免疫细胞缺失可能解释了为什么 COVID-19 疫苗的保护作用会迅速减弱

疫苗接种和感染免疫力似乎都无法长期阻止 SARS-CoV-2 的传播。在之前的发作或注射后的几个月内出现新感染的频率是 COVID-19 最令人烦恼的谜题之一。现在，科学家们已经了解到，骨髓中一种鲜为人知的免疫细胞类型可能在这种失败中起主要作用。

这项上个月发表在《自然医学》上的研究发现，接受重复疫苗接种的人，在某些情况下还感染了 SARS-CoV-2，在很大程度上无法制造出称为长寿命浆细胞 （LLPC） 的特殊抗体产生细胞。“这真的非常非常有趣，”俄勒冈健康与科学大学的免疫学家马克·斯利夫卡（Mark Slifka）说，他没有参与这项工作。研究作者表示，他们的发现可能表明了一种制造更好的 COVID-19 疫苗的方法：通过改变它们将 SARS-CoV-2 的刺突表面蛋白呈递给人体免疫细胞的方式。

耐用性是疫苗设计师的老生常谈。一些疫苗，尤其是由病毒的弱化版本制成的疫苗，可以保护人们数十年，甚至终生。然而，其他药物在几个月内就会失效。“我们真的没有克服这个挑战，”耶鲁大学免疫学家岩崎明子 （Akiko Iwasaki） 说，她正在开发一种鼻腔 COVID-19 疫苗，她希望可以经常接种以绕过持久性问题。

很难评估注射疫苗可以预防 SARS-CoV-2 多长时间，因为能够逃避现有免疫力的病毒变种经常出现。新感染使评估疫苗持久性的尝试变得混乱，因为它们提供了防止免疫力减弱的“增强剂”。多种免疫作用者也提供保护，包括抗体、T 细胞和自然杀伤细胞。

为了更清楚地了解情况，这项新研究检查了 LLPC，它们负责对其他一些病毒产生持久免疫力。这些细胞是 B 细胞的后代，主要存在于骨髓中。对于某些病毒，疫苗接种或感染产生的 LLPC 可以存活数十年，稳定产生可以阻止新感染的“中和抗体”。

但新的研究表明，新型冠状病毒的情况并非如此。埃默里大学的免疫学家Frances Eun-Hyung Lee、Doan Nguyen和他们的同事招募了19名同意接受骨髓抽吸的人，这种手术风险很小，但可能会很痛苦，因为这意味着穿刺骨头。在之前的3年中，所有人都接受了2到5剂信使RNA (mRNA)新冠肺炎疫苗——这是编码新型冠状病毒的S蛋白。五人报告也患有新冠肺炎。研究对象最近还接种了流感疫苗，并加强了破伤风疫苗的注射，破伤风是一种细菌性疾病。

Lee 和她的同事发现，几乎所有参与者的骨髓中都有 LLPCs，这些 LLPC 会分泌针对破伤风和流感的抗体。但只有三分之一的浆细胞对 SARS-CoV-2 产生相同的防御。即使在这些受试者中，他们的 LLPC 产生的抗体中也只有 0.1% 对 SARS-CoV-2 具有特异性，比破伤风和流感低一个数量级。“这篇论文信息量很大，”Iwasaki 说。

一项对 20 名感染过 SARS-CoV-2 但从未接种过疫苗的人的骨髓的早期研究还发现，与破伤风相比，他们“缺乏”SARS-CoV-2 特异性 LLPC。马里兰大学医学院的穆罕默德·萨贾迪 （Mohammad Sajadi） 说，新结果“与我们的发现非常一致”，他的团队在7月25日的《美国医学杂志》上报告了这些数据传染病杂志。“最大的问题是为什么？”

Lee 和她的合著者说，SARS-CoV-2 的表面特征可能提供了一个答案。LLPC 是在“幼稚”B 细胞遇到病毒或病毒的一部分（例如刺突蛋白）后出现的。随着 B 细胞的成熟，它们会产生更精细的抗体，更好地与入侵者结合。初次感染后，记忆 B 细胞继续在血液中巡逻，一部分分化为浆细胞。其中一些细胞迁移到骨髓，为它们的长期抗体生产提供了安全的避风港。

B 细胞携带 Y 形受体，当它们识别病原体时，这些受体会附着在病毒表面蛋白上。如果 Y 的两个分支都与相同的病原体蛋白结合，它们会触发一种称为“交联”的现象，从而刺激 B 细胞转化为 LLPC。但 SARS-CoV-2 的电子显微镜显示，它的尖峰相距约 25 纳米，对于单个 B 细胞受体来说太远了，无法轻易同时与两个 B 细胞受体结合。

Spike 不仅出现在病毒本身上;它还从受感染的细胞和受 mRNA 疫苗刺激的细胞中突出。电子显微照片没有显示蛋白质及其间距，但免疫学家怀疑 SARS-CoV-2 分子在这些细胞上的间距也很宽。因此，Lee 和她的合著者建议，B 细胞不会交联，LLPC 也不会发育。

其他类型的疫苗可能会更有效地呈现刺突。Slifka 指出了一种已批准的针对人瘤病毒的疫苗，该疫苗由该病原体的表面蛋白制成的“病毒样颗粒”（VLP） 组成。这些蛋白质自组装成类似于足球的东西。“这是一种非常刚性的结构，间距很大，它可以诱导非常持久的抗体反应，”Slifka 说。

伯尔尼大学免疫学家马丁·巴赫曼 （Martin Bachmann） 认为，SAR-CoV-2 的 VLP 可以比病毒本身更紧密地间隔刺突分子——相距约 5 纳米。“我个人相信，病毒样颗粒是最好的平台，”巴赫曼说，他在 2021 年 npj 疫苗论文中发表了他的提案。

鉴于当前疫苗的主导地位，将新疫苗推向市场并不容易。事实上，Medicago 生产了一种基于加标的 COVID-19 VLP 疫苗，加拿大监管机构于2022年2月授权使用，但该公司一年后就停止了生产，因为它缺乏市场并倒闭了。

在美国和其他一些国家/地区批准的 Novavax COVID-19 疫苗使用昆虫细胞产生连接在一起并形成“莲座状”的刺突，这可能会提供更紧密的蛋白质间距，从而获得耐用性优势，但 Bachmann 怀疑玫瑰座状体的效果与 VLP 一样。“这种组织不良的结构显然不如高度组织化的表面，“他说。Lee 想研究 Novavax 接受者的骨髓中的长寿命浆细胞，“但数量不多，而且很难让患者捐献骨髓，”她说。

其他正在开发的 COVID-19 疫苗使用纳米颗粒，这些纳米颗粒显示刺突的紧密间隔部分。华盛顿大学生物化学家尼尔·金 （Neil King） 的团队已经开发了一种这样的 COVID-19 疫苗，目前正在进行人体试验，他说他们没有关于 LLPC 或持久性的数据。“间距当然很重要，但设置对照实验非常困难，”King 说。

加州理工学院的结构生物学家帕梅拉·比约克曼 （Pamela Bjorkman） 正在开发类似的纳米颗粒 COVID-19 疫苗，她对间距对疫苗的耐用性有重大影响持怀疑态度。她指出，流感病毒的表面蛋白间距很紧，感染它不会带来持久的免疫力。

然而，Nguyen 认为他的团队发人深省的发现需要跟进。“坏消息是 SARS-CoV-2 mRNA 疫苗本身（无论是否自然感染）都无法在骨髓中诱导 LLPC，”他说。“好消息是，这次失败本身就提供了一个研究机会，可以找到改变短寿命疫苗命运的方法。”