9价HPV疫苗 GARDASIL 9 FDA

9价HPV疫苗 GARDASIL 9

GARDASIL®9

(Human Papillomavirus 9-valent Vaccine, Recombinant)

Suspension for intramuscular injection

Initial U.S. Approval: 2014

处方信息的重点

这些亮点并不包括安全有效使用佳达修9所需的所有信息。请参阅佳达修9的完整处方信息。

9价HPV疫苗- 佳达修9(GARDASIL 9)接种须知

（重组人乳头瘤病毒9价疫苗）

肌肉注射用混悬液

美国首次批准日期:2014年

………适应症和用法………

佳达修9是一种疫苗，适用于9至45岁的女孩和妇女，用于预防以下疾病:

• 由16、18、31、33、45、52和58型人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒）引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌。(1.1)
• 由6型和11型人乳头瘤病毒病毒引起的生殖器疣（尖锐湿疣）。(1.1)

以及下列由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒引起的癌前病变或发育异常病变:

• 宫颈上皮内瘤变（CIN）2/3级和宫颈原位腺癌(AIS)。(1.1)
• 宫颈上皮内瘤变（CIN）1级。(1.1)
• 外阴上皮内瘤变（VIN）2级和3级。(1.1)
• 阴道上皮内瘤变（VaIN）2级和3级。(1.1)
• 肛门上皮内瘤变（AIN）1、2和3级。(1.1)

佳达修9适用于9至45岁的男孩和男性，用于预防以下疾病:

• 由16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒引起的肛门癌、口咽癌和其他头颈癌。(1.2)
• 由6型和11型人乳头瘤病毒病毒引起的生殖器疣（尖锐湿疣）。(1.2)

以及下列由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒引起的癌前病变或发育异常病变:

• 肛门上皮内瘤变（AIN）1、2和3级。(1.2)

基于预防人乳头瘤病毒相关肛门生殖器疾病的有效性，口咽癌和头颈癌适应症获得加速批准. 该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述（1）。

使用和有效性的限制:

• 接种佳达修9疫苗并不能消除疫苗接种者按照医疗保健提供者的建议接受宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌筛查的必要性。(1.3, 17)
• 佳达修9尚未被证明能够预防由以下原因引起的疾病:
• 疫苗未覆盖的人乳头瘤病毒病毒类型
• 一个人以前通过性活动接触过的人乳头瘤病毒病毒类型。(1.3)
• 并非所有的外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌都是由人乳头瘤病毒引起的，佳达修9仅针对人乳头瘤病毒16、18、31、33、45、52和58引起的外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌提供保护。(1.3)
• 佳达修9不是治疗外生殖器损伤的药物；宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌等头颈癌；CIN；VIN虚荣；或者艾因。(1.3)
• 接种佳达修9疫苗可能不会对所有疫苗接受者产生保护作用。(1.3)

………剂量和用法………

仅用于肌肉注射。(2)

每剂佳达修9为0.5毫升

按照以下方式使用佳达修9:（2.1）

*如果第二剂在第1剂后5个月之前接种，则在第2剂后至少4个月接种第三剂。（14.2和14.7）

………剂型和强度………

0.5毫升注射用混悬液作为单剂量小瓶和预填充注射器。(3, 11)

………………禁忌症………………

超敏反应，包括对酵母（一种疫苗成分）的严重过敏反应，或在之前一剂佳达修9或GARDASIL后。(4, 11)

………警告和注意事项………

由于接种者可能会出现晕厥，有时会导致受伤跌倒，因此建议在接种后观察15分钟。人乳头瘤病毒疫苗接种后出现晕厥，有时与强直阵挛性运动和其他癫痫样活动有关。当晕厥与强直阵挛运动有关时，这种活动通常是短暂的，通常通过保持仰卧或特伦伯格体位来恢复脑灌注。(5.1)

………………不良反应………………

报告的最常见（≥10%）局部和全身不良反应:

• 16至26岁的女孩和妇女:注射部位疼痛（89.9%）、注射部位肿胀（40.0%）、注射部位红斑（34.0%）和头痛（14.6%）。(6.1)
• 9至15岁的女孩:注射部位疼痛（89.3%）、注射部位肿胀（47.8%）、注射部位红斑（34.1%）和头痛（11.4%）。(6.1)
• 27至45岁的女性:注射部位疼痛（82.8%）、注射部位肿胀（23.3%）、注射部位红斑（16.9%）和头痛（13.6%）。（6.1）
• 16至26岁的男孩和男子:注射部位疼痛（63.4%）、注射部位肿胀（20.2%）和注射部位红斑（20.7%）。(6.1)
• 9至15岁的男孩:注射部位疼痛（71.5%）、注射部位肿胀（26.9%）和注射部位红斑（24.9%）。(6.1)

要报告可疑的不良反应，请拨打1-877-888-4231联系默克夏普和多姆有限责任公司或拨打1-800-822-7967联系VAERS或www.vaers.hhs.gov .

有关患者咨询信息，请参见第17节

FDA批准的患者标签。

修订日期:2024年3月

完整的处方信息

1适应症和用法

1.1女孩和妇女

佳达修9是一种疫苗，适用于9至45岁的女孩和妇女，用于预防以下疾病:

• 由16、18、31、33、45、52和58型人乳头瘤病毒（人乳头瘤病毒）引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌
• 由6型和11型人乳头瘤病毒病毒引起的生殖器疣（尖锐湿疣）
• 以及下列由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒引起的癌前病变或发育异常病变:
• 宫颈上皮内瘤变（CIN）2/3级和宫颈原位腺癌（AIS）
• 宫颈上皮内瘤变（CIN）1级
• 外阴上皮内瘤变（VIN）2级和3级
• 阴道上皮内瘤变（VaIN）2级和3级
• 肛门上皮内瘤变（AIN）1级、2级和

1.2男孩和成年男子

佳达修9适用于9至45岁的男孩和成年男子，用于预防以下疾病:

• 由16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒引起的肛门癌、口咽癌和其他头颈癌
• 由6型和11型人乳头瘤病毒病毒引起的生殖器疣（尖锐湿疣）
• 以及下列由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒引起的癌前病变或发育异常病变:
• 肛门上皮内瘤变（AIN）1、2和3级

基于预防人乳头瘤病毒相关肛门生殖器疾病的有效性，口咽癌和头颈癌适应症获得加速批准[参见临床研究(14.5)]。该适应症的继续批准可能取决于在确认性试验中对临床益处的验证和描述。

1.3使用和有效性的限制

佳达修9疫苗接种并不能消除疫苗接种者按照医疗保健提供者的建议接受宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌筛查的必要性。

佳达修9尚未被证明能够预防由以下原因引起的疾病:

• 疫苗未覆盖的人乳头瘤病毒类型[参见描述(11)]，
• 一个人以前通过性活动接触过的人乳头瘤病毒类型。
• 并非所有的外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌都是由人乳头瘤病毒引起的，佳达修9只能预防由人乳头瘤病毒16、18、31、33、45、52和58引起的外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌。
• 佳达修9不用于治疗外生殖器损伤；宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、口咽癌和其他头颈癌；CIN；VIN虚荣；或者是AIN。
• 佳达修9疫苗可能不会对所有疫苗接种者产生保护作用。

2剂量和用法

仅供肌肉注射使用

2.1剂量

佳达修9的每剂剂量为0.5毫升。

按照以下方式使用佳达修9:

*如果第二次接种早于第一次接种后5个月，则第三次接种至少在第二次接种后4个月。[参见临床研究(14.2和14.7)。]

2.2接种方法

请勿将佳达修9与其他疫苗稀释或混合。

使用前立即摇匀，以保持疫苗悬浮。

只要溶液和容器允许，注射用药品在接种前应目视检查是否有颗粒物质和变色。如果出现微粒或出现变色，请勿使用本产品。彻底搅拌后，佳达修9是一种白色混浊液体。

在大腿的三角肌或前外侧区域进行肌肉注射。

接种后观察患者15分钟[参见警告和注意事项(5)]。

单剂量小瓶使用

使用无菌针头和注射器从单剂量瓶中抽取0.5毫升疫苗，并立即使用。使用后丢弃小瓶。

预装注射器的使用

这个包里没有针。使用前摇匀。通过顺时针方向扭转连接针头，直到针头牢固地安装在注射器上。按照标准方案接种全部剂量。使用后丢弃注射器。

2.3之前接种过以下疫苗的个体接种佳达修9

对使用佳达修9完成三剂疫苗接种系列和之前使用GARDASIL完成三剂疫苗接种系列的个体进行了安全性和免疫原性评估[参见不良反应(6.1)和临床研究(14.6)]。没有对佳达修9进行使用人乳头瘤病毒疫苗混合方案评估互换性的研究。

