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Evaluating the Association of Stillbirths After Maternal Vaccination in the Vaccine Safety Datalink.
拉克希米・帕纳焦塔科普洛斯 医学博士、公共卫生硕士，娜塔莉・L・麦卡锡 公共卫生硕士，内奥米・K・特珀 医学博士、公共卫生硕士，伊莉斯・O・卡班达 医学博士、公共卫生硕士，希瑟・S・利普金德 医学博士、理学硕士，加夫列拉・巴斯克斯 – 贝尼特斯 博士，戴维・L・麦克卢尔 博士，维多利亚・格林伯格 医学博士，达里奥斯・盖塔胡恩 医学博士、博士，贾森・M・格兰兹 博士，艾莉森・L・纳利威 博士，尼古拉・P・克莱因 医学博士、博士，詹妮弗・C・纳尔逊 博士，埃里克・S・温特劳布 公共卫生硕士
研究目的
评估美国疾控中心免疫实践咨询委员会推荐的孕期流感疫苗、破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）接种，是否与死胎风险升高相关。
研究方法
本研究在疫苗安全数据链中开展1:4 匹配的病例对照研究，按研究站点、末次月经月份与年份匹配，对比 2012 年 1 月 1 日至 2015 年 9 月 30 日期间，死胎妊娠（定义为孕 20 周及以上胎死宫内）与活产妊娠的疫苗接种比值。
纳入标准：单胎妊娠、以死胎或活产告终、至少 1 次产前检查、有妊娠孕周信息、孕期持续参保。所有死胎病例均经病历复核确认。本研究统计效能足以检测出流感或 Tdap 疫苗接种与死胎之间比值比（OR）为 1.37 的关联。同时分析 2007—2015 年疫苗安全数据链中 14~49 岁孕妇的死胎发生率。
研究结果
匹配分析纳入795 例确诊死胎、3180 例活产对照：
- 孕期接种流感疫苗与死胎无显著关联：死胎组接种率 43.1%（343/795），活产组 44.3%（1407/3180），粗 OR=0.94，校正 OR=0.95，95% CI 0.79~1.14，P=0.54。
- 孕期接种 Tdap 疫苗与死胎无显著关联：死胎组接种率 23.1%（184/795），活产组 23.5%（746/3180），粗 OR=0.97，校正 OR=0.96，95% CI 0.76~1.28，P=0.91。
2007—2015 年，疫苗安全数据链中死胎发生率为每 1000 例活产 + 死胎 5.2 例。
研究结论
孕期接种疫苗与死胎风险无关联。该结果支持免疫实践咨询委员会孕期疫苗接种建议的安全性。
（《妇产科杂志》2020；136：1086-1094）
DOI：10.1097/AOG.0000000000004166
作者单位：美国佐治亚州亚特兰大市疾控中心；明尼苏达州明尼阿波利斯市健康伙伴研究所；康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学；威斯康星州马什菲尔德市马什菲尔德诊所研究所；加利福尼亚州帕萨迪纳市南加州凯撒医疗集团；科罗拉多州丹佛市科罗拉多凯撒医疗集团；俄勒冈州波特兰市西北凯撒医疗集团；加利福尼亚州奥克兰市北加州凯撒医疗集团；华盛顿州西雅图市华盛顿凯撒医疗集团。
疫苗安全数据链项目由美国疾控中心资助。资助方未参与研究设计、数据收集、分析、解读及论文撰写。稿件经疾控中心审核流程批准。本文观点仅代表作者，不一定代表疾控中心官方立场。
致谢：感谢马什菲尔德诊所的玛丽亚・马斯科拉、詹姆斯・D・多诺霍，健康伙伴研究所的詹姆斯・D・诺丁协助研究规划；健康伙伴研究所的达万・P・帕萨马西通过 REDCap 系统协助数据管理；疾控中心的穆毅、查尔斯・利卡塔协助统计分析。以上人员均未因贡献获得报酬。
所有作者均确认遵守期刊作者署名要求。
通讯作者：拉克希米・帕纳焦塔科普洛斯 医学博士、公共卫生硕士，美国疾控中心，亚特兰大，佐治亚州；邮箱：Lpanagiotakopoulos@cdc.gov。
财务披露
