6 次两组未见统计学差异；ELISPOT 法检测结 果显示 ，给药后试验组 γ-IFN 阳性率高于对照组 ，未体现统计学差异 。ELISA 法检测结果显示，给药后试验组和对照组 γ-IFN 阳性率均无显著性差异 ；有关本 品的免疫机制与免疫学评价方法将在后续进一步深入研究。
2. 用于结核病化疗的联合治疗
在中国境内完成的一项配对随机、对照的 II 期临床试验中，共入组 568 例 18～65 岁经痰结核分枝杆菌检查阳性（直接涂片或集菌法或培养法，连续 3 次至少 一次阳性）而确诊的初治、复治或难治活动性肺结核患者。
380 例初治肺结核患者中，试验组 171 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 171 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治 疗组（未配对）38 例接受 4 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗；
98 例复治肺结核病例中试验组 37 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 37 例接受 6 个月化疗疗程治疗，开放治疗组 （未配对）24 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗；
90 例难治肺结核病例中试验组 28 例接受 6 个月化疗疗程和从化疗第 2 周末开始的 6 个月本品联合治疗，对照组 28 例接受 6 个月化疗疗程治疗；开放治疗组 （未配对）34 例前 3 个月只行化疗，后 6 个月接受化疗和本品联合治疗。
以上入组病例在治疗开始后第 1、3、5 个月末胸透 1 次（病灶明显恶化者摄胸片）。治疗开始前及治疗开始后第 2、4、6 月末、疗程结束后 1 个月拍摄胸部 X 光 片。
2.1 临床有效性
2.1.1 342 例初治肺结核病例的联合治疗效果见表 3、表 4。结果表明，试验组在本品治疗 1 个月和 2 个月后痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均显著高于对照 组，P<0.001 ；开放治疗组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率与试验组比较，无显著差别（P>0.05），但显著高于对照组（P<0.01）。治疗 6 个月后，各组总有 效率无显著差异，各组空洞关闭率无显著差异（P>0.05）。
表 3. 初治肺结核患者中试验组、对照组及开放治疗组有效性-痰菌阴转情况
| 治疗月份 | 痰菌阴转情况 | |||||
| 痰菌涂片 阴转率 | 痰菌培养 阴转率 | |||||
| 试验组 （n=162） | 对照组 （n=167） | 开放治疗组 （n=33） | 试验组 （n=158） | 对照组 （n=159） | 开放治疗组 （n=36） | |
| 1 月 | 60（37.0%） | 30（18.0%） | 8（24.2%） | 74（46.8%） | 32（20.1%） | 15（41.7%） |
| 2 月 | 128（79.0%） | 89（53.3%） | 24（72.4%） | 136（86.0%） | 109（68.6%） | 29（80.6%） |
| 3 月 | 150（92.6%） | 147（88.0%） | 31（93.9%） | 148（93.7%） | 147（92.5%） | 34（94.4%） |
| 4 月 | 152（93.8%） | 161（96.4%） | 32（97.0%） | 150（94.9%） | 156（98.1%） | 36（100.0%） |
| 5 月 | 156（96.2%） | 162（97.0%） | 33（100.0%） | 156（98.7%） | 157（98.7%） | 36（100.0%） |
| 6 月 | 159（98.1%） | 164（98.2%） | 33（100.0%） | 158（100.0%） | 157（98.7%） | 36（100.0%） |
表 4. 初治肺结核病例中试验组、对照组和开放治疗组有效性-病灶变化情况
| 分组 | 病灶变化情况（吸收率） | 总有效率 | ||
| 吸收率 | 空洞关闭率 | |||
| 试验组 | 144/171（84.2%） | 82/97 | （84.5%） | 168/171（98.2%） |