3剂型和强度

佳达修9是一种用于肌肉注射的混悬剂，有0.5毫升单剂量小瓶和预装注射器。[看见描述(11)]成分的完整列表。

4禁忌症

超敏反应，包括对酵母(一种疫苗成分)的严重过敏反应，或前一剂佳达修9或GARDASIL后[见说明(11)]。

5警告和注意事项

5.1晕厥

因为疫苗可能引起晕厥，有时导致受伤跌倒，所以建议在注射后观察15分钟。人乳头瘤病毒疫苗接种后出现晕厥，有时伴有强直阵挛性运动和其他癫痫样活动。当晕厥与强直阵挛性运动有关时，这种活动通常是短暂的，通常通过保持仰卧位或特伦伯格体位来恢复脑灌注。

5.2控制过敏反应

在接种佳达修9后出现过敏反应的情况下，必须随时提供适当的治疗和监督。

6不良反应

6.1临床试验经验

由于临床试验是在差异很大的条件下进行的，因此在一种疫苗的临床试验中观察到的不良反应率不能直接与另一种疫苗的临床试验中的不良反应率进行比较，并且可能无法反映实际观察到的不良反应率。

佳达修9的安全性在七项临床研究中进行了评估，这些研究包括15，703名至少接受一剂佳达修9并进行安全性随访的个人。研究1和研究3还包括7，378名接受至少一剂GARDASIL作为对照并进行安全性随访的个体。疫苗在登记当天接种，随后约两个月和六个月后接种。在每次注射佳达修9或GARDASIL后的14天内，使用疫苗接种报告卡（VRC）辅助监测评估安全性。

使用VRC辅助监测系统监测的个人包括9，097名16至26岁的女孩和妇女，1，394名16至26岁的男孩和男子，以及5，212名9至15岁的女孩和男孩（3，436名女孩和1，776名男孩）在登记时接受了佳达修9；7 078名16至26岁的女孩和妇女以及300名9至15岁的女孩在入学时接受了GARDASIL。佳达修9的综合安全性人群的种族分布在16至26岁的女孩和妇女之间相似（56.8%为白人；25.2%为其他种族或多种族；亚裔占14.1%；3.9%为黑人），9至15岁的女孩和男孩（62.0%为白人；19.2%为其他种族或多种族；13.5%为亚裔；5.4%为黑人），16至26岁的男孩和男子（62.1%为白人；22.6%为其他种族或多种族；9.8%为亚裔；5.5%黑色）。佳达修9的安全性在两项研究（研究1和研究3）中直接与GARDASIL的安全性进行了比较，其中GARDASIL队列的总体种族分布（57.0%为白人；26.3%为其他种族或多种族；13.6%为亚裔；3.2%的黑人）与佳达修9队列相似。

在一项临床试验中评估了佳达修9在27至45岁女性中的安全性，该试验比较了640名27至45岁女性和570名16至26岁女性。27岁至45岁的女性（97.7%为白人，1.6%为亚洲人，0.3%为其他或多种族血统，0.5%为黑人）和16岁至26岁的女孩和女性（94.6%为白人，3.0%为亚洲人，1.6%为其他或多种族血统，0.9%为黑人）的种族分布相似。

佳达修9在27至45岁男性中的安全性是根据佳达修9在9至26岁男性和9至45岁女性中的安全性数据以及GARDASIL在9至45岁个体中的安全性数据推断的。

注射部位和全身不良反应

在临床研究期间，在每次注射佳达修9后的五天内，使用VRC辅助监测收集注射部位反应（疼痛、肿胀和红斑）和口腔温度。与研究1（16至26岁的女孩和妇女）和研究3（9至15岁的女孩）中的佳达修9相比，在每剂佳达修9后五天内发生的这些不良反应的发生率和严重程度如表1所示。在接受佳达修9的受试者中，注射部位疼痛的发生率在三个报告时间段内大致相等。注射部位肿胀率和注射部位红斑率在每次连续接种佳达修9后增加。接受佳达修9的患者与接受GARDASIL的患者相比，注射部位反应的发生率在数字上更高。

表1:佳达修9与GARDASIL接种后5天内引起的注射部位局部反应和全身不良反应的发生率（%）（研究1和3）

16至26岁女孩和妇女的数据来自研究1（NCT 00543543），9至15岁女孩的数据来自研究3（NCT 01304498）。

N=接种安全性随访疫苗的受试者人数

n =有体温数据的受试者人数

疼痛，任何=轻度、中度、重度或未知强度

疼痛，重度=丧失工作或日常活动能力

肿胀，任何=任何大小或大小未知

严重肿胀=最大尺寸大于2英寸

红斑，任何=任何大小或大小未知

红斑，重度=最大尺寸大于2英寸

表2显示了在研究1和3中佳达修9或GARDASIL受试者中观察到的主动注射部位和全身不良反应（研究者评估为疫苗相关），发生率至少为1%。很少有人在接种任何一种疫苗后因不良经历而停止参与研究（佳达修9 = 0.1% vs .GARDASIL<0.1%）。

表2:≥1.0%的个体发生主动注射部位和全身不良反应的比率（%） 与GARDASIL相比，接种佳达修9疫苗后（研究1和3）

16至26岁女孩和妇女的数据来自研究1（NCT 00543543），9至15岁女孩的数据来自研究3（NCT 01304498）。

N=接种安全性随访疫苗的受试者人数

在一项针对639名9至15岁男孩和1，878名女孩的非对照临床试验（研究2）中，男孩和女孩在每次接种佳达修9后出现不良反应的比率和严重程度相似。9至15岁的男孩经请求和未经请求的注射部位和全身不良反应的发生率与9至15岁的女孩相似。表3显示了本研究中男生报告的主动和被动不良反应。

在另一项针对16至26岁的1，394名男孩和男子以及1，075名女孩和妇女的非对照临床试验（研究7）中，16至26岁的女孩和妇女在接受每剂佳达修9后出现的主动和被动不良反应的发生率与研究1中报告的发生率相似。表3显示了本研究中16至26岁的男孩和男性报告的主动和被动不良反应率。

在一项纳入640名27至45岁女性和570名16至26岁女孩和女性的非对照临床试验（研究9）中，16至26岁女孩和女性在接种每剂佳达修9后主动和被动不良反应的发生率与研究1中报告的发生率相似。表3显示了本研究中27至45岁女性报告的主动和被动不良反应率。

表3:9至15岁的男孩、16至26岁的男孩和男子以及27至45岁的妇女接种佳达修9后主动报告和被动报告*注射部位和全身不良反应的发生率（%）（研究2、7和9）

佳达修9至15岁男孩的数据来自研究2（NCT 00943722）。佳达修9的16至26岁男孩和男性数据来自研究7（NCT 01651949）。27至45岁女性的数据来自研究9（NCT 03158220）。

* 1%以上的人报告了主动不良反应

N =接种安全性随访疫苗的受试者人数

†对于口腔温度:具有9至15岁男孩体温数据的受试者人数N = 63716至26岁的男孩和男子N=1，386人；对于27至45岁的女性，N=640

疼痛，任何=轻度、中度、重度或未知强度

疼痛，重度=丧失工作或日常活动能力

肿胀，任何=任何大小或大小未知

严重肿胀=最大尺寸大于2英寸

红斑，任何=任何大小或大小未知

红斑，重度=最大尺寸大于2英寸

临床研究中的严重不良事件

佳达修9的七项临床研究在整个研究期间（末次接种后1个月至48个月）收集了严重不良事件。在接受佳达修9治疗并进行安全性随访的15，705名患者中，有354人报告了严重不良事件；占总人口的2.3%。作为对比，在7，378名接受GARDASIL治疗并进行安全性随访的患者中，185人报告了严重不良事件；占总人口的2.5%。四名佳达修9受试者均报告了至少一次被确定为与疫苗相关的严重不良事件。疫苗相关的严重不良反应为发热、疫苗过敏、哮喘危象和头痛。