艾莉森・纳利威报告获得辉瑞公司研究支持；尼古拉・克莱因报告获得葛兰素史克、赛诺菲巴斯德、默克、辉瑞、Protein Science 公司研究支持；詹妮弗・纳尔逊报告获得葛兰素史克公司资助，用于欣安立适疫苗安全性研究的统计咨询，并因担任《疫苗》期刊副主编获得爱思唯尔出版集团报酬。其余作者无潜在利益冲突。
©2020 美国妇产科医师学会。由威科集团健康事业部出版，保留所有权利。
美国疾控中心免疫实践咨询委员会建议，孕妇每次妊娠期间应接种两种疫苗：流感疫苗（预防孕妇及婴儿流感）、破伤风 – 白喉 – 无细胞百日咳联合疫苗（Tdap）（保护婴儿免受百日咳感染）。此外，高危孕妇可接种非常规孕期推荐疫苗（如肝炎、肺炎球菌、脑膜炎球菌疫苗）；未察觉怀孕的孕妇可能误接种孕期禁忌疫苗（如麻疹 – 腮腺炎 – 风疹、水痘疫苗）。
尽管孕期推荐疫苗的整体安全性数据令人放心，但孕妇疫苗接种率仍不理想。孕妇及医护人员对疫苗安全性的担忧，是接种率偏低的主要原因。多项大型流行病学研究未发现孕期接种疫苗会升高妊娠、胎儿或婴儿不良结局风险。既往研究虽未发现流感、Tdap、人乳头瘤病毒（HPV）等疫苗接种后死胎风险升高，但多数将死胎作为次要结局，统计效能不足，且未通过详细病历复核确认妊娠时间、结局及死胎危险因素。本研究开展大样本人群研究，经病历复核确认死胎结局，评估孕期接种疫苗与死胎风险的关联。
研究方法
疫苗安全数据链是美国疾控中心与 8 家综合医疗体系的合作项目，涵盖医疗服务、人口统计学、疫苗接种数据，约代表美国 3% 人口。本研究纳入 7 个站点数据：华盛顿凯撒医疗集团、健康伙伴研究所、西北凯撒医疗集团、北加州凯撒医疗集团、科罗拉多凯撒医疗集团、马什菲尔德诊所研究所、南加州凯撒医疗集团。各站点数据管理员从电子病历提取标准化数据，包括人口学、参保、分娩、住院、门诊、妊娠信息等，数据经站点与疾控中心每周、年度质量核查验证。本研究采用经验证的算法识别电子健康数据中的妊娠事件，通过诊断与操作代码确定妊娠、妊娠结局、起止时间，并关联活产孕妇与新生儿。
本研究针对 2012 年 1 月 1 日至 2015 年 9 月 30 日疫苗安全数据链中以活产或死胎告终的妊娠，开展匹配病例对照研究，评估疫苗接种与死胎的关联。研究时段选择在孕期全程接种 Tdap 建议发布后、美国启用 ICD-10 编码前，保证重要协变量编码一致。纳入妊娠前 6 个月至妊娠结束后 4 周持续参保的孕妇，确保完整收集孕妇基础合并症、孕前及孕期疫苗接种、妊娠结局数据。研究对象为单胎妊娠、结局明确、至少 1 次产前检查的孕妇；排除多胎妊娠（死胎风险更高）、非活产 / 死胎结局（自然流产、人工流产、葡萄胎、异位妊娠）、无产前检查、无孕周信息的孕妇。同时纳入 2007 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日 14~49 岁、以活产或死胎告终的孕妇队列，描述疫苗安全数据链中的死胎发生率。
主要结局
死胎：美国妇产科医师学会定义为孕 20 周及以上胎死宫内。通过妊娠算法识别死胎孕妇，经病历复核确认结局。由专业人员提取死胎孕周、发生时间（产前 / 产时，布莱顿协作组定义）、尸检与病理报告、实验室数据、孕妇特征与基础疾病、超声报告、诊疗记录等信息，再由医师复核确定妊娠起止时间、胎死时间及潜在死因。妊娠起始时间按既定层级确认：医师判定的分娩孕周、分娩时最接近的预估预产期、末次月经日期（前两者缺失时），同时参考早期超声核对孕周。所有不确定结果均由产科医师二次裁定。
对照组为研究期间经电子妊娠算法识别的活产孕妇。既往验证显示，该算法可准确判定活产妊娠的起止时间，电子孕周与分娩数据辅以州生命统计、医院记录补充。按研究站点、末次月经年月，将每例经病历确认的死胎与 4 例活产匹配，保证妊娠起始时间相近；要求对照妊娠时长≥对应死胎妊娠，避免纳入产后接种疫苗。对每例匹配活产对照，截尾至对应死胎的结局日期，即仅纳入死胎结局日期前接种的疫苗，确保两组孕妇孕期接种时长一致。
暴露定义
