个性化癌症疫苗如何防止肿瘤复发

安吉拉·伊瓦特（Angela Evatt）面朝下躺在麻醉下，外科医生从她的背部切除了一颗恶性痣，从她的左腋窝切除了淋巴结。手术的目的不仅是从她的身体中切除癌组织，而且还开始制作一种个性化疫苗的过程，该疫苗将训练伊瓦特的免疫系统攻击任何留下的肿瘤细胞。

该疫苗使用信使 RNA （mRNA），该信使 RNA 经过精心构建，可编码在 Evatt 黑色素瘤皮肤癌细胞表面发现的独特突变蛋白，称为新抗原。作为 2020 年 3 月临床试验的一部分，她首次接种了这种定制疫苗，以及一种称为检查点抑制剂的强效免疫刺激药物，就在 mRNA 疫苗成为家喻户晓的抗击 COVID-19 疫苗的几个月前。

每隔三周，伊瓦特就会从马里兰州的家中前往华盛顿特区的乔治城大学伦巴迪综合癌症中心，为每只手臂注射一次。mRNA进入她的健康细胞，然后产生新的抗原，教育她的免疫系统。

尽管 Evatt 在每次注射后都会出现一两天的严重流感样症状——发烧、疼痛、发冷——但治疗似乎是有益的。现在她已经40多岁了，在完成治疗后，她已经缓解了三年多。

为什么这么多年轻人患上癌症？数据说明了什么

正如临床试验中个人经历的典型情况一样，确定疫苗对 Evatt 康复的确切影响是困难的。“不可能知道，”她说。“我很高兴能没有癌症。”然而，Evatt参与的试验正在产生有希望的数据。根据这项157人研究的最新数字计算，与单独使用抑制剂治疗相比，疫苗和检查点抑制剂的组合可将疾病复发的风险降低近50%。最新的分析还表明，该疫苗有助于延长寿命。

“在一天结束时，你会意识到，’该死的！这种组合似乎具有活性，“纽约市纽约大学Langone Health的癌症免疫治疗研究员Jeffrey Weber说，他于6月3日在伊利诺伊州芝加哥举行的世界上最大的癌症生物学家和肿瘤学专家年会上介绍了这一发现。（韦伯和他的同事们在今年年初发表了对数据的分析¹.)

仍然需要一项更大规模的研究来证实这些有希望的结果，并支持将疫苗推向市场。去年 7 月，一项涉及 1,000 多名黑色素瘤患者的试验开始;几个月后，又开始了对近900名患有肺癌的人的治疗。

但是，即使癌症研究界正在等待进一步的证据，早期结果也为癌症疫苗领域注入了新的热情。“它对所有疫苗开发都产生了重大影响，”西雅图华盛顿大学癌症疫苗研究所所长肿瘤免疫学家Nora Disis说。她说，经过几十年的疫苗试验挫折，“我们已经开始看到钟摆摆动”。

然而，成功远未得到保证，而且该领域充满了悬而未决的问题。公司正试图确定癌症的哪些阶段将从此类治疗中获得最大益处。他们还在寻找改进的方法来预测最有效的新抗原。目前尚不清楚mRNA或其他疫苗技术是否是刺激抗癌免疫反应的最佳方式。

随着科学家们继续测试治疗方法，所有的部分都需要结合在一起。

“我们有了第一个概念证明，这些东西可以起作用，”加州大学洛杉矶分校的癌症免疫学家Cristina Puig-Saus说。“现在，我们只需要让它们变得更好。

按需提供疫苗

Evatt 收到的疫苗背后的公司 Moderna 是致力于这些改进的行业领导者之一。利用其经验和 COVID-19 应对措施带来的意外之财，该公司改进了其制造协议并扩大了全天候生产个性化药物的能力。

在马萨诸塞州诺伍德（Norwood）一个足球场大小的生产设施中，距离Moderna位于剑桥的总部只有很短的车程，沉闷的黑色线条将灰色地板分成15个隔间，成对的技术人员可以在那里并行工作。每个托架都有自己的“一次性个性化RNA+”机器，这是一个冰箱大小的装置，可以产生编码多达34种特定癌症突变的长链mRNA。这些突变对应于不同的新抗原，整齐地排列在一个序列中。然后，混合装置将mRNA封装在脂肪纳米颗粒中，以增强其稳定性和细胞摄取。

 

COVID 如何释放 RNA 疫苗的力量

“这就是那里的魔力，”莫德纳个性化疫苗项目运营主管伊丽莎白·沙利文（Elizabeth Sullivan）在4月中旬带领参观该公司的制造工厂时说。

不太明显的是选择许多可能的肿瘤突变中哪些最有可能在疫苗接受者中引起免疫反应的创新。根据Moderna的肿瘤学负责人Kyle Holen的说法，一系列人工智能算法做出了这一呼吁，这些算法来自来自其他人的不断增长的临床和实验室数据存储库，随着时间的推移，这些数据应该会产生更好的预测。“这是一种可以学习并可以继续改进的疗法，”他说。

Moderna与总部位于新泽西州拉威的制药公司默克公司合作，目前正在对五种癌症进行疫苗的中后期临床试验。

在所有这些试验中，这些公司都向像Evatt这样已经通过手术切除肿瘤但仍面临癌症复发高风险的人接种实验性疫苗。通过训练免疫系统的T细胞在这个阶段识别和消除癌细胞，目标是避免复发 – 这种方法称为辅助治疗。

Moderna的高管们还提出了疫苗用于治疗晚期疾病的可能性，当癌症已经扩散到全身的远处时，这一过程被称为转移。但是，到目前为止，该领域在这方面取得的成功有限。尽管最初的试验经常发现个性化疫苗会在患有这些类型的晚期癌症的个体中产生抗癌T细胞，但这些免疫反应很少导致肿瘤消退或长期生存获益。