整个研究人群的死亡人数

在整个临床研究中，发生了10例死亡（佳达修9组和GARDASIL组各5例）；没有一个被评估为与疫苗相关。佳达修9组的死亡原因包括一例车祸、一例自杀、一例急性淋巴细胞白血病、一例低血容量性感染性休克和一例在最后一剂佳达修9后678天不明原因猝死。GARDASIL对照组的死亡原因包括一起汽车事故、一起飞机失事、一起脑出血、一起枪伤和一起胃腺癌。

系统性自身免疫性疾病

在GARDASIL的所有临床试验中，对9名受试者进行了评估，以发现可能预示系统性自身免疫疾病的新医学状况。总体而言，佳达修9受试者中有2.2%（351/15，703）和GARDASIL受试者中有3.3%（240/7，378）报告了可能预示系统性自身免疫疾病的新疾病，这与历史临床试验中GARDASIL、AAHS对照或生理盐水安慰剂的报告率相似。

佳达修9在既往接种过GARDASIL疫苗的个体中的临床试验经验

一项临床研究（研究4）评估了佳达修9在12至26岁女孩和妇女中的安全性，这些女孩和妇女此前已接种了三剂GARDASIL疫苗。最后一次注射GARDASIL和第一次注射佳达修9之间的时间间隔约为12至36个月。个体接受佳达修9或生理盐水安慰剂治疗，并在这些个体每次注射佳达修9或生理盐水安慰剂后14天内使用VRC辅助监测评估安全性。受监测的个体包括608名接受佳达修9的个体和305名接受生理盐水安慰剂的个体。少数（0.5%）接受佳达修9的个体因不良反应而停药。在佳达修9受试者中观察到的疫苗相关不良反应发生率至少为1.0%，且高于生理盐水安慰剂受试者。总体而言，接种过佳达修9疫苗且之前接种过GARDASIL疫苗的个体与未接种过人乳头瘤病毒疫苗的个体之间的安全性相似，但之前接种过GARDASIL疫苗的个体之间注射部位肿胀和红斑的发生率在数字上较高（表1和表4）。

表4:个体中主动和被动*注射部位和全身不良反应的发生率（%） 之前接种过GARDASIL疫苗并接受佳达修9或生理盐水安慰剂的患者（12至26岁的女孩和妇女）（研究4）

佳达修9和生理盐水安慰剂的数据来自研究4（NCT 01047345）。

* 1%以上的人报告了主动不良反应

N =接种安全性随访疫苗的受试者人数

†对于口腔温度:体温数据佳达修9 N=604的受试者人数；生理盐水安慰剂N=304

与Menactra和Adacel同时接种的安全性

在研究5中，对1，241名平均年龄为12.2岁的男孩（n = 620）和女孩（n = 621）进行了一项随机研究，评估了佳达修9与Menactra【脑膜炎球菌（A、C、Y和W-135组）多糖白喉类毒素结合疫苗】和Adacel【吸附破伤风类毒素、还原白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗（Tdap）】同时接种的安全性【参见临床研究（14.8）】.

在接种疫苗的1237名男孩和女孩中，有1220人接受了注射部位不良反应的安全性随访。伴随组和非伴随组的注射部位不良反应发生率相似（佳达修9疫苗接种与Menactra和Adacel疫苗接种间隔1个月），但伴随组的佳达修9注射部位肿胀率（14.4%）高于非伴随组（9.4%）。据报告，大多数注射部位肿胀不良反应的强度为轻度至中度。

6.2上市后体验

上市后不良反应是由规模不确定的人群自愿报告的，因此不可能可靠地估计其频率或建立与疫苗暴露的因果关系。

佳达修9和GARDASIL的安全性相似。GARDASIL的上市后安全性经验与佳达修9相关，因为这两种疫苗的制造方法相似，并且含有四种相同人乳头瘤病毒类型的相同L1人乳头瘤病毒蛋白。

佳达修9

除了临床研究中报告的不良反应外，在佳达修9的批准后使用期间还自发报告了以下不良反应:

胃肠疾病:呕吐

皮肤和皮下组织疾病:荨麻疹

GARDASIL

此外，GARDASIL自发报告了以下上市后不良反应:

血液和淋巴系统疾病:自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜、淋巴结病。

呼吸、胸腔和纵隔疾病:肺栓塞。

胃肠疾病:胰腺炎。

全身疾病和接种部位状况:乏力、寒战、死亡、不适。

免疫系统疾病:自身免疫性疾病、过敏反应（包括过敏性/过敏样反应）、支气管痉挛。

肌肉骨骼和结缔组织疾病:关节痛、肌痛。

神经系统疾病:急性播散性脑脊髓炎、格林-巴利综合征、运动神经元病、瘫痪、癫痫发作、横贯性脊髓炎。

感染和侵扰:蜂窝组织炎。

血管疾病:深静脉血栓形成。

7药物相互作用

7.1与全身免疫抑制药物一起使用

免疫抑制疗法，包括放疗、抗代谢药、烷化剂、细胞毒性药物和皮质类固醇（使用剂量超过生理剂量），可能会降低对疫苗的免疫反应【参见特定人群的使用（8.6）】.

8在特定人群中使用

8.1怀孕

风险总结

所有怀孕都有出生缺陷、流产或其他不良后果的风险。在美国普通人群中，临床认可的妊娠中主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%至4%和15%至20%。目前尚无针对孕妇的佳达修9的充分和良好对照研究。GARDASIL的数据与佳达修9相关，因为两种疫苗都是使用相同的工艺制造的，并且成分重叠。对许可前研究的数据进行了评估，在这些研究中，分别有55例和62例已知结果的妊娠与无意中暴露于GARDASIL和佳达修9的妇女有关。妊娠暴露登记数据可从1640名和69名分别接种了GARDASIL和佳达修9疫苗的已知妊娠结局的预期入组妇女中获得。现有数据并未表明接受GARDASIL或佳达修9的女性发生重大出生缺陷和流产的风险增加。

在一项发育毒性研究中，在雌性大鼠交配前和怀孕期间，给予0.5毫升含有9种人乳头瘤病毒抗原类型中每一种的1至1.5倍的阿瓦辛制剂。在第二项研究中，动物在交配前、妊娠期和哺乳期接受单次人体剂量（0.5 mL）的佳达修9。这些动物研究没有发现佳达修9对胎儿造成伤害的证据【查看数据】.

数据

人类数据

在佳达修9的许可前临床研究中，女性在接种每剂佳达修9或对照疫苗（GARDASIL）前立即接受妊娠测试。被确定为怀孕的受试者被告知推迟接种疫苗直至妊娠结束。尽管采用了这种妊娠筛查方案，但一些受试者在妊娠早期检测不到人绒毛膜促性腺激素（HCG）之前就接种了疫苗。进行了一项分析，以评估在接种佳达修9或GARDASIL疫苗前后30天内发病的妊娠结果。在这些妊娠中，佳达修9和GARDASIL的已知结果（不包括异位妊娠和选择性终止妊娠）分别为62和55例，分别包括44和48例活产。在接受佳达修9或GARDASIL的受试者中，导致流产的妊娠率分别为27.4%（17/62）和12.7%（7/55）。在接受佳达修9或GARDASIL的受试者中，有重大出生缺陷的活产率分别为0%（0/44）和2.1%（1/48）。

一项为期六年的佳达修9怀孕登记招募了185名在末次月经前一个月内（LMP）或怀孕期间任何时间暴露于佳达修9的妇女，对其中180名进行了前瞻性随访。在排除选择性终止妊娠（n=1）、异位妊娠（n=0）和失访妊娠（n=110）后，有69例妊娠（包括1例双胎妊娠）结果已知。在69例妊娠中，有5例发生在怀孕期间接触过两次的妇女身上。因此，妊娠期暴露于佳达修9的有74例:3例发生在LMP前30天，34例发生在妊娠早期，13例发生在妊娠中期，19例发生在妊娠晚期，5例发生在未知的妊娠晚期。不良妊娠结果包括3例流产（均发生在妊娠早期）和3例重大出生缺陷（LMP前30天、妊娠早期和妊娠中期各一例）。怀孕期间接触两次的妇女没有流产和重大出生缺陷。这些数据并未表明接受佳达修9的女性发生重大出生缺陷和流产的风险增加。

