COVID 改变病毒学的四种方式：从有史以来测序次数最多的病毒中汲取的经验教训

五年前，Kei Sato 正在寻找他的下一个重大挑战，当时这个挑战打了他和全世界的脸。这位病毒学家最近在东京大学成立了一个独立小组，并试图在拥挤的 HIV 研究领域中开辟出一席之地。“我想，’未来 20 年或 30 年我能做什么？’

他在 SARS-CoV-2 中找到了答案，SARS-CoV-2 是导致 COVID-19 大流行的病毒，该病毒正在全球迅速传播。2020 年 3 月，当谣言四起，称东京可能面临封锁以停止研究活动时，佐藤和五名学生逃到了京都一位前顾问的实验室。在那里，他们开始研究 SARS-CoV-2 用来平息身体最早免疫反应的病毒蛋白。佐藤很快建立了一个研究人员联盟，该联盟将继续发表至少 50 项关于该病毒的研究。

在短短五年内，SARS-CoV-2 成为地球上研究最密切的病毒之一。根据引文数据库 Scopus 的数据，研究人员已经发表了大约 150,000 篇关于它的研究文章。这大约是同期发表的关于 HIV 的论文数量的三倍。到目前为止，科学家们还生成了超过 1700 万个 SARS-CoV-2 基因组序列，比任何其他生物体都多。这为病毒随着感染传播而变化的方式提供了无与伦比的视角。“有机会以比以往任何时候都高得多的分辨率实时查看大流行病，”英国沃金附近皮尔布赖特研究所的病毒学家汤姆·皮考克 （Tom Peacock） 说。

现在，随着大流行的紧急阶段成为后视镜，病毒学家正在评估在如此短的时间内可以了解的有关病毒的信息，包括它的进化及其与人类宿主的互动。以下是从大流行病中得到的四个教训，有人说这些教训可以增强全球应对未来大流行病的能力——但前提是科学和公共卫生机构能够利用它们。

病毒序列讲述故事

2020 年 1 月 11 日，澳大利亚悉尼大学的病毒学家爱德华·霍姆斯 （Edward Holmes） 在病毒学讨论板上分享了大多数科学家认为是第一个 SARS-CoV-2 基因组序列;他从中国的病毒学家张永正那里收到了数据。

到年底，科学家们已经向一个名为全球流感数据共享倡议 （GISAID） 的存储库提交了超过 300,000 个序列。随着令人不安的病毒变种的出现，数据收集的速度只会越来越快。一些国家投入了大量资源对 SARS-CoV-2 进行测序：英国和美国贡献了超过 850 万份（参见“病毒基因组集会”）。与此同时，包括南非、印度和巴西在内的其他国家的科学家表明，有效的监测可以在资源匮乏的环境中发现令人担忧的变异。

在早期的流行病中，例如 2013-16 年西非埃博拉疫情，测序数据来得太慢，无法追踪病毒随着感染传播而发生的变化。但很快就发现，SARS-CoV-2 序列将以前所未有的数量和速度出现，巴塞尔瑞士热带和公共卫生研究所的基因组流行病学家 Emma Hodcroft 说。她从事一项名为 Nextstrain 的工作，该工作使用基因组数据来追踪流感等病毒，以更好地了解它们的传播。“我们已经开发了很多这样的方法，从理论上讲，这些方法可能非常有用，”Hodcroft 说。“突然之间，在 2020 年，我们有机会忍受并出现。”

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最初，SARS-CoV-2 测序数据用于追踪病毒在中国以及全球的传播。这回答了关键的早期问题——例如病毒是主要在人与人之间传播，还是从相同的动物来源传播给人类。这些数据揭示了病毒传播的地理路线，并且比传统的流行病学调查更快地显示出来。后来，病毒传播速度更快的变种开始出现，并使测序实验室进入超高速运转状态。全球科学家和业余变体追踪者不断翻阅序列数据，寻找令人担忧的病毒变化。

“可以非常详细地追踪这种病毒的进化，以准确了解发生了什么变化，”华盛顿州西雅图弗雷德哈钦森癌症中心的病毒进化生物学家杰西·布鲁姆 （Jesse Bloom） 说。手头有数百万个 SARS-CoV-2 基因组，研究人员现在可以回过头来研究它们，以了解病毒进化的限制。“这是我们以前从未做过的事情，”Hodcroft 说。

病毒的变化比预期的要多

因为以前没有人研究过 SARS-CoV-2，所以科学家们对它如何适应提出了自己的假设。许多人以另一种引起呼吸道感染的 RNA 病毒的经验为指导：流感。“我们只是没有太多关于可能导致大流行的其他呼吸道病毒的信息，”Hodcroft 说。