“根除已建立的肿瘤非常困难，”以色列拉马特甘Sheba医学中心的癌症免疫学家Gal Cafri说。癌症疫苗引发的 T 细胞反应类型非常适合抑制小残留肿瘤的生长，这有助于防止手术后疾病复发。然而，这些疫苗对大型、已建立的肿瘤效果较差，这些肿瘤通常已经进化出攻击性策略，包括保护自己免受免疫攻击。

此外，早期癌症的生长速度往往比晚期癌症慢，这为药物开发人员提供了设计、制造和向患者提供个性化疫苗所需的 1-4 个月时间。然后，一旦疫苗进入人体，“需要更多的时间来建立免疫反应”，德国美因茨生物技术公司BioNTech的联合创始人兼首席执行官UğurŞahin说，该公司正在与加利福尼亚州南旧金山的生物技术公司Genentech合作开发个性化癌症疫苗。

根据Sahin和基因泰克癌症免疫学负责人Ira Mellman的说法，所有这些考虑因素都影响了两家公司共同决定评估其定制的mRNA疫苗，作为高危结直肠癌和胰腺癌患者的术后治疗，这些癌症仍处于局部状态，尚未扩散到全身。“在考虑将癌症疫苗放在哪里的最佳位置时，这将使其有最大的成功机会并至少建立概念证明，”梅尔曼说，“所有的道路都通向佐剂或早期疾病。

他甚至在办公桌上放了一个咖啡杯，以纪念这一战略决策的做出。上面写着“公元2018年”，代表“佐剂日”。

特快专递

Moderna-Merck 和 BioNTech-Genentech 疫苗均以 mRNA 形式配制。但这并不是编码新抗原以进行处理和呈递给免疫系统的唯一方法。

许多公司和学术团体依靠DNA、肽或基因工程病毒来代替mRNA。正如宾夕法尼亚州费城Geneos Therapeutics的创始人兼首席执行官Niranjan Sardesai所指出的那样，每种方法都会触发自己的免疫反应类型，这可能会影响任何候选疫苗的成功。“你如何递送这些抗原与你递送哪些抗原一样重要，”Sardesai说。

例如，一些平台擅长引发“杀伤性”T细胞，这些T细胞被认为可以执行大部分肿瘤细胞破坏。然而，这种免疫学差异对现实世界的影响仍有待观察，因为到目前为止，只有Moderna和默克公司开发的疫苗在随机试验中取得了成功。

 

mRNA疫苗的纠结历史

研究人员说，一个更大的差异化因素可能是有助于确定疫苗成分的计算引擎。每个引擎都有自己的专有工具套件，用于选择要靶向的新抗原。

大多数公司从对肿瘤和健康组织的数据进行基因测序开始，以揭示癌症发展过程中出现的突变。然而，T细胞无法识别所有这些突变，因此算法被用来优先考虑一个子集 – Moderna使用多达34个，BioNTech使用多达20个 – 预计这些子集具有最有效的免疫刺激作用。

这种预测是基于各种因素做出的，例如新抗原在肿瘤表面表达的水平以及它们与有助于激发 T 细胞反应的细胞受体的预期结合。然后，机器学习模型结合实验数据，以提高这些工具的准确性。

然而，这些算法在引发癌症定向免疫反应方面可能没有达到目标。“只有一小部分预测的新抗原具有免疫原性，”马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学Sidney Kimmel综合癌症中心的肿瘤学家Neeha Zaidi指出。

在一项小型研究中²例如，在用于治疗胰腺肿瘤的BioNTech-Genentech疫苗中，只有一半的试验参与者开发了针对任何疫苗编码突变的T细胞。在那些这样做的人中，大约一半的人只形成了针对单一新抗原的T细胞，尽管疫苗通常包含制造十个或更多靶标的指令².

“偶尔，星星会排成一排，”北卡罗来纳大学教堂山分校的计算生物学家亚历克斯·鲁宾斯泰恩（Alex Rubinsteyn）说，他为个性化癌症疫苗设计了新抗原预测工具。但是，他说，几种选定的抗原引发抗肿瘤活性的情况可能是例外而不是规则。北卡罗来纳大学教堂山分校的肿瘤免疫学家本杰明·文森特（Benjamin Vincent）对此表示赞同：“这个领域真的，真的只想说，’我们只能从基因组学数据中预测这一点。它真的太想了，每个人都在做。但这并不能使它变得强大。

为了解决这个问题，许多研究人员现在正在用进一步的实验数据来补充他们的计算工具。例如，今年2月，拉霍亚免疫学研究所（La Jolla Institute for Immunology）和加州大学圣地亚哥分校（University of California， San Diego）的一个联合团队描述了一个平台，该平台使用肿瘤的DNA测序和基因表达分析来首先识别潜在的新抗原，就像许多其他人已经做的那样。然后，该过程更进一步，在患者血液样本中搜索真正识别这些抗原的T细胞³.

根据共同领导这项研究的转化免疫学家Stephen Schoenberger的说法，这种方法将变得更加重要和普遍。“它验证而不仅仅是预测哪些突变是新抗原，”Schoenberger说，他也是Lykeion的首席执行官兼首席科学官，Lykeion是他在拉霍亚共同创立的一家公司，旨在开发基于这种方法的个性化疫苗。

休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心的计算生物学家Sachet Shukla希望，随着研究界收集更多此类信息，个性化癌症疫苗的免疫刺激潜力将得到改善。“我认为你会看到这些算法的准确性又向前迈进了一步，”他说。

当这种情况发生时，他预计长期以来被认为是无效的癌症疫苗最终将成为肿瘤治疗的主要内容：“这是一个时机已经到来的想法。