一项为期五年的妊娠登记招募了2942名在LMP前一个月内或怀孕期间任何时间暴露于GARDASIL的妇女，其中2566名进行了前瞻性随访。在排除选择性终止妊娠(n=107)、异位妊娠(n=5)和失访(n=814)后，有1640例妊娠有已知结果。流产和重大出生缺陷的发生率分别为妊娠的6.8%(111/1640)和活产婴儿的2.4%(37/1527)。预期人群中评估结果的发生率与估计的背景发生率一致。

在GARDASIL的两项上市后研究(一项在美国进行，另一项在北欧国家进行)中，对妊娠期接受GARDASIL的受试者的妊娠结局进行了回顾性评估。在美国研究数据库中包含的1740例妊娠中，结果可用于评估主要出生缺陷和流产的发生率。在北欧研究数据库中包含的499例妊娠中，结果可用于评估主要出生缺陷的发生率。在这两项研究中，评估结果的比率并未表明妊娠期接种GARDASIL会增加风险。

动物数据

对雌性大鼠进行了发育毒性研究。在一项研究中，在交配前5周和2周以及妊娠第6天，给动物接种0.5毫升疫苗制剂，其中含有1至1.5倍的9种人乳头瘤病毒抗原类型。在第二项研究中，在交配前9、5和2周，在妊娠第6天和哺乳第7天，给动物施用单剂量(0.5 mL)的GARDASIL。未观察到对断奶前后发育的不利影响。没有疫苗相关的胎儿畸形或变异，或对女性生育能力的影响。

8.2哺乳

风险总结

现有数据不足以评估佳达修9对母乳喂养婴儿或乳汁分泌/排泄的影响。母乳喂养的发育和健康益处应与母亲对佳达修9的临床需求以及佳达修9或潜在母体疾病对母乳喂养的孩子的任何潜在不利影响一起考虑。对于预防性疫苗，潜在的母体状况是对疫苗预防的疾病的易感性。

8.4儿童使用

尚未确定本品对9岁以下儿童患者的安全性和有效性。

8.5老人接种

佳达修9的安全性和有效性尚未在老年人群(定义为65岁及以上的个体)中进行评估。

8.6免疫力低下的个体

免疫受损个体对佳达修9的免疫反应可能减弱[参见药物相互作用(7。1)].

11描述

佳达修9，9价人乳头瘤病毒疫苗，重组，是一种非感染性重组9价疫苗，由人乳头瘤病毒6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型主要衣壳(L1)蛋白的纯化病毒样颗粒(VLPs)制备。使用重组体通过单独发酵生产L1蛋白酿酒酵母并且自组装成VLP。发酵过程包括生长南酿酒酵母化学成分确定的发酵培养基，包括维生素、氨基酸、无机盐和碳水化合物。VLPs通过细胞破碎从酵母细胞中释放出来，并通过一系列化学和物理方法进行纯化。纯化的VLPs被吸附在预先形成的含铝佐剂(无定形羟基磷酸铝硫酸盐或AAHS)上。9价人乳头瘤病毒VLP疫苗是一种无菌液体悬液，通过将吸附的每种人乳头瘤病毒类型的VLP与额外量的含铝佐剂和最终纯化缓冲液结合来制备。

佳达修9是一种用于肌肉注射的无菌混悬液。每0.5毫升剂量含有约30微克人乳头瘤病毒6型L1蛋白、40微克人乳头瘤病毒11型L1蛋白、60微克人乳头瘤病毒16型L1蛋白、40微克人乳头瘤病毒18型L1蛋白、20微克HPV 31型L1蛋白、20微克HPV 33型L1蛋白、20微克HPV 45型L1蛋白、20微克HPV 52型L1蛋白和20微克HPV 58型L1蛋白。

每0.5毫升剂量的疫苗还含有约500微克铝（以AAHS的形式提供）、9.56毫克氯化钠、0.78毫克L-组氨酸、50微克聚山梨醇酯80、35微克硼酸钠、<7微克酵母蛋白和注射用水。该产品不含防腐剂或抗生素。

彻底搅拌后，佳达修9为白色浑浊液体。

12临床药理学

12.1作用机制

人乳头瘤病毒只感染人类。对类似动物乳头瘤病毒的动物研究表明，L1 VLP疫苗的功效可能涉及体液免疫反应的发展。佳达修9在人类中对抗与疫苗人乳头瘤病毒型相关的肛门生殖器疾病的功效被认为是由疫苗诱导的体液免疫反应介导的，尽管确切的保护机制尚不清楚。

13非临床毒理学

13.1致癌、诱变、生育能力受损

佳达修9尚未被评估是否可能导致致癌性、遗传毒性或损害男性生育能力。

14 临床研究

在这些研究中，血清阳性被定义为抗人乳头瘤病毒滴度大于或等于给定人乳头瘤病毒型的预先指定的血清状态临界值。血清阴性被定义为抗人乳头瘤病毒滴度低于给定人乳头瘤病毒型的预先指定的血清状态临界值。血清状态临界值是指高于检测定量下限的抗体滴度水平，它可以可靠地区分按人乳头瘤病毒病毒感染临床可能性分类的血清样本和以前版本的竞争性Luminex免疫分析（cLIA）的阳性或阴性状态。9种人乳头瘤病毒疫苗类型的定量下限和血清状态临界值如下表5所示。PCR阳性被定义为检测到给定人乳头瘤病毒类型的DNA。PCR阴性被定义为没有检测到给定人乳头瘤病毒类型的DNA。在9种人乳头瘤病毒疫苗类型中，多重人乳头瘤病毒PCR检测的检测下限为每次检测5至34个拷贝。

表佳达修9人乳头瘤病毒类型的竞争性发光免疫分析（cLIA）定量极限和血清状态临界值

* mMU =毫默克单位

14.1 GARDASIL的功效和有效性数据

GARDASIL的功效和有效性与佳达修9相关，因为这些疫苗的制造方法相似，并且包含四种相同的人乳头瘤病毒L1 VLP。

16至26岁的个人

在五项AAHS对照、双盲、随机临床试验中评估了GARDASIL的疗效，这些试验评估了24，596名16至26岁的个体（20，541名女孩和妇女以及4，055名男孩和男子）。这些试验的结果如下表6所示。

表6:GARDASIL在人乳头瘤病毒疫苗类型的PPE*人群中的功效分析

* PPE人群包括在登记后一年内接受了所有三种疫苗接种的个人，没有与研究方案有重大偏差，在第1次接种前对相关人乳头瘤病毒型(6型、11型、16型和18型)呈幼稚(PCR阴性和血清阴性)，并且在第3次接种后一个月(第7个月)对相关人乳头瘤病毒型保持PCR阴性。

†组合试验的分析是前瞻性计划的，包括使用相似的研究进入标准。

N =个月后至少进行一次随访的个体数量

CI =置信区间

注1:点估计值和置信区间根据随访的人-时间进行调整。

注2:表6不包括疫苗未覆盖的人乳头瘤病毒型病例。

AAHS =无定形硫酸羟基磷酸铝，CIN =宫颈上皮内瘤，VIN =外阴上皮内瘤，VaIN =阴道上皮内瘤，PIN =阴茎上皮内瘤，AIN =肛门上皮内瘤，AIS =原位腺癌

在一项针对16至26岁女性的扩展研究中，与AAHS对照组相比，GARDASIL在第60个月对与人乳头瘤病毒6、11、16和18相关的全部宫颈和生殖器疾病的预防效果为100% (95% CI: 12.3%、100%)。