流感主要通过获得突变传播，使其能够逃避人们的免疫力。由于在 2 年之前没有人感染过 SARS-CoV-2019，因此许多科学家预计在人们的免疫系统对其施加巨大压力（通过感染或更好的是接种疫苗）之前，不会看到太大的病毒变化。

传播速度更快、更致命的 SARS-CoV-2 变体（例如 Alpha 和 Delta）的出现消除了一些早期假设。即使在 2020 年初，SARS-CoV-2 也已经发生了单一氨基酸变化，大大促进了其传播。许多其他人会效仿。

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“我犯了错误，也没有预料到的是它会在表型上发生多大的变化，”Holmes 说。“你看到了传播性和毒力的惊人加速。”这表明，当 SARS-CoV-2 出现在拥有数百万人口的城市武汉时，它并不是特别适合人与人之间的传播。他补充说，在人口较少的环境中，它很可能已经消失了。

Holmes 还想知道，观察到的极快变化是否仅仅是 SARS-CoV-2 被跟踪得有多紧密的产物。如果研究人员以相同的分辨率观察一种对人群来说是新的流感毒株的出现，他们会看到相同的比率吗？这还有待确定。

SARS-CoV-2 最初取得的巨大飞跃伴随着一个救命稻草：它们并没有严重影响疫苗和先前感染提供的保护性免疫力。但随着 2021 年底 Omicron 变体的出现，这种情况发生了变化，该变体的“刺突”蛋白发生了变化，帮助它躲避抗体反应（刺突蛋白允许病毒进入宿主细胞）。布鲁姆等科学家对这些变化在 Omicron 后连续变体中出现的速度感到惊讶。

长达数月的新冠病毒感染如何传播危险的新变种

这甚至不是 Omicron 最令人惊讶的方面，英国剑桥大学病毒学家 Ravindra Gupta 说。该变体出现后不久，他的团队¹其他人注意到，与以前的 SARS-CoV-2 变体（如 Delta）不同，Omicron 更喜欢感染上呼吸道细胞。“记录病毒在大流行过程中改变其生物行为是前所未有的，”古普塔说。

与以前的迭代相比，奥密克戎对上呼吸道的偏爱可能是导致其临床温和性——其相对较低的毒力。但布鲁姆说，这种转变很难与这样一个事实分开，即 Omicron 是在世界大部分地区开始建立某种免疫力之后才来袭的，而且有证据²奥密克戎与武汉出现的 SARS-CoV-2 版本一样令人讨厌。

尽管奥密克戎及其分支比阿尔法、贝塔和德尔塔更温和，但事实证明，这些都比它们所取代的谱系更具毒性，推翻了病毒会进化到不那么致命的想法。“有一些自然法则说病毒在跳入新宿主时会迅速失去毒力的想法是不正确的，”布鲁姆说。无论如何，这个想法从来没有得到病毒学家的太多支持。

佐藤最大的担忧之一是，会出现一种截然不同的 SARS-CoV-2 变体，并克服阻止大多数人患重病的免疫力。他担心结果可能是灾难性的。

慢性病例可以揭示见解

在 Gupta 将注意力转向 SARS-CoV-2 之前，他的重点是 HIV，这通常是一种终生感染。作为一名临床医生，他治疗了有史以来第二位通过造血干细胞移植治愈 HIV 的人。但他的研究小组研究了人类的抗逆转录病毒药物耐药性在数月和数年的时间里是如何演变的。

大多数科学家推测，与 HIV 或其他长期感染不同，SARS-CoV-2 等呼吸道病毒是急性的，那些在感染中幸存下来的人在几天内清除了病毒。长期感染发生在流感中，但它们似乎是进化的死胡同。病毒适应在宿主中生存，而不是传播给他人。

但在 2020 年底，古普塔对一名免疫系统受损的 70 多岁男性进行了 102 天的 SARS-CoV-2 感染。感染最终是致命的³.在该男子体内，病毒产生了大量的刺突蛋白变化。其中许多也会在令人担忧的变体中观察到，包括 Alpha 变体，该变体导致病例数飙升，并在 2020 年底和 2021 年初引发了另一波封锁。

这名男子的病例没有引起任何广泛的变异，但它让具有 HIV 进化背景的 Gupta 认为，慢性感染可能是令人担忧的 SARS-CoV-2 变异株剧烈进化飞跃的来源。“我们没有流感领域对呼吸道病毒作用的先入之见，”他说。

南非德班非洲健康研究所的病毒学家亚历克斯·西格尔 （Alex Sigal） 在他的国家发现另一种名为 Beta 的变体时，也有类似的想法。南非的 HIV 感染率很高，其中许多感染没有得到治疗，Sigal 想知道，在免疫功能低下人数众多的地方出现 Beta 似乎不仅仅是巧合。

奥密克戎从何而来？三大关键理论

奥密克戎——首先由博茨瓦纳和南非的科学家发现——加强了长期感染是变种来源的说法。Omicron 还散布着在免疫功能低下人群中观察到的刺突突变。研究人员通过追踪在废水采样中发现但在其他地方未见的“神秘”SARS-CoV-2 谱系，观察到了类似的演变⁴.