| 对照组 | 153/171（89.5%） | 65/85 | （76.5%） | 169/171（98.8%） |
| 开放治疗组 | 26/38（68.4%） | 17/19 | （89.5%） | 38/38（100.0%） |
注：病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的情况。
2.1.2 对 98 例复治肺结核病例的联合治疗效果见表 5、表 6。治疗后 3 个月，试验组痰菌涂片阴转率和培养阴转率均高于对照组，开放治疗组痰菌阴转情况与试 验组相似。治疗结束后，试验组和对照组的吸收率（包括全吸、显吸、吸收的总和）相同，其中试验组病灶完全吸收率为 18.9%、对照组为 5.4%，试验组组优 于对照组。试验组总有效率高于对照组。
表 5. 复治肺结核病例中试验组和对照组有效性指标-痰菌阴转情况
| 治疗月份 | 痰菌阴转情况 | |||||
| 痰菌涂片阴转率 | 痰菌培养阴转率 | |||||
| 试验组 （n=36） | 对照组 （n=37） | 开放治疗组 （n=19） | 试验组 （n=25） | 对照组 （n=29） | 开放治疗组 （n=24） | |
| 1 月 | 8（22.2%） | 6（16.2%） | 6（24.0%） | 6（20.1%） | ||
| 2 月 | 24（66.7%） | 15 （40.5%） | — | 7（28.0%） | 9（31.0%） | — |
| 3 月 | 27（75%） | 20 （54.1%） | 5（26.3%） | 16（64.0%） | 13（44.8%） | 3（12.5%） |
| 4 月 | 34（94.4%） | 34 （91.9%） | 13（68.4%） | 18（72.0%） | 18（62.1%） | 6（25.0%） |
| 5 月 | 36（(100%） | 36 （97.3%） | 11（57.9%） | 24（96.0%） | 26（89.7%） | 12（50.0%） |
| 6 月 | 36（100.0%） | 36 （97.3%） | 14（73.7%） | 24（96.0%） | 27（93.1%） | 18（75.0%） |
| 7 月 | 16（84.2%） | 22（91.7%） | ||||
| 8 月 | 16（84.2%） | 22（91.7%） | ||||
| 9 月 | 16（84.2%） | 22（91.7%） | ||||
表 6.复治肺结核病例中试验组、对照组和开放治疗组有效性指标
| 分组 | 病灶变化情况 | 总有效率 | ||
| 吸收率 | 空洞关闭率 | |||
| 试验组 | 36/37 | （97.3%） | 12/33(36.4%) | 37/37（100.0%） |
| 对照组 | 36/37 | （97.3%） | 6/26(23.0%) | 32/37（86.5%） |
| 开放治疗组 | 20/24 | （83.3%） | 9/14(64.3%) | 20/24（83.3%） |
注：病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的。
2.1.3 对 90 例难治肺结核病例的联合治疗效果见表 7、表 8。开始治疗后，试验组的痰菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率均高于对照组（P<0.05）；开放治疗组痰 菌涂片阴转率和痰菌培养阴转率逐月提高，治疗 9 个月后痰菌阴转率分别达到 44.1%和 41.2%。治疗结束后，试验组空洞关闭率、病灶吸收率及总有效率均高 于对照组（P<0.05）；开放治疗组与试验组比较，空洞关闭率、病灶吸收率及总有效率无显著差别（P>0.05）。
表 7. 难治肺结核患者中试验组、对照组有效性-痰菌阴转情况
| 治疗 月份 | 痰菌阴转情况 | |||||
| 痰菌涂片阴转率 | 痰菌培养阴转率 | |||||
| 试验组 （n=28） | 对照组 （n=28） | 开放治疗组 （n=34） | 试验组 （n=28） | 对照组 （n=28） | 开放治疗组 （n=34） | |
| 1 月 | 3（10.7%） | 0（0.0%） | 4（14.3%） | 2（7.1%） | ||
| 2 月 | 5（17.9%） | 2（7.1%） | — | 9（32.1%） | 2（7.1%） | — |
| 3 月 | 10（35.7%） | 4（14.3%） | 1（2.9%） | 11（39.3%） | 3（10.7%） | 1（2.9%） |