一项针对16至23岁女孩和妇女的扩展研究使用了丹麦、冰岛、挪威和瑞典的国家卫生保健登记处，以监测2650名16至23岁的女孩和妇女的人乳头瘤病毒6-、11-、16-或18-相关的CIN(任何级别)、AIS、宫颈癌、外阴癌或阴道癌的终点病例，这些女孩和妇女在登记时被随机分配接种GARDASIL疫苗。对符合方案有效性人群的中期分析包括1，902名受试者，他们在一年内完成了GARDASIL疫苗接种系列，在第3剂后1个月内未发现相关人乳头瘤病毒型，没有违反方案，并有可用的随访数据。从第一剂疫苗开始的中位随访时间为6.7年，范围为2.8至8.4年。在中期分析时，在总计5，765人-年的风险中，未观察到人乳头瘤病毒6-、11-、16-或18-相关的CIN(任何级别)、AIS、宫颈癌、外阴癌或阴道癌病例。

9至15岁的女孩和男孩

一项扩展研究纳入了614名9至15岁的女孩和565名男孩，随机接种GARDASIL疫苗，从开始性活动或从16岁开始，积极跟踪受试者的人乳头瘤病毒6-、11-、16-或18-相关持续感染、CIN(任何级别)、AIS、VIN、VaIN、宫颈癌、外阴癌、阴道癌和外生殖器病变的终点病例。对符合方案有效性人群的中期分析包括246名女孩和168名男孩，他们在一年内完成了GARDASIL疫苗接种系列，在疫苗接种系列开始时对相关人乳头瘤病毒型呈血清阴性，并且在接受第三剂GARDASIL之前没有开始性活动。从第一剂疫苗开始的中位随访时间为7.2年，范围为0.5至8.5年。在中期分析时，在总共1，105人-年的风险中，没有观察到持续感染至少12个月的病例，也没有观察到人乳头瘤病毒6-、11-、16-或18-相关的CIN(任何级别)、AIS、VIN、VaIN、宫颈癌、外阴癌、阴道癌或外生殖器病变的病例。有4例与人乳头瘤病毒6-、11-、16-或18相关的持续感染持续至少6个月，包括3例与人乳头瘤病毒16相关的病例和1例与人乳头瘤病毒6相关的病例，其中无一例持续12个月。

27至45岁的个人

一项临床试验评估了GARDASIL在3253名27至45岁女性中的疗效，该试验基于人乳头瘤病毒6型、11型、16型或18型相关持续感染、生殖器疣、任何级别的外阴和阴道发育异常病变、任何级别的CIN、AIS和宫颈癌的综合终点。这些女性以1:1的比例随机接受GARDASIL或AAHS治疗。临床试验分两个阶段进行:基础研究和长期研究扩展。符合方案疗效（PPE）人群在入组一年内接受了所有三种疫苗接种，没有与研究方案有重大偏差，在第1剂之前对相关人乳头瘤病毒型（6型、11型、16型和18型）呈阴性（PCR阴性和血清阴性），并在第3剂后一个月（第7个月）对相关人乳头瘤病毒型保持PCR阴性。

在基础研究（第3剂后的中位随访时间为3.5年）中，GARDASIL对PPE人群中人乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型相关持续感染、生殖器疣、VIN、VaIN、外阴癌、阴道癌、宫颈发育不良（任何分级CIN）、AIS和宫颈癌的综合发病率的疗效为87.7%（95% CI:75.4%、94.6%）。综合终点的疗效估计主要由预防持续感染驱动。在PPE人群中，GARDASIL对人乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型相关生殖器疣或宫颈发育不良综合发病率的疗效为95.0%（95% CI:68.7%、99.9%）。虽然在预防宫颈上皮内瘤变2级和3级（CIN 2/3级）腺癌的基础研究中没有显示出GARDASIL具有统计学意义的疗效原地的（AIS）或与人乳头瘤病毒16型和18型相关的宫颈癌，在GARDASIL组观察到1例CIN 2/3，在安慰剂组观察到5例。GARDASIL组中的CIN 2号病例经人乳头瘤病毒16号和人乳头瘤病毒51号PCR检测呈阳性。

在这项研究的长期扩展中，来自哥伦比亚的受试者（n=600）被随机分配到基础研究中的GARDASIL组，接受人乳头瘤病毒6-、11-、16-和18-相关生殖器疣或宫颈发育不良的监测。第3剂后的中位随访时间为8.9年，范围为0.1至10.1年，总计3，518人年。在长期推广阶段，在PPE人群中未观察到人乳头瘤病毒6型、11型、16型或18型相关CIN（任何级别）或生殖器疣病例。

GARDASIL在27至45岁男性中的有效性是从上述27至45岁女性中的疗效数据中推断出来的，并得到一项临床试验的免疫原性数据的支持，该临床试验中150名27至45岁男性接受了3剂GARDASIL方案（0、2、6个月）。一项针对符合方案的免疫原性人群的交叉研究分析比较了27至45岁男性（研究A）与16至26岁男性（研究B）在第7个月的抗人乳头瘤病毒病毒6、11、16和18 GMTs，在这些人群中，GARDASIL的疗效已得到证实（见表6）。人乳头瘤病毒6、11、16和18的GMT比率（研究A/研究B）分别为0.82（95%CI:0.65，1.03）、0.79（95%CI:0.66，0.93）、0.91（95%CI:0.72，1。13）和0。74（95%CI:0。59，0。92）。

14.2 佳达修9的临床试验

在七项临床试验中评估了佳达修9的3剂方案的疗效和/或免疫原性。研究1使用GARDASIL作为对照，评估了佳达修9预防人乳头瘤病毒相关的宫颈、外阴和阴道疾病的功效。

佳达修9的疗效分析在16至26岁的女孩和妇女的符合方案疗效（PPE）人群中进行评估，这些女孩和妇女在入组后一年内接受了所有三种疫苗接种，没有与研究方案有重大偏差，在第一剂前通过血清学和宫颈阴道标本PCR对相关人乳头瘤病毒型没有反应，并且在第3剂后一个月（第7个月）对相关人乳头瘤病毒型保持PCR阴性。总体而言，在第1天，约52%的受试者通过PCR和血清学检测对所有人乳头瘤病毒疫苗类型呈阴性。

针对31、33、45、52和58型人乳头瘤病毒病毒疗效的主要分析基于宫颈上皮内瘤变（CIN）2、CIN 3、腺癌的综合终点原地的（AIS）、浸润性宫颈癌、外阴上皮内瘤变（VIN）2/3、阴道上皮内瘤变（VaIN）2/3、外阴癌或阴道癌。评估的其他终点包括任何级别的宫颈、外阴和阴道疾病、持续感染、细胞学异常和侵入性操作。对于所有终点，与GARDASIL相比，评估了佳达修9对31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒的疗效。由于发生率低，因此未评估佳达修9对31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒引起的肛门病变的疗效。佳达修9对肛门损伤的有效性是从GARDASIL对男性中由人乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型引起的肛门损伤的功效以及佳达修9对疫苗所覆盖的人乳头瘤病毒型引起的抗体反应中推断出来的。

通过比较接种佳达修9疫苗后与接种GARDASIL疫苗后的类型特异性抗体的几何平均滴度（GMT）来评估对6型、11型、16型和18型人乳头瘤病毒病毒引起的疾病的有效性（研究1和研究3）。佳达修9在9至15岁的女孩和男孩以及16至26岁的男孩和男子中的有效性是根据类型特异性抗体GMT与16至26岁女孩和妇女接种佳达修9疫苗后的类型特异性抗体GMT的比较而推断的。免疫原性分析在符合方案的免疫原性（PPI）人群中进行，该人群由在预定日期范围内接受全部三种疫苗接种的个体组成，不存在与研究方案的重大偏差，符合用于评估抗体反应的血清收集的预定日期范围，且为幼稚【PCR阴性（16至26岁的女孩和妇女；研究1和2）和血清反应阴性（研究1、2、3、5、7和8）】，在16至26岁的女孩和妇女（研究1和2）中，到第7个月，相关人乳头瘤病毒型仍为PCR阴性。疫苗接种的预定义日期范围与第1天（第1剂）相关。对于3剂方案，第2剂在2个月（3周）时接种，第3剂在6个月（4周）时接种。对于2剂方案，第2剂在6个月或12个月（4周）时接种。用于评估抗体反应的血清采集的预定日期范围为最后一次接种后21至49天。