目前还没有人确定 Omicron 或任何主要变体的确切来源，但大多数科学家现在认为它们始于慢性感染者，在此期间，病毒有时间将逃避免疫力并促进传播的原本不可能的突变组合串在一起（究竟是一个活跃的研究领域）。包括 Sigal 在内的科学家已经开始研究免疫功能低下的个体，包括未经治疗的 HIV 感染者，以更好地了解可能导致在 Omicron 等变体中观察到的病毒进化的特征。

研究人员现在还在询问慢性感染是否对其他病原体的进化很重要，包括导致猴痘、基孔肯雅热、埃博拉病毒和 RSV 的病毒，RSV 是一种常见的呼吸道病毒，可导致幼儿和老年人患上严重疾病。“这是对 COVID-19 的一个范式转变观察，我们现在将在未来的大流行病毒中寻找这一点，”古普塔说。

响应式的科学研究方式

Sato 使用“响应科学”一词来描述他的实验室在大流行期间的运作方式。一旦观察到令人担忧的新变种，世界各地的研究人员和一些技术娴熟的非科学家就开始搜索数据。Sato 的团队夜以继日地工作，描述变异的特征——了解它们躲避免疫力或在细胞之间传播的能力——并在几天或几周内（而不是几年）内生成数据。当另一个变体出现时，循环会重复。

“这是进化生物学首次成为一门应用科学的学科之一，”布鲁姆说。他的实验室进行了“深度突变扫描”实验，探测了数以万计的潜在预测病毒变化的影响。

对 SARS-CoV-2 的研究匆忙提供了有效的疫苗、治疗方法（例如单克隆抗体）以及对病毒传播的可行见解。“人们的心态发生了变化，”Sigal 说。他认为，如果相同水平的数据共享、协作和紧急投资在癌症生物学等其他领域变得普遍，就可以挽救更多生命。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（University of Pennsylvania’s Perelman School of Medicine）的病毒学家苏珊·韦斯（Susan Weiss）自1970年代末以来一直研究冠状病毒，她表示，成功开发疫苗的竞赛，尤其是那些基于信使RNA的疫苗，可能是从大流行中得到的最重要的教训。但除此之外，她质疑匆忙研究 SARS-CoV-2 是否创造了一个知识库，研究其他冠状病毒基础生物学的科学家可以以此为基础。许多实验室已经从 SARS-CoV-2 开始。“我不知道有多少人坚持下去，”Weiss 补充道。

Sato 的实验室仍然专注于 SARS-CoV-2。远离病毒的部分原因是缺乏紧迫性和长期资金。SARS-CoV-2 测序已经趋于平稳：去年，GISAID 存储库中新增的序列不到 700,000 个。

Peacock 说，如此深入地研究 SARS-CoV-2 的经历也让许多科学家筋疲力尽。“这真是令人心碎，因为你最终会觉得自己像一条生产线，而不是一个从事假设驱动科学的科学单位。”他现在正在研究另一种可能引起大流行的病毒：H5N1 禽流感。

许多研究人员现在都在询问，在资源匮乏和未知威胁的情况下，SARS-CoV-2 以及其他人类和动物病原体的正确测序水平是多少。Peacock 希望能够深度储备容量。Peacock 问道：“我们是否可以利用现有的基础设施来拥有和平时期的运营方式，然后迅速发展为战时的方式？

Hodcroft 希望看到更多的测序来监测人们经常遇到的病毒的变化，例如 RSV、季节性冠状病毒或人类偏肺病毒，这些病毒往往会引起轻度呼吸道感染。密切关注不同的病原体将拓宽人们对未来威胁可能潜伏在哪里的理解。下一次大流行背后的病毒可能会带来比 SARS-CoV-2 更大的惊喜。

然而，一些研究人员担心，SARS-CoV-2 研究带来的机会现在正在被浪费，尤其是在唐纳德·特朗普总统当选后的美国。他们说，随着联邦公共卫生和研究资金的削减、退出世界卫生组织的意图以及其他动荡，他的政府限制了科学家追踪和应对传染病以及共享信息的能力。“如果你看看正在实施的政策，我们实际上已经倒退了，”加拿大萨斯卡通萨斯喀彻温大学的病毒学家安吉拉·拉斯穆森 （Angela Rasmussen） 说。

在大流行的早期，政客们似乎对从 SARS-CoV-2 中吸取的教训持开放态度。Holmes 说，2020 年，包括美国在内的世界领导人似乎已准备好建立一个全球病原体监测网络。“政治已经陷入了泥潭，”他说。“实际上，我们在大流行预防方面的处境比大流行开始前更糟糕。”