| 4 月 | 9（32.1%） | 5（17.9%） | 4（11.8%） | 11（39.3%） | 5（17.9%） | 1（2.9%） |
| 5 月 | 12（42.9%） | 6（21.4%） | 6（17.6%） | 13（46.4%） | 5（17.9%） | 1（2.9%） |
| 6 月 | 12（42.9%） | 6（21.4%） | 4（11.8%） | 13（46.4%） | 5（17.9%） | 3（8.8%） |
| 7 月 | — | — | 5（14.7%） | — | — | 7（20.6%） |
| 8 月 | — | — | 12（35.3%） | — | — | 14（41.2%） |
| 9 月 | — | — | 15（44.1%） | — | — | 14（41.2%） |
表 8. 难治肺结核病例中试验组、对照组和开放治疗组有效性指标
| 分组 | 病灶变化情况 | 总有效率 | ||
| 吸收率 | 空洞关闭率 | |||
| 试验组 | 22/28 | （78.6%） | 10/39（25.6%） | 15/28（53.6%） |
| 对照组 | 14/28 | （50.0%） | -3/13 | 3/28（10.7%） |
| 开放治疗组 | 22/34 | （64.7%） | 8/28（28.6%） | 14/34（41.2%） |
注：对照组无一空洞关闭，疗程进行到 4 个月时增加 2 个，6 个月时增加 1 个，共计 3 个。 病灶变化情况（吸收率）统计为病灶出现全吸、显吸及吸收的情况。
2.2 免疫原性
本试验进行了免疫原性和免疫机制的探索性研究。568 例活动性肺结核中，其中63 例初治肺结核病例（试验组 32 例和对照组 31 例），24 例复治肺结核病例（开 放治疗组），86 例难治肺结核病例（试验组 26 例、对照组 26 例和开放治疗组 34 例）完成治疗前、治疗后 6 个月T 细胞亚群测定。
研究结果表明，初治肺结核中患者接受本品 6 个月的联合治疗后，试验组肺结核患者治疗后 CD3 及 CD4 较治疗前显著升高（P＜0.05）、CD8 较治疗前显著降低 （P＜0.001）、CD4/CD8 比值显著升高（P＜0.001），对照组 T 细胞亚群的变化与试验组近似，试验组与对照组之间无显著性差别（P＞0.05）。复治性肺结核患者 接受本品 6 个月的联合治疗后，各类型肺结核患者试验组治疗后 CD3 及 CD4 较治疗前升高、CD8 较治疗前降低、CD4/CD8 比值治疗后升高，治疗前后差别显 著（P<0.001）；在联合用药组和对照组间治疗前后抗结核抗体无显著性差别（P＞0.05）。难治性肺结核患者联合用药组 T 细胞亚群 CD3 及 CD4 较治疗前显著升 高（P＜0.001）、CD8 较治疗前显著降低（P＜0.001）、CD4/CD8 比值显著升高（P＜0.001），联合用药组与对照组间 CD3 及 CD4 、CD8 、CD4/CD8 比值三项指 标均差别显著（P<0.001）。
【药理毒理】
药理作用：药效学试验显示，注射用母牛分枝杆菌具有双向免疫调节功能。能提高正常小鼠腹腔巨噬细胞产生过氧化氢、一氧化氮水平及促进 T 淋巴细胞增殖 反应；可明显抑制结核菌感染豚鼠反应；对免疫功能低下小鼠淋巴细胞转化、巨噬细胞吞噬功能具有明显增强作用。
毒理研究：以 3 种不同剂量经肌肉途径注射小鼠，分别为人用剂量 5000 倍、2500 倍、1250 倍，均未引起小鼠的异常症状及死亡。对大鼠以相当于人用剂量的 78 倍和 1560 倍给药，对犬以相当于人用剂量的 4 倍和 100 倍给药，结果显示，在上述剂量下，大鼠和犬在一般行为、血液学、生化学和病理学等指标方面均 未见毒性反应。
【药代动力学】
本品药效成分系多种生物活性物质的混合物，未进行该项试验，国外也无相关参考文献。
【贮藏】
于 2~8℃避光保存和运输。
【包装】
西林瓶，1 瓶/盒。
【有效期】
24 个月。
【执行标准】
YBS00382021
【批准文号】
【上市许可持有人】
名 称：安徽智飞龙科马生物制药有限公司
地 址：合肥市高新区浮山路 100 号
【生产企业】
名 称：安徽智飞龙科马生物制药有限公司
地 址：合肥市高新区浮山路 100 号
邮 编：230088
电 话：0551-65313395
传真号码：0551-65316165
Email ：vaccae@zhifeishengwu.com
网 址：www.zflongkema.com