研究1评估了佳达修9的免疫原性以及在16至26岁的女孩和妇女中预防由人乳头瘤病毒6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型引起的感染和疾病的功效。研究2评估了佳达修9在9至15岁的女孩和男孩以及16至26岁的妇女中的免疫原性。研究3评估了佳达修9与GARDASIL在9至15岁女孩中的免疫原性。研究4评估了之前接种过GARDASIL的12至26岁的女孩和妇女接种佳达修9的情况。研究5评估了佳达修9与Menactra和Adacel在11至15岁的女孩和男孩中同时接种的情况。这五项临床试验共评估了12，233名接受佳达修9的患者(8，048名16至26岁的女孩和妇女，平均年龄为21.8岁；2，927名9至15岁的女孩入学，平均年龄为11.9岁；和1258名9至15岁的男孩，平均年龄为11.9岁。研究7评估了佳达修9在男孩和男性中的免疫原性，包括1106名自认为是异性恋的男性(HM)和313名自认为是男男性行为者(MSM)，登记时年龄为16至26岁(平均年龄分别为20.8岁和22.2岁)，以及1101名16至26岁的女孩和妇女(平均年龄为21.3岁)。研究9评估了640名27至45岁女性和570名16至26岁女性(平均年龄分别为35.8岁和21.6岁)的佳达修9的免疫原性。

临床试验中16-26岁女孩和妇女的种族分布如下:56.8%为白人；其他25.2%；14.1%亚裔；还有3.9%的黑人。临床试验中9-15岁女孩的种族分布如下:60.3%为白人；其他19.3%；13.5%亚裔；和7.0%的黑色。临床试验中9-15岁男孩的种族分布如下:白人占46.6%；其他34.3%；13.3%亚裔；和5.9%的黑人。临床试验中16-26岁的男孩和男人的种族分布如下:62.1%是白人；22.6%其他；9.8%亚裔；和5.5%的黑色。

在第9项研究中，27至45岁女性的种族分布如下:97.7%为白人，1.6%为亚裔，0.3%为其他种族或多种族，0.5%为黑人。这项研究中16至26岁的女孩和妇女的种族分布如下:94.6%为白人，3.0%为亚洲人，1.6%为其他种族或多种族，0.9%为黑人。

一项临床试验(研究8)评估了佳达修9的2剂方案。研究8评估了2剂佳达修9在9至14岁的女孩和男孩中的免疫原性，以及3剂佳达修9在9至14岁的女孩和16至26岁的妇女中的免疫原性；(N = 1,518女生753人；男生451人，女生314人)。9至14岁的女孩和男孩的平均年龄是11.5岁；16至26岁的女孩和妇女的平均年龄为21.0岁。在研究8中，种族分布如下:61.1%为白人；16.3%亚裔；其他13.3%；还有8.9%的黑人。

14.3功效-HPV类型为31、33、45、52和58型，分别用于16至26岁的女孩和女性

支持佳达修9对31、33、45、52和58型人乳头瘤病毒病毒疗效的研究

佳达修9在16-26岁女孩和妇女中的疗效在一项积极的对照、双盲、随机临床试验(研究1)中进行了评估，该试验共包括14，204名妇女(佳达修9 = 7，099；GARDASIL = 7，105)，这些人在没有预先筛查人乳头瘤病毒病毒感染的情况下登记并接种了疫苗。受试者在最后一次疫苗接种后接受了中位持续时间为40个月(范围为0至64个月)的随访。

主要疗效评估在PPE人群中进行，基于人乳头瘤病毒31、33、45、52和58相关宫颈癌、外阴癌、阴道癌、CIN 2/3或AIS、VIN 2/3和VaIN 2/3的复合临床终点。通过人乳头瘤病毒31、33、45、52和58相关的CIN 1、任何级别的外阴和阴道疾病以及持续感染的临床终点进一步评估疗效。此外，该研究还评估了佳达修9对人乳头瘤病毒31、33、45、52和58相关异常巴氏试验、宫颈和外生殖器活检以及确定性治疗（包括宫颈电环切除术（LEEP）和锥切术）的影响。在第7个月随访后开始测量所有终点的疗效。

佳达修9预防了人乳头瘤病毒31、33、45、52和58相关的持续感染和疾病，还降低了人乳头瘤病毒31、33、45、52和58相关的巴氏试验异常、宫颈和外生殖器活检以及确定性治疗的发生率（表7）。

表7：佳达修9对16至26岁女孩和妇女的PPE*人群中31型、33型、45型、52型和58型人乳头瘤病毒病毒的疗效分析（研究1）

* PPE人群包括在入组后一年内接受了全部三种疫苗接种的个体，不存在与研究方案的重大偏差，在第1剂之前对相关HPV病毒型（31、33、45、52和58型）呈阴性反应（PCR阴性和血清阴性），并且在第3剂后一个月（第7个月）对相关HPV病毒型保持PCR阴性反应的个体；

研究1的数据（NCT00543543）。

†N =被随机分配到相应疫苗接种组并接受至少一次注射的人数；

‡n =参与分析的人数

§在至少相隔六个月的两次或两次以上连续就诊的样本中检测到持续感染

¶在12个月或更长时间内连续两次或更多次就诊的样本中检测到持续感染

#巴氏检测

Þ包括环形电切除术（LEEP）和锥切术

CI =置信区间

VIN =宫颈上皮内瘤变，VIN =外阴上皮内瘤变，VaIN =阴道上皮内瘤变，AIS =原位腺癌ASC-US =意义未定的非典型鳞状细胞

HR =高风险

14.4对接种佳达修9疫苗的个体进行长期随访

在一项针对研究2中的个体的扩展研究中，从16岁起积极随访了971名9至15岁的女孩和301名男孩，以观察人乳头瘤病毒6-、11-、16-、18-、31-、33-、45-、52-和58-相关持续感染和疾病的终点病例。对于女孩，评估的疾病终点包括人乳头瘤病毒6、11、16、18、31、33、45、52和58相关的CIN（任何等级）、AIS、VIN、VaIN、外生殖器疣、宫颈癌、外阴癌和阴道癌。对于男孩，评估的疾病终点包括人乳头瘤病毒6、11、16、18、31、33、45、52和58相关PIN、外生殖器疣、阴茎癌、会阴癌和肛周癌。

对符合方案人群的分析包括872名女孩和262名男孩，他们在一年内完成了佳达修9疫苗接种系列，在开始疫苗接种系列时对相关人乳头瘤病毒型呈血清阴性，并且在接受第三剂佳达修9之前没有开始性活动。从最后一剂疫苗开始的中位随访时间为10.0年，9至15岁的女孩为3.0至11.0年，9至15岁的男孩为9.9年，范围为3.0至10.6年。

在女孩中，在总计4，576.1人年的风险中，未观察到人乳头瘤病毒6-、11-、16-、18-、31-、33-、45-、52-和58相关的CIN 2/3、AIS、VIN、VaIN、外生殖器疣、宫颈癌、外阴癌或阴道癌病例。观察到一例经PCR检测人乳头瘤病毒16、39和59呈阳性的CIN1。在男孩中，在总共1278.6人-年的风险中，没有观察到人乳头瘤病毒6-、11-、16-、18-、31-、33-、45-、52-和58-相关PIN、外生殖器疣、阴茎癌、会阴癌或肛周癌的病例。

在研究期间观察到的女孩和男孩中持续至少6个月的疫苗人乳头瘤病毒型相关持续感染的发生率分别为52.4 (95%可信区间:33.6，78.0)和54.6 (95%可信区间:21.9，112.4)

分别为每10，000人-年，且在基于佳达修9(研究1中女性人乳头瘤病毒6-、11-、16-和18-相关和人乳头瘤病毒31-、33-、45-、52-和58-相关持续感染分别为每10，000人-年36.6和21.5)和GARDASIL(每10，000人分别为30和59)的先前疗效研究结果的相似年龄接种队列中报告的发病率范围内

14.5预防人乳头瘤病毒相关口咽癌和其他头颈癌的有效性

佳达修9对由人乳头瘤病毒16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型引起的口咽癌和其他头颈癌的有效性是基于GARDASIL和佳达修9对预防由疫苗覆盖的人乳头瘤病毒型引起的肛门生殖器疾病的有效性[参见临床研究(14.1、14.2、14.3)]。