纳入所有疫苗暴露：推荐疫苗（流感、Tdap）、非常规推荐疫苗（脑膜炎球菌、肺炎球菌、灭活脊髓灰质炎、HPV、日本脑炎、狂犬病、灭活伤寒、黄热病、甲肝、乙肝疫苗）、禁忌疫苗（减毒流感、麻疹 – 腮腺炎 – 风疹、水痘、带状疱疹疫苗）。疫苗接种信息与日期从电子病历疫苗登记库常规采集。
- 孕期疫苗暴露：末次月经后 14 天至结局日期前 7 天（避免纳入产后接种）。
- 围受孕期暴露：末次月经前 30 天至后 14 天。
- 阴性对照暴露：末次月经前 120 天至 30 天（远期暴露不影响死胎风险）。
混杂因素
预设与死胎相关、可能影响疫苗接种倾向的重要混杂因素，通过人口学数据、ICD-9 编码（对照组）及病历复核（病例组）识别，包括：孕妇年龄≥35 岁、肥胖（孕前 BMI≥30）、孕期吸烟、未产、既往死胎史、非西班牙裔黑人、疫苗接种 / 结局日期前妊娠并发症（孕妇感染、胎盘异常、羊膜腔 / 胎膜问题、胎儿生长受限、孕妇外伤、子宫破裂）、疫苗接种 / 结局日期前孕妇合并症（孕前 6 个月至孕期糖尿病、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、高血压、心血管疾病、胆汁淤积、肾病、镰状细胞病）、首次产检孕周。缺失率 > 5% 的协变量在模型中设为 “缺失” 类别，所有协变量检验交互作用与共线性。
统计分析
主要匹配病例对照分析纳入 2012—2015 年经病历确认的死胎，描述产前 / 产时死胎比例，识别胎盘病理异常死胎，复核胎儿尸检、孕妇实验室结果。采用最优匹配法开展 1:4 匹配病例对照研究，用卡方检验比较分类变量、威尔科克森中位数检验比较连续变量的孕妇社会人口学特征，通过条件逻辑回归估算校正多混杂因素前后孕妇接种疫苗的比值比（95% CI）。
同时开展 2007—2015 年活产与死胎的回顾性队列研究，估算死胎发生率（每 1000 例活产 + 死胎的死胎数），用泊松回归分析年度发生率线性趋势。
事后分析：新增非西班牙裔黑人（是 / 否）、** 分娩年龄≥35 岁（是 / 否）** 匹配因素，开展 1:4 病例对照匹配，比较组间特征，评估校正混杂因素前后孕妇接种疫苗的比值比。
基于疫苗安全数据链既往数据，预计年妊娠数 10 万例，死胎率约 0.5%；假设孕期流感 / Tdap 接种率 15%、1:4 匹配，需 782 例病例可检测 OR=1.37 的关联，2432 例病例可检测 OR=1.20 的关联，检验效能 80%，双侧检验 α<0.05。
研究方案经疾控中心及 7 个疫苗安全数据链参与站点伦理委员会批准，豁免受试者知情同意。所有分析采用 SAS 9.4 软件。
研究结果
2012 年 1 月 1 日至 2015 年 9 月 30 日，共 225700 例以活产或死胎告终的妊娠。经纳入排除标准筛选后，795 例死胎与 3180 例活产匹配。两组孕妇首次产检平均孕周、首次接种疫苗平均孕周、未产比例相近。死胎组孕妇更易≥35 岁、合并基础疾病、有死胎史、肥胖、非西班牙裔黑人；活产组孕期吸烟比例更高。所有关注变量缺失率≤1%，仅孕期吸烟（死胎 3.9% vs 活产 6.9%）、肥胖（死胎 3.5% vs 活产 13.4%）缺失率稍高。
795 例死胎中，产前死胎 622 例（78%）、产时死胎 161 例（20%），12 例（2%）无法分类；98.5%（783 例）孕周由分娩时医师判定，死胎孕周 20~41 周，峰值为 22 周（65 例，8%）、39 周（57 例，7%）。757 例有病理报告（胎盘 / 胎儿尸检）的死胎中，77%（582 例）存在病理异常，194 例有多项异常；最常见异常为绒毛膜羊膜炎（264 例，33%），其次为胎盘事件（胎盘灌注不足、胎盘早剥、胎盘植入，194 例，24%）。31%（248 例）死胎孕妇 / 胎儿实验室结果异常，最常见为 B 族链球菌阳性（91 例，11%），其次为胎儿基因检测异常（64 例，8%）。
主要分析