14.6 3剂方案的免疫原性

赋予保护效力的最小抗人乳头瘤病毒滴度尚未确定。

使用具有类型特异性标准的类型特异性免疫测定(即cLIA)来评估每种人乳头瘤病毒疫苗类型的免疫原性。这些试验测量了针对每种人乳头瘤病毒类型的中和表位的抗体。这些分析的规模对每种人乳头瘤病毒类型都是独特的；因此，不同类型之间的比较以及与其他检测的比较是不合适的。免疫原性通过(1)对相关疫苗人乳头瘤病毒型抗体呈血清阳性的个体的百分比，和(2)几何平均滴度(GMT)来测量。

支持佳达修9对人乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型的有效性的研究

佳达修9对持续性感染和与人乳头瘤病毒病毒6型、11型、16型或18型相关疾病的有效性是从研究1(16-26岁女孩和妇女)和研究3(9-15岁女孩)中接种佳达修9疫苗后的GMT与接种GARDASIL疫苗后的GMT的非劣效性比较中推断出来的。在两个疫苗接种组中，与人乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型相关的低数量疗效终点病例排除了使用与这些人乳头瘤病毒型相关的疾病终点进行有意义的疗效评估。主要分析是在符合方案的人群中进行的，其中包括在登记后一年内接受了所有三种疫苗接种的受试者，他们没有与研究方案有重大偏差，并且是人乳头瘤病毒天真患者。人乳头瘤病毒-天真个体被定义为在第1次接种前对相关人乳头瘤病毒型呈血清阴性，在研究1中年龄为16至26岁的女性受试者中，在第1次接种前至第7个月宫颈阴道标本中对相关人乳头瘤病毒型呈PCR阴性。

9至15岁的女孩和16至26岁的年轻妇女在第7个月的佳达修9中的抗人乳头瘤病毒6、11、16和18 GMTs不低于GARDASIL的相应人群(表8)。在第7个月，至少99.7%包括在每种人乳头瘤病毒型分析中的个体成为血清阳性。

表8:在9-26岁女孩和妇女的PPI*人群中，佳达修9和GARDASIL对人乳头瘤病毒6型、11型、16型和18型的免疫反应的比较(基于cLIA )(研究1和3)

PPI人群包括在预定日期范围内接受了所有三种疫苗接种的个体，没有与研究方案有重大偏差，符合第6个月和第7个月随访间隔的预定标准，在第1剂之前对相关人乳头瘤病毒型(6型、11型、16型和18型)呈阴性(16-26岁女孩和妇女)且血清呈阴性),并且在16-26岁女孩和妇女中对相关人乳头瘤病毒型仍呈阴性

第3次接种后一个月(第7个月)。16至26岁女孩和妇女的数据来自研究1 (NCT00543543)，9至15岁女孩的数据来自研究3 (NCT01304498)。

†N =被随机分配到相应疫苗接种组并接受至少一次注射的人数；

‡n =参与分析的人数

§mMU =毫默克单位

¶非劣效性的证明要求GMT比率的95% CI的下限大于0.67 CI =置信区间

GMT =几何平均滴度

cLIA =竞争性Luminex免疫测定

支持佳达修9在9-15岁女孩和男孩中对抗人乳头瘤病毒型疫苗有效性的研究

佳达修9对9-15岁女孩和男孩持续感染和与疫苗人乳头瘤病毒型相关疾病的有效性是从在GMTs研究2中PPI人群中进行的非劣效性比较中推断的，该研究是在9-15岁女孩和男孩与16-26岁女孩和妇女接种佳达修9疫苗后进行的。9-15岁女孩和男孩在第7个月时的抗HPV-GMTs并不次于16-26岁女孩和妇女的抗HPV-GMTs(表9)。

表9:16-26岁女孩和妇女、9-15岁女孩和9-15岁男孩的PPI*人群对所有人乳头瘤病毒佳达修9疫苗类型的免疫反应比较(基于cLIA)(研究2)

*PPI人群由在预定日期范围内接受了所有三种疫苗接种的个体组成，没有与研究方案有重大偏差，符合第6个月和第7个月随访间隔的预定标准，在第1次接种前对相关人乳头瘤病毒型呈阴性(在16-26岁女孩和妇女中)且血清呈阴性，在第3次接种后一个月(第7个月)对相关人乳头瘤病毒型保持PCR阴性。数据来自研究2 (NCT00943722)。

†N =被随机分配到相应疫苗接种组并接受至少一次注射的人数；

‡n =参与分析的人数

§mMU =毫默克单位

¶非劣效性的证明要求GMT比率的95% CI的下限大于0.67 cLIA =竞争性Luminex免疫测定

CI =置信区间

GMT =几何平均滴度

支持佳达修9在16-26岁男孩和男性中对抗人乳头瘤病毒型疫苗有效性的研究

佳达修9对16至26岁男孩和男子持续感染和人乳头瘤病毒疫苗相关疾病的有效性是通过在GMT研究7中对16至26岁HM接种佳达修9疫苗后的PPI人群与16至26岁女孩和妇女进行非劣效性比较而推断出来的。16至26岁人群中第7个月的抗HPV-GMT并不劣于16至26岁女孩和妇女中的抗HPV-GMT（表10）。研究7还招募了313名16至26岁的艾滋病毒阴性男男性接触者。在第7个月时，男男性接触者相对于女性的抗人乳头瘤病毒GMT比率范围为0.6至0.8，这取决于人乳头瘤病毒类型。MSM相对于HM的GMT比率与之前在GARDASIL临床试验中观察到的结果大致相似。

表10:所有佳达修9疫苗HPV类型的16至26岁女孩和女性以及16至26岁男孩和自称为异性恋（HM）的男性PPI*人群的免疫应答比较（基于cLIA）（研究7）

*PPI人群由在预定日期范围内接受全部三种疫苗接种的个体组成，不存在与研究方案的重大偏差，符合第6个月和第7个月就诊间隔的预定标准，并且在第1剂之前对相关人乳头瘤病毒病毒类型（类型6、11、16、18、31、33、45、52和58）呈血清阴性。数据来自研究7（NCT 01651949）。

†随机分配到相应疫苗接种组并接受至少一次注射的人数

‡参与分析的人数

§mMU =毫默克单位

¶非劣效性的证明要求GMT比率的95%CI的下限大于0.67

cLIA =竞争性Luminex免疫测定

CI =置信区间

GMT =几何平均滴度

支持佳达修9对27-45岁女性人乳头瘤病毒疫苗有效性的研究

在研究9中对PPI人群进行的免疫桥接比较支持佳达修9在27至45岁女性中针对持续感染和与疫苗人乳头瘤病毒型相关疾病的有效性。在研究9中，27至45岁女性在第7个月的抗人乳头瘤病毒反应与16至26岁女孩和女性的抗人乳头瘤病毒反应的GMT比率符合人乳头瘤病毒16、18、31、33、45、52和58 GMT比率的95% CI下限大于0.50的成功标准（表11）。

表11:27至45岁妇女和16至26岁女孩和妇女的PPI*人群中佳达修9疫苗HPV类型的免疫应答比较（基于cLIA）（研究9）

*PPI人群由在预定日期范围内接种了全部3种疫苗的个体组成，不存在与研究方案的重大偏差，符合第6个月和第7个月就诊间隔的预定标准，并且在第1剂之前对相关人乳头瘤病毒病毒类型（类型16、18、31、33、45、52和58）呈血清阴性。数据来自研究9（NCT 03158220）。

†随机分配到相应疫苗接种组并接受至少1次注射的人数

‡参与分析的人数

§mMU =毫默克单位

¶免疫桥接要求GMT比率的95%可信区间下限大于0.50

^#N.D=未确定。未计算GMT比率，因为研究方案中未规定6型和11型人乳头瘤病毒的免疫桥接比较。

cLIA =竞争性发光免疫分析

CI =置信区间

GMT=几何平均滴度

所有临床试验中对佳达修9的免疫反应

在所有临床试验中，在9种人乳头瘤病毒疫苗类型的分析中，至少有99.2%的人在第7个月时呈血清阳性。在佳达修9免疫原性研究联合数据库中，9至15岁女孩和男孩以及16至26岁男孩和男子在第7个月时的抗人乳头瘤病毒GMT与16至26岁女孩和妇女的抗人乳头瘤病毒反应相当。

对佳达修9免疫应答的持久性

在对研究2中的个体进行的扩展研究中，在登记时年龄为9至15岁的女孩和男孩（范围为494至525名受试者，具有跨人乳头瘤病毒类型的可评估数据）中，在第3剂后随访10年，与第3剂后一个月的相应值相比，cLIA测量的抗人乳头瘤病毒6、11、16、18、31、33、45、52和58 GMTs下降。根据人乳头瘤病毒类型，第3剂后1个月血清阳性受试者的比例为99.6%至100%，第3剂后10年为81.3%至97.7%。

对之前接种过GARDASIL的个体施用佳达修9

研究4评估了921名女孩和妇女（12至26岁）接种3剂佳达修9疫苗后的免疫原性。在参与研究之前，超过99%的受试者在一年内接受过三次GARDASIL注射。最后一次注射GARDASIL和第一次注射佳达修9之间的时间间隔约为12至36个月。

在接受佳达修9的患者中，第7个月时符合方案人群中人乳头瘤病毒病毒6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型和58型的血清阳性率在98.3%至100%之间。先前接种过GARDASIL疫苗的人群的抗人乳头瘤病毒31、33、45、52和58 GMTs是研究1、2、3和5中未接种过GARDASIL疫苗的合并人群的GMT的25-63%，尽管这些差异的临床相关性尚不清楚。尚未评估佳达修9在预防先前接种过GARDASIL的个体感染和人乳头瘤病毒31型、33型、45型、52型和58型相关疾病方面的功效。

同时使用激素避孕药

在7，269名接受佳达修9的女性（16至26岁）中，60.2%的人在临床研究1和2的疫苗接种期间使用了激素避孕药。使用激素避孕药似乎不会影响对佳达修9的特异性免疫反应类型。

14.7在9至14岁的个体中使用2剂方案对佳达修9的免疫反应

佳达修9对接受2剂疫苗的9至14岁女孩和男孩的持续感染和人乳头瘤病毒疫苗相关疾病的有效性是通过在接受2剂疫苗的9至14岁女孩和男孩（0、6个月或0、12个月）与接受3剂疫苗的16至26岁女孩和妇女（0、2、6个月）接种佳达修9疫苗后的GMT研究8的PPI人群中进行的非劣效性比较推断出来的在接受2剂佳达修9的9至14岁女孩和男孩中，最后一剂后一个月的抗人乳头瘤病毒GMT不劣于接受3剂佳达修9的16至26岁女孩和妇女中的抗人乳头瘤病毒GMT（表12）。

在指定方案的最后一剂后一个月，所有组中97.9%至100%的受试者对9种人乳头瘤病毒疫苗类型的抗体呈血清阳性（表12）。

在同一项研究中，在9至14岁的女孩和男孩中，在最后一剂疫苗接种后一个月，某些疫苗类型在2剂疫苗接种后的GMT数值低于9至14岁女孩在3剂疫苗接种后的GMT数值（人乳头瘤病毒18型、31型、45型和52型疫苗在0、6个月后接种，人乳头瘤病毒45型疫苗在0、12个月后接种；表12）。这些发现的临床相关性尚不清楚。

佳达修9两剂方案的免疫持续时间尚未确定。

表12:最后一次疫苗接种后一个月PPI*人群中的抗人乳头瘤病毒cLIA几何平均滴度汇总 接受2剂或3剂佳达修9的受试者（研究8）

*PPI人群包括在预定日期范围内接受所有指定疫苗接种的个体，没有与研究方案有重大偏差，符合最后一次疫苗接种剂量和免疫原性评估采血之间间隔的预定标准，并且在第1次接种前对相关人乳头瘤病毒病毒类型(类型6、11、16、18、31、33、45、52和58)呈血清阴性。

†2剂方案(0，6):在第1天和第6个月接种疫苗；2剂量方案(0，12):在第1天和第12个月接种疫苗；3剂方案(0、2、6):在第1天、第2个月和第6个月接种疫苗。数据来自研究8 (NCT01984697)。

‡mMU =百万默克单位

§非劣效性的证明要求GMT比率的95% CI的下限大于0.67探索性分析；

¶非劣效性标准没有预先规定

N =随机分配到相应疫苗接种组并接受至少1次注射的个体数量n =对分析有贡献的个体数量

CI =置信区间

cLIA =竞争性Luminex免疫测定

GMT =几何平均滴度

14.8 Menactra和Adacel的研究

在研究5中，在1，237名11至15岁的男孩和女孩中评估了佳达修9与Menactra[脑膜炎球菌(A、C、Y和W-135组)多糖白喉类毒素结合疫苗]和Adacel[吸附破伤风类毒素、还原白喉类毒素和无细胞百日咳疫苗(Tdap)]联合接种的安全性和免疫原性(同一次就诊，不同部位注射)。

一组在第1天在一侧肢体接受佳达修9，在对侧肢体同时接受Menactra和Adacel，作为单独的注射(n = 619)。第二组在第1天在一侧肢体接受第一剂佳达修9，然后在第1个月在对侧肢体分别注射Menactra和Adacel(n = 618)。两个疫苗接种组的受试者在第2个月接受第二剂佳达修9，在第6个月接受第三剂。接种后一个月评估所有疫苗的免疫原性(一剂用于Menactra和Adacel，三剂用于佳达修9)。

疫苗接种后免疫反应的评估包括在最后一剂佳达修9后4周，每种人乳头瘤病毒疫苗类型的类型特异性抗体GMTsAdacel后4周抗丝状血凝素、抗pertactin和抗菌毛抗体的GMTs接种阿达塞尔四周后，抗破伤风毒素和抗白喉毒素抗体浓度≥0.1 IU/mL的受试者百分比；与接种前基线相比，抗体滴度升高≥4倍的受试者的百分比名词（noun的缩写）脑膜炎血清群A、C、Y和W-135在Menactra后四周。基于这些测量，与佳达修9与Menactra和Adacel不同时接种相比，佳达修9与Menactra和Adacel同时接种不干扰对任何疫苗的抗体反应。

15参考文献

1.研究1 NCT00543543

2.研究2 NCT00943722

3.研究3 NCT01304498

4.研究4 NCT01047345

5.研究5 NCT00988884

6.研究6 NCT01073293

7.研究7 NCT01651949

8.研究8 NCT01984697

9.学习NCT01432574

10.研究B NCT00090285

11.研究9 NCT03158220

16如何供应/储存和搬运

佳达修9以小瓶和注射器形式提供。

纸盒通常为0.5毫升单剂量小瓶。NDC 0006-4119-03

纸盒，通常为0.5毫升单剂量预填充鲁尔锁注射器，带尖端帽。NDC 0006-4121-02在2至8°C(36至46℉)下冷藏储存。不要冻结。避光。

佳达修9从冰箱中取出后应尽快接种。佳达修9可在总制冷时间（累积多次偏移）（温度在8℃到25℃之间）不超过72小时，则可以使用加德西9。只要0℃和2℃之间的总时间不超过72小时，也允许在0℃和2℃之间进行累积多次短途旅行。然而，这些并不是关于存储的建议。

17患者咨询信息

建议患者阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。

告知患者、家长或监护人:

接种疫苗并不能消除妇女继续接受建议的宫颈癌筛查的必要性。接受佳达修9的女性应继续按照护理标准进行宫颈癌筛查。

如果医疗保健提供者建议接受佳达修9，则接受者不应停止肛门癌筛查。

佳达修9尚未被证明能够预防人们此前通过性活动接触的疫苗和非疫苗人乳头瘤病毒病毒类型的疾病。

由于有人乳头瘤病毒疫苗接种后晕厥的报告，有时会导致受伤跌倒，建议接种后观察15分钟。

每次接种疫苗时都需要向患者、父母或监护人提供疫苗信息。

提供与疫苗接种相关的益处和风险信息。

佳达修9在孕妇中的安全性和有效性尚未确定。

除非有禁忌，否则完成完整的疫苗接种系列非常重要。

向医务人员报告任何不良反应。

马努夫。和地区。作者:默克夏普和多梅有限责任公司

美国新泽西州拉威市