死胎组 51.7%（411/795）、活产组 52.9%（1682/3180）孕期接种至少 1 种疫苗，任何疫苗接种与死胎无显著关联（粗 OR=0.94，校正 OR=0.95，95% CI 0.78~1.14，P=0.56）；产前死胎与任何疫苗接种亦无关联（接种率 55.5% vs 55.8%，OR=0.98，校正 OR=0.96，95% CI 0.78~1.20，P=0.74）。
孕期推荐疫苗（流感 / Tdap）接种率：死胎组 51%（406/795）、活产组 52%（1667/3180），OR=0.93，校正 OR=0.94，95% CI 0.78~1.14，P=0.54。
单独分析流感、Tdap、非常规推荐疫苗，均与死胎无显著关联；无孕期接种禁忌疫苗后发生死胎的病例。
围受孕期接种
围受孕期任何疫苗接种率：死胎组 6.4%（51/795）、活产组 6.4%（202/3180），OR=1.01，校正 OR=1.05，95% CI 0.75~1.47，P=0.77；推荐疫苗接种率 6% vs 6%，OR=1.05，校正 OR=1.08，95% CI 0.76~1.53，P=0.68。Tdap、流感、非常规推荐、禁忌疫苗接种均与死胎无关联。孕前阴性对照暴露期接种与死胎无关联，协变量无交互作用与共线性，事后分析结果与主要分析一致。
2007 年 1 月 1 日至 2015 年 12 月 31 日，共 604671 例妊娠，活产 601528 例、死胎 3143 例，死胎发生率 5.2/1000，年度发生率 4.8（2013 年）~5.7（2010 年），全期年度线性趋势无统计学意义（P=0.92）。
讨论
孕妇与医护人员对疫苗安全性的担忧，是孕期接种率偏低的核心原因。本研究未发现孕期、围受孕期接种疫苗与死胎发生存在关联，为免疫实践咨询委员会孕期疫苗推荐提供安全性证据，可缓解孕妇与医护人员的顾虑。
既往关于孕期疫苗与死胎风险的研究有限，本研究补充了推荐与非推荐疫苗的关键数据。与多数仅依赖登记库、ICD 编码、保险理赔的研究不同，本研究对所有死胎进行全面病历复核与临床裁定，提升死胎判定准确性与疫苗接种时间的精准度；主要分析统计效能充足，可评估任何疫苗、流感、Tdap 疫苗与死胎的关联，事后分析显示本研究可检测 OR=1.27 的关联。
本研究死胎发生率与美国全国报告数据基本一致：全国胎儿死亡报告最新发生率为 6.1/1000，本研究为 5.2/1000，偏低可能与病例确认更精准、研究对象为参保人群且产前保健可及性更好有关。死胎孕周分布与全国数据相似，22 周、39 周为峰值。
本研究结果与既往以死胎为主要结局的研究一致，均未发现接种疫苗后死胎风险升高。部分研究显示孕期流感疫苗可降低死胎风险，差异可能与研究人群接种实践、流感流行率、未测量混杂因素或机遇有关。本研究采用匹配病例对照设计，精准匹配暴露时段，控制分娩结局季节性、医疗站点实践差异、疫苗建议与接种的时间差异，可解释结果差异。本研究同时分析总体疫苗与分层疫苗（推荐 / 禁忌），全面评估各类疫苗的死胎风险。
孕期 Tdap 疫苗接种建议发布较晚，相关安全性研究较少；本研究补充了非常规推荐疫苗的安全性数据，对有额外接种指征的高危孕妇（如甲肝疫苗）具有重要意义。
研究局限性
存在未测量混杂因素；研究中种族为社会建构而非生物学属性，可能代表系统性种族主义、医疗偏见、就医可及性等未测量因素。病例组与对照组在多个协变量上存在差异，符合死胎与活产对比的预期；事后分析新增种族、年龄匹配后，组间更均衡，结果与主要分析一致。疫苗安全数据链未常规收集活产以外妊娠的部分数据（如孕期吸烟、BMI），活产组吸烟、肥胖数据仅来自电子记录，未病历复核，可能低估相关比例；若疫苗接种未被记录，可能低估孕期接种率，但本研究纳入州免疫登记库、医护后续录入数据，且要求孕妇全程参保、有产前检查，疫苗接种记录近乎完整。研究要求参保可能限制结果外推性，但可保证孕妇有产前保健与接种机会，便于评估相似人群的死胎风险与疫苗潜在影响。
这项经病历确认死胎结局的大样本人群研究证实，孕期接种流感、Tdap 疫苗不增加死胎风险，强化了现有安全性证据，有助于提升孕期疫苗接种信